乳腺癌相關缺血性卒中發(fā)病機制及防治的研究進展

孫瀟越，王鳳玲，王愛華

卒中和惡性腫瘤均是全球范圍重大的公共衛(wèi)生問題，而同時罹患兩種疾病會給患者及社會造成嚴重的經(jīng)濟負擔。雖然國內(nèi)外已相繼報道卒中與不同腫瘤的相關性，但不同類型的惡性腫瘤與卒中的關系并不一致，可能因腫瘤類型不同而有所差異。因此，選擇特定類型的惡性腫瘤進行研究，對此類合并卒中患者的診治具有重要的指導意義。乳腺癌是中國女性發(fā)病率居首位的惡性腫瘤，每年新診斷的乳腺癌患者約為27萬，未來10～20年乳腺癌的發(fā)病率將持續(xù)上升，給女性的身心健康造成嚴重危害［1-4］。乳腺癌的治療方法包括手術、化療和內(nèi)分泌治療等，均可導致凝血功能障礙；在多項癌癥人群的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)高凝是導致缺血性卒中的主要因素［1-2，4］。癌癥和卒中之間存在緊密的聯(lián)系。在某些情況下，卒中是由潛在的惡性腫瘤引起［5-6］；有研究顯示，7.44%的癌癥患者尸檢結(jié)果有腦血管疾病的病理和癥狀證據(jù)［7-8］；有乳腺癌病史的患者卒中發(fā)生率高達7.0%［1］；18.30%的乳腺癌患者以急性缺血性卒中為最初臨床表現(xiàn)［9］?；顒有匀橄侔┗颊呷毖宰渲械陌l(fā)生率是普通人群的1.5倍［9］，提示乳腺癌可能造成此類患者缺血性卒中，即乳腺癌相關缺血性卒中（breast cancer-related ischemic stroke，BCRS）。

盡管目前對于BCRS的獨立危險因素、特異性生物標志物、二級預防可見于部分國內(nèi)外臨床研究，但對BCRS的預防性治療仍有爭議，因為乳腺癌患者在此過程中有較大的出血風險［10］，對于預防BCRS的最佳藥物目前尚無統(tǒng)一標準。由于不同研究的結(jié)論不完全一致，故目前對于BCRS的危險因素、潛在機制、防治策略尚無統(tǒng)一定論。本文擬對已發(fā)表的關于BCRS的流行病學、危險因素、臨床表現(xiàn)及影像學特征、發(fā)病機制、防治措施等研究證據(jù)進行概述，旨在梳理相關研究進展，并探索解決上述問題的潛在策略。

以“Breast cancer，ischemic stroke，breast cancer-related ischemic stroke，diffusion-weighted imaging，hypercoagulability，D-dimer，Cancer procoagulation，chemotherapeutics，radiotherapy，MP-TF，intravenous thrombolytic therapy，endovascular treatment，anticoagulant therapy”為英文關鍵詞，檢索 PubMed、Medline、Web of Science、Cochrane Library；以“乳腺癌、腦卒中、乳腺癌相關缺血性腦卒中、擴散加權成像、高凝狀態(tài)、D-二聚體、癌促凝劑、化學療法、放射治療、微粒組織因子、靜脈溶栓治療、血管內(nèi)治療、抗凝治療”為中文關鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)。檢索時間為建庫至2021年12月。文獻納入標準：乳腺癌缺血性腦卒中有關的基礎研究、臨床研究及文獻研究。文獻排除標準：重復發(fā)表、無法獲取全文及數(shù)據(jù)的文獻、文獻年代久遠、文獻質(zhì)量差。

1 BCRS流行病學特點

2016年世界衛(wèi)生組織更新的疾病死亡的20個原因中缺血性心臟病是死亡的主要原因，其次是癌癥和卒中［11］。GLOBOCAN 2020提供了2020年底癌癥發(fā)病率的最新排名，乳腺癌新發(fā)病例數(shù)超過了肺癌，首次成為全球確診人數(shù)最多的癌癥［12］。一項來自瑞典1970—2000年的研究發(fā)現(xiàn)，卒中在有乳腺癌病史的患者中發(fā)生率高達7.0%，且二者的共病聯(lián)系隨乳腺癌患者年齡的增長而逐漸密切［1］。缺血性卒中患者在診斷時或診斷后6個月也會伴隱源性乳腺癌的出現(xiàn)［13-14］。廣西的一項回顧性隊列研究結(jié)果提示，約0.59%的乳腺癌患者在明確診斷的前6個月患有缺血性卒中，18.30%的乳腺癌患者以急性缺血性卒中為最初臨床表現(xiàn)［9］。乳腺癌患者發(fā)生缺血性卒中的風險逐漸增高［1］。隱源性乳腺癌的最初臨床表現(xiàn)可能是缺血性卒中，同時缺血性卒中亦可能是乳腺癌長期治療后的結(jié)果［15-16］。有研究顯示，與無癌癥對照組相比，乳腺癌患者在就診前患缺血性卒中的風險高達3倍［17］。一項針對乳腺癌患者的回顧性研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者在確診后6個月內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的比例高達47.56%［9］。活動性乳腺癌患者缺血性卒中的發(fā)生率是普通人群的1.5倍，提示此類患者發(fā)生缺血性卒中可能是乳腺癌長期治療后的結(jié)果［18］。

2 BCRS危險因素

BCRS和非癌癥卒中患者有許多共同的危險因素［19］，多見于老年人且與血管危險因素有關。國外有報告顯示，高血壓、吸煙、高脂血癥、糖尿病、酗酒、肥胖、心房顫動均為兩者的危險因素［19-21］。乳腺癌患者常見高凝狀態(tài)，因此有理由認為高凝狀態(tài)是乳腺癌潛在重要的致病因素之一［1，22］。同樣，一項尸檢研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高凝狀態(tài)在缺血性卒中患者中約占51%［8］。對33例癌癥伴缺血性卒中患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，大血管粥樣硬化也是卒中最常見的危險因素［23］。CHENG等［9］研究顯示，內(nèi)分泌治療，如他莫昔芬增加了乳腺癌患者缺血性卒中的風險，與LIGIBEL等［24］、LAI等［25］和ROSELL等［26］結(jié)果一致，推測他莫昔芬使用時間越長或日均用量越高，乳腺癌患者罹患缺血性卒中的風險越大。此外，他莫昔芬可以降低低密度脂蛋白和總膽固醇水平，增加三酰甘油水平，臨床研究顯示他莫昔芬會增加卒中發(fā)生風險［27］；而芳香化酶抑制劑（AIs）一般不影響低密度脂蛋白水平，但可以升高高密度脂蛋白水平，降低甘油三酯水平。但與他莫昔芬相比，AIs對卒中影響的研究較為有限［27］，因此，在未來評估 AIs 的試驗中需要更嚴格的卒中評估程序來闡述此問題。

3 BCRS臨床表現(xiàn)及影像學特征

大多數(shù)BCRS患者的臨床表現(xiàn)主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，例如偏癱、頭暈、精神減退或譫妄、構音障礙、共濟失調(diào)等［28］，且與不伴癌癥卒中患者入院時神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無明顯差異［29-30］，但是二者相比，BCRS患者疾病進展更快，易危及生命。BCRS的擴散加權成像（DWI）影像具有多發(fā)性梗死的特點［31］，這種多發(fā)性散在病變模式累及多個血管區(qū)域，臨床癥狀表現(xiàn)為彌漫性腦病或多灶性腦梗死，即使應用核磁共振技術也很難明確診斷，只有在尸檢時才能發(fā)現(xiàn)［32］。

4 發(fā)病機制

4.1 血液高凝狀態(tài) 與乳腺癌有關的凝血機制很復雜，目前尚不十分明確，可能存在多種因素交互作用，如血液高凝狀態(tài)、放化療毒副作用及癌癥直接效應等。血液高凝狀態(tài)是BCRS發(fā)生的重要機制［33］，不論血液系統(tǒng)腫瘤還是乳腺癌等，在其發(fā)病過程中均有不同程度的凝血和纖溶機制異常。有證據(jù)表明乳腺癌患者存在微炎癥狀態(tài)，炎性遞質(zhì)的過度釋放可能與凝血系統(tǒng)間接激活有關，從而導致中性粒細胞和單核細胞加速釋放炎性因子，形成凝血激活的循環(huán)［34-35］。有研究顯示BCRS血漿D-二聚體水平顯著升高，血漿D-二聚體與血液中的微血栓等高凝物質(zhì)形成有關，推測血漿 D-二聚體可能是乳腺癌誘導高凝狀態(tài)的生物標志物［36-37］。癌細胞分泌的粘蛋白與P-凝集素和L-凝集素結(jié)合誘導血栓形成［38］。有研究表明，半胱氨酸蛋白酶是一種癌促凝劑（cancer procoagulation，CP），以獨特的方式激活體外凝血因子Ⅹ［39］，然而KAZ MIERCZAK 等［40］、MIELICKI等［41］發(fā)現(xiàn)在乳腺癌患者中，半胱氨酸蛋白酶與凝血系統(tǒng)沒有相關性，因此半胱氨酸蛋白酶的促凝特性在血栓形成中的機制尚不明確。

4.2 抗腫瘤治療 抗癌藥物會增加血栓形成的風險。有研究顯示，某些特定的乳腺癌化療藥物，例如鉑類化合物、甲氨蝶呤（M）、L-天冬酰胺酶（L-ASP）可明顯增加缺血性卒中及血栓形成的風險［42］?；熕幬飳е履せ睢⒄T導微顆粒（MP）的釋放，提高凝血復合物的組裝速度，與體內(nèi)凝血的主要啟動組織因子（TF）結(jié)合形成微粒組織因子（MPTF）［43］。乳腺癌患者在化療過程中，癌細胞中TF高度表達，這可能導致了MP-TF機制的形成［44-45］。研究顯示，與健康對照組和Ⅰ～Ⅲ期癌癥患者相比，遠處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者（Ⅳ期）MP-TF水平顯著升高；Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者的MP-TF水平與健康對照組相似，化療并沒有影響MP-TF水平［46］。因此化療是否會影響乳腺癌癥患者的MP-TF水平仍存在爭議。此外，血管內(nèi)皮細胞在正常條件下發(fā)揮著抑制血液凝固的作用，內(nèi)皮細胞暴露于化療藥物也可能導致其作用的喪失［47］。

腦血管意外是放療導致乳腺癌患者非腫瘤因素死亡率較高的主要原因［48］。乳腺癌放療的靶區(qū)主要包括：鎖骨上下、腋窩、胸壁及內(nèi)乳淋巴結(jié)區(qū)域，ADDISON等［49］研究表明行頸部區(qū)域放療后的癌癥患者，卒中發(fā)生風險明顯增加，但由于乳腺癌患者放療時頸部暴露極小，所以研究結(jié)果顯示不會增加其卒中發(fā)生風險。WOODWARD等［50］也分析了老年乳腺癌患者，同樣發(fā)現(xiàn)使用鎖骨上放療治療乳腺癌與卒中住院發(fā)生率增加之間沒有關聯(lián)。目前對于放療是否會導致乳腺癌患者卒中或非腫瘤因素死亡尚無統(tǒng)一定論。

4.3 腫瘤直接效應 盡管乳腺癌患者中靜脈血栓栓塞發(fā)生率是癌癥患者中最低的［51-52］，乳腺癌直接引起的動脈栓塞也十分罕見，例如腫瘤或軟腦膜浸潤侵襲動-靜脈竇、腫瘤栓塞、腫瘤壓迫等［8］，但乳腺癌確實會引發(fā)卒中［53］，UNER等［54］也發(fā)表了類似報道。

5 BCRS防治措施

5.1 BCRS血管再通術 國內(nèi)外對BCRS的有效治療方案仍不十分明確，目前僅有靜脈溶栓或血管內(nèi)治療。2019年更新的美國卒中協(xié)會（ASA）保健專業(yè)人員指南中提出預計生存期＞6個月的缺血性卒中伴系統(tǒng)性癌癥患者，可選擇阿替普酶溶栓治療［55］。BCRS并不是溶栓治療的特殊禁忌證，對于血小板計數(shù)正常、無凝血功能障礙或近期無手術的BCRS患者尚可遵循ASA的評估，并考慮參考卒中溶栓治療指南進行治療［56］。MASRUR等［57］認為BCRS患者使用溶栓治療引發(fā)腦出血的發(fā)生率與非癌癥患者無明顯差異。有研究顯示，采用靜脈溶栓治療BCRS安全有效［58］。然而，針對凝血功能異?；蚰挲g較大的BCRS患者，血管內(nèi)治療可能是一種良好的替代治療方案［59］。BHATIA等［60］報道了1例BCRS患者的臨床資料，患者于發(fā)病后通過機械血栓清除裝置從腦血管中移除栓子，術后患者神經(jīng)功能預后良好。

綜上，對于無溶栓禁忌證的乳腺癌相關并發(fā)癥和全身條件允許的BCRS患者，靜脈溶栓或血管內(nèi)治療可作為合理的血管再通策略，但仍需大樣本、多中心的隨機臨床試驗進一步證實。

5.2 BCRS預防 BCRS臨床治療難度大，且嚴重影響患者的生存質(zhì)量［61］。因此，BCRS的預防越來越受到臨床醫(yī)生的重視。目前關于BCRS患者的血管危險因素尚無統(tǒng)一定論，但部分危險因素（如高血壓、吸煙、高脂血癥、糖尿病、酗酒、肥胖等）仍是BCRS一級預防的重要環(huán)節(jié)。研究顯示，上述危險因素最終均會影響機體的凝血系統(tǒng)，導致凝血與抗凝血系統(tǒng)失衡［62］，因此乳腺癌患者定期進行血栓彈力圖聯(lián)合常規(guī)凝血四項指標檢測對血栓形成有較高的臨床診斷價值［63］。有研究顯示，缺血性卒中是乳腺癌患者的嚴重并發(fā)癥，預防性地應用抗凝治療或抗血小板治療能夠減少血栓類事件的發(fā)生［64］，但是這類人群的缺血性卒中的二級預防不同于一般人群，應注意考慮預防性治療所導致的出血風險。超過30%的腦卒中患者可能會出現(xiàn)不伴臨床表現(xiàn)的腦組織微出血［65］。研究顯示，腦組織微出血為抗凝治療后腦出血的危險因素［66］，而磁共振成像（MRI）檢查對腦組織微出血較敏感，所以預防性MRI檢查是必要的。此外，高敏肌鈣蛋白、腦鈉肽前體也可作為預測出血的生物標志物［67-68］。不同預防策略應用于BCRS的研究證據(jù)十分有限，期待大樣本、多中心、前瞻性隨機對照臨床試驗對抗血栓、抗凝血及出血風險等進行評估，以確定BCRS的最佳預防措施。

總之，隨著乳腺癌患者生存期不斷延長，BCRS的危害日漸顯現(xiàn)，關注BCRS患者，明確BCRS危險因素、臨床、影像學特征及發(fā)病機制，為BCRS的治療及預防提供新的思路，也為惡性腫瘤、腦等多學科交叉發(fā)展探索新的方向。

作者貢獻：孫瀟越提出研究思路、文獻整理、撰寫論文；王愛華負責文獻收集、論文修訂；王鳳玲負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。