以腸道菌群為靶點(diǎn)的新型輔助降壓模式研究進(jìn)展

黃筱鈞，楊錦，雷亞琪美，曾志杰，金朝暉

高血壓是常見的慢性非傳染性疾病之一，是心腦血管疾病最主要的危險因素，且呈年輕化趨勢，預(yù)計到2025年，全球?qū)⒂谐^15億的高血壓患者，高血壓的防治已成為世界各國亟需解決的重大公共衛(wèi)生問題，更加全面地認(rèn)識高血壓的病因與發(fā)生機(jī)制，探尋有效的高血壓臨床治療意義重大［1］。腸道菌群是人體內(nèi)數(shù)目最大的微生物群，其數(shù)量高達(dá)1013～1014個，基因數(shù)量也極其龐大，約為人類基因規(guī)模的150倍［2］。腸道菌群通過影響食物的代謝和消化，在促進(jìn)宿主營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收、參與宿主的物質(zhì)代謝、維持腸道生理功能、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及炎癥狀態(tài)等方面發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓除受遺傳、環(huán)境、飲食、藥物等影響外，與腸道菌群失調(diào)也存在密切聯(lián)系［3-4］。本文從腸道菌群與高血壓的相關(guān)性、腸道菌群影響高血壓的可能機(jī)制等方面進(jìn)行綜述，并提出通過飲食調(diào)節(jié)腸道菌群的新型輔助降壓模式。

1 腸道菌群與高血壓

擬桿菌門、厚壁菌門、變形菌門、放線菌門和疣微菌門共同組成了人體腸道菌群，其中擬桿菌門、厚壁菌門屬于優(yōu)勢菌群，約占腸道菌群總量的90%［5］。腸道菌群的組成、豐度的改變可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，引發(fā)高血壓。高血壓人群腸道富集最多的是克雷伯菌、腸桿菌、普氏菌等條件致病菌，而健康人群的腸道內(nèi)富集更多的是擬桿菌等能產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌。目前，普遍認(rèn)為厚壁菌門與擬桿菌門比值（F/B值）增加，提示腸道菌群失調(diào)［6］。LI等［7］將高血壓患者的糞便移植到無菌小鼠胃腸道后觀察到小鼠血壓升高，說明宿主的血壓可直接被腸道菌群影響和調(diào)控。YANG等［8］實(shí)驗研究顯示，利用米諾環(huán)素可調(diào)節(jié)腸道菌群的豐度，主要作用為降低F/B值從而降低血壓。分析高血壓患者的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，菌群的豐度、多樣性均降低，而F/B值升高，其中厚壁菌門細(xì)菌（如克雷伯菌、卟啉單胞菌屬等）的數(shù)量明顯增多［9］。由此可推斷高血壓可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。此外，腸道菌群及其代謝物還會影響免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和代謝從而間接影響血壓［10-11］。

高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是多因素、多系統(tǒng)作用的結(jié)果。以下主要從炎癥及免疫反應(yīng)、腦-腸-骨髓軸、腸道菌群代謝物的作用方面闡述腸道菌群影響高血壓的可能機(jī)制。

1.1 腸道菌群介導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng) 炎癥和免疫反應(yīng)與高血壓之間的關(guān)系已被證實(shí)［12］。腸道菌群、炎癥和免疫反應(yīng)、高血壓三者之間相互影響，互為調(diào)節(jié)，主要表現(xiàn)為腸道菌群可通過免疫系統(tǒng)介導(dǎo)炎性反應(yīng)參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展過程，機(jī)制可能有以下3點(diǎn)：（1）腸道菌群通過多聚糖A、鞭毛蛋白、肽聚糖及產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物激活免疫相關(guān)反應(yīng)參與高血壓的調(diào)控［13］，其中單核巨噬系統(tǒng)可通過引發(fā)血管炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)腎臟水鹽平衡及中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)而參與血壓調(diào)節(jié)［14］。（2）通過細(xì)菌的代謝產(chǎn)物〔如短鏈脂肪酸（SCFAs）、血管緊張素Ⅱ、氧化三甲胺（TMAO）〕 產(chǎn)生的炎癥和免疫反應(yīng)調(diào)控高血壓的進(jìn)展［15］。（3）腸道菌群失調(diào)會重塑腸道黏膜，進(jìn)而出現(xiàn)腸道炎癥反應(yīng)性疾病，表現(xiàn)為促炎性腸道菌群過度生長、保護(hù)菌數(shù)量減少以及腸道菌群代謝物水平顯著降低，最終導(dǎo)致炎性反應(yīng)持續(xù)存在，而炎癥狀態(tài)在高血壓的發(fā)生和發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用［16-17］。

1.2 腦-腸-骨髓軸與高血壓 腦和腸道、骨髓三者相互作用，形成血壓調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。人體的腸道中有1億多個神經(jīng)元，其構(gòu)成了腸道神經(jīng)系統(tǒng)，腸壁交感神經(jīng)的張力影響著腸道黏膜的屏障功能。腸道菌群一旦失調(diào)，一方面其代謝產(chǎn)物發(fā)生改變，將直接破壞腸道的免疫屏障，作用于腸壁神經(jīng)，增加交感神經(jīng)張力，繼發(fā)全身小動脈痙攣，從而導(dǎo)致高血壓［18］；另一方面，腸道菌群可介導(dǎo)炎性因子入血，最終到達(dá)大腦，大腦的免疫平衡被打破，小膠質(zhì)細(xì)胞不斷增殖，促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生，并引起神經(jīng)炎性因子的分泌，進(jìn)一步激活交感神經(jīng)，再作用于骨髓，引起血壓升高［19］。同時，當(dāng)交感神經(jīng)興奮時，可誘導(dǎo)骨髓造血干細(xì)胞及造血祖細(xì)胞分化為炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞，這些分化的細(xì)胞遷移至血液中，通過血液循環(huán)參與腸道菌群相關(guān)的炎癥和免疫反應(yīng)，分化的炎性細(xì)胞及免疫細(xì)胞隨著全身血液循環(huán)到大腦，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致機(jī)體處于持續(xù)高血壓狀態(tài)［20］。

1.3 腸道菌群代謝物對高血壓的影響 微生物群可合成人體正常代謝所需的35%以上的酶類，參與宿主營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收及代謝過程。腸道菌群或其代謝產(chǎn)物可以誘導(dǎo)或控制高血壓［21］，主要是以下3種代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用：（1）SCFAs：SCFAs是腸道菌群消化分解膳食纖維產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物［22］。SCFAs與位于血管平滑肌表面的嗅覺感受受體（olfr78）結(jié)合，促進(jìn)腎素分泌，升高血壓；SCFAs與位于交感神經(jīng)節(jié)、腎入球小動脈及外周血管系統(tǒng)的血管平滑肌上G蛋白偶聯(lián)受體41（GPR41）結(jié)合，興奮交感神經(jīng)，降低血壓［23］。此外，SCFAs還可通過與迷走神經(jīng)上的受體結(jié)合影響腸道的神經(jīng)反饋，參與血壓的神經(jīng)調(diào)節(jié)［24］。（2）硫化氫（H2S）：在人體腸道內(nèi)，結(jié)腸微生物群是H2S的最大來源。一方面，H2S使血管平滑肌的ATP敏感性鉀通道（KATP 通道）開放，從而促使血管舒張；抑制Ca2+內(nèi)流，舒張血管平滑肌。另一方面，H2S降低炎性因子（主要為白介素6）水平，舒張血管，降低血壓［25］；（3）TMAO：富含膽堿的食物經(jīng)過腸道菌群的代謝形成三甲胺氣體，三甲胺氣體在黃素單加氧酶3（FMO3）的作用下迅速生成TMAO［26］。TMAO通過蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）/活性氧（ROS）/鈣調(diào)素依賴型蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）/PLCβ3/Ca2+通路促進(jìn)血管緊張素Ⅱ的血管收縮反應(yīng)，延長高血壓效應(yīng)［27］。

2 以腸道菌群為靶點(diǎn)的飲食干預(yù)對高血壓的影響

流行病學(xué)資料顯示，高鹽、高油等不合理的飲食習(xí)慣是我國高血壓發(fā)病的主要危險因素［3］。這種飲食習(xí)慣易導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，而腸道菌群失調(diào)在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。飲食干預(yù)是一種容易改變的方式，可能成為預(yù)防和輔助治療高血壓最簡單有效的方法。

2.1 飲食對腸道菌群的影響 飲食中的營養(yǎng)成分幾乎均在腸道菌群的作用下代謝，飲食干預(yù)會影響腸道菌群的組成和功能，飲食與腸道菌群之間有著密不可分的聯(lián)系。中藥藥膳和功能飲食的合理介入能通過促進(jìn)腸道益生菌的生長，調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而提高高血壓患者的臨床療效［28-30］?？刂汽}攝入量，補(bǔ)充具有降壓活性成分的中藥和含有益生菌的功能飲食，可以影響腸道菌群，防治高血壓。

2.1.1 高鹽飲食 不同地區(qū)人群血壓水平、高血壓患病率與鈉鹽平均攝入量呈顯著正相關(guān)［31］。高鹽飲食改變腸道菌群的組成和功能，從而影響腸道整體的健康。通過16S rDNA基因測序分析正常鹽或高鹽喂養(yǎng)的FVB/N小鼠的糞便，發(fā)現(xiàn)高鹽攝入會減少小鼠體內(nèi)的乳酸桿菌［32］，在人體試驗中也得到相同的結(jié)果［33］。鹽攝入量的改變可誘導(dǎo)生理和病理炎癥過程［34］。FERGUSON等［35］發(fā)現(xiàn)高鹽喂養(yǎng)增加了小鼠腸道炎癥細(xì)胞的數(shù)量；ELIJOVICH等［36］將高鹽喂養(yǎng)小鼠的糞便移植到無菌小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)無菌小鼠腸道內(nèi)T細(xì)胞被激活并導(dǎo)致高血壓。YAN等［37］將高鹽性高血壓小鼠糞便移植到健康大鼠發(fā)現(xiàn)可顯著升高健康大鼠的血壓，一定程度上說明高鹽性高血壓患者通過改變腸道菌群可調(diào)節(jié)血壓。

2.1.2 益生菌 流行病學(xué)資料分析發(fā)現(xiàn)益生菌可以降低高血壓患者的血壓，對健康人群的血壓也有一定調(diào)節(jié)作用［38-39］。多項實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，用發(fā)酵乳酸桿菌干預(yù)自發(fā)性高血壓大鼠后，大鼠的乳酸桿菌水平顯著升高，革蘭陰性擬桿菌門和革蘭陽性梭菌門數(shù)量減少，用益生菌處理可抑制自發(fā)性高血壓大鼠還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶活性的增加，降低自發(fā)性高血壓大鼠一氧化氮合酶1（NOS-1）基因表達(dá)，從而影響機(jī)體腸道菌群組成和內(nèi)皮功能，降低血壓［40-42］。某些益生菌（乳酸桿菌、雙歧桿菌等）還可產(chǎn)生SCFAs、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制肽、γ氨基丁酸等代謝物，參與降壓過程［43］。

2.1.3 多酚類有機(jī)化合物 食用富含多酚的食物可以改善腸道菌群的組成［43-45］。馬曉聰?shù)龋?6］用黃連解毒湯治療自發(fā)性高血壓大鼠6周后發(fā)現(xiàn)，大鼠腸道菌群多樣性和乳桿菌屬相對豐度升高，而厚壁菌門的相對豐度降低。韓聰?shù)龋?7］利用黃芪-丹參干預(yù)自發(fā)性高血壓大鼠發(fā)現(xiàn)，大鼠血壓降低，乳桿菌屬、雙歧桿菌屬等與降壓相關(guān)的益生菌相對豐度升高，F(xiàn)/B比值降低。CHEN等［48］發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過重塑腸道菌群減少三甲胺的生成而抑制氧化三甲胺的合成，達(dá)到抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫以及緩解高血壓的作用。KIM等［49］發(fā)現(xiàn)移植白藜蘆醇喂養(yǎng)的健康小鼠的糞便對高血壓小鼠有降壓作用，說明健康小鼠糞便中提取的成分可能包含有治療潛力的物質(zhì)，可以改善高血壓。

2.2 飲食影響高血壓的可能機(jī)制 人類每天攝入的大量食物主要在腸道代謝，腸道菌群是代謝作用的主力，以下基于腸道菌群來分析飲食調(diào)節(jié)高血壓的可能機(jī)制。

2.2.1 改變腸道菌群的組成和豐度 腸道菌群對人體的生理代謝有重大影響，其組成是動態(tài)變化的，動態(tài)變化的腸道菌群受人體本身和環(huán)境因素的影響。高鹽飲食通過影響腸道菌群的組成、調(diào)節(jié)宿主腸道免疫參與高血壓的發(fā)生：（1）長期高鹽飲食將導(dǎo)致腸道菌群豐度改變，提高F/B值［50］，同時減少腸道中乳桿菌屬等有益菌的定植，最終通過作用于機(jī)體的神經(jīng)和體液系統(tǒng)升高血壓［51］。（2）長期攝入大量食鹽后腸道中出現(xiàn)克雷伯菌定植［52］，而克雷伯菌的定植可增加宿主輔助性T細(xì)胞的數(shù)量，調(diào)節(jié)宿主腸道免疫，導(dǎo)致血壓升高［53-55］。同時，多酚類化合物也可通過抑制有害菌，增加有益菌的數(shù)量來調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和豐度，降低血壓［49，55］。

2.2.2 調(diào)節(jié)腸道的免疫和炎性反應(yīng) 高血壓形成的機(jī)制之一為內(nèi)皮功能損傷，而內(nèi)皮功能障礙的一個關(guān)鍵機(jī)制涉及血管內(nèi)ROS的產(chǎn)生，血管中ROS主要依賴于NADPH氧化酶的生成。益生菌通過降低NADPH氧化酶活性，阻止血管內(nèi)ROS增加，同時產(chǎn)生抑制性促炎細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)腸道的炎性反應(yīng)［40］。另外，益生菌還可誘導(dǎo)腸道產(chǎn)生細(xì)胞因子，引起免疫反應(yīng)進(jìn)而降低血壓［56］。多酚類化合物可以調(diào)節(jié)機(jī)體的炎性反應(yīng)，增強(qiáng)腸道黏膜屏障功能。通過改善腸道菌群的種類和數(shù)量從而減少脂多糖的產(chǎn)生，減少脂多糖對腸道屏障的刺激，防止脂質(zhì)過氧化從而減輕炎癥和免疫反應(yīng)，也能達(dá)到降低血壓的作用［57］。

2.2.3 影響宿主代謝 多酚類有機(jī)化合物和益生菌可通過影響宿主代謝，起到改善高血壓的作用：（1）腸道菌群將多酚類化合物分解代謝為易于吸收的活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)通過增加乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌的豐度［44］，調(diào)節(jié)腸道菌群組成和F/B值［46］，發(fā)揮其降低TMAO水平的作用［47］，白藜蘆醇還可以促進(jìn)SCFAs和丁酸的增加。（2）益生菌（如乳酸桿菌、雙歧桿菌等）可產(chǎn)生SCFAs，與G蛋白偶聯(lián)受體41（GPR41）結(jié)合［21］，興奮交感神經(jīng)，降低血壓。

2.2.4 影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）RAAS存在兩個平衡軸：促進(jìn)血管收縮的經(jīng)典ACE-AngⅡ-AT1R軸和負(fù)責(zé)舒張血管的非經(jīng)典ACE2-Ang（1-7）-MAS軸［58］，益生菌［59］和白藜蘆醇［60］均可通過抑制經(jīng)典軸和激活非經(jīng)典軸，降低血壓。

3 總結(jié)與展望

腸道菌群與人體共生共存，其生態(tài)平衡是人體健康的重要保障。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過影響機(jī)體的代謝、炎癥和免疫反應(yīng)等參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展，調(diào)節(jié)、維持腸道菌群的平衡可以調(diào)控血壓。當(dāng)腸道菌群失衡影響到血壓時，可以通過飲食干預(yù)改善腸道菌群的組成和功能，進(jìn)而調(diào)控血壓。腸道菌群不僅與個體遺傳息息相關(guān)，還受種族、飲食生活習(xí)慣、地區(qū)等多種因素的影響，明確腸道菌群與高血壓的相關(guān)性還需大量的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)驗深入探討。

目前原發(fā)性高血壓病患者需終身服藥，藥物以人工合成為主，這些藥物雖見效快，但不良反應(yīng)大，且易產(chǎn)生耐受性。高血壓屬于慢性病，在治療原則方面應(yīng)選擇以調(diào)理為主，從傳統(tǒng)養(yǎng)生的角度來看，中醫(yī)療法得到大多數(shù)人的推崇，《本草綱目》《神農(nóng)本草經(jīng)》《四大懷藥》等中國醫(yī)藥古籍記載了懷菊花在調(diào)理血壓方面的重要作用，同時懷菊花中大量的多酚類化合物（黃酮等）具有抗菌消炎、擴(kuò)張冠狀動脈血管、降血壓等作用，且菊花等此類中草藥具有低耐受性、低毒性、低依賴性和不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋、探討中醫(yī)是中國醫(yī)學(xué)未來的發(fā)展趨勢，目前懷菊花降壓作用已被證實(shí)，但其機(jī)制尚不十分明確。推測懷菊花降壓的機(jī)制之一可能與調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)。中藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療高血壓的研究較少，缺乏臨床試驗驗證。以腸道菌群為靶點(diǎn)，篩選有降壓作用的中草藥，或?qū)⒊蔀橹委煾哐獕盒路较颉?/p>

作者貢獻(xiàn)：黃筱鈞、楊錦負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計，提出文章的主要綱要；楊錦、雷亞琪美、曾志杰、金朝暉進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；曾志杰、金朝暉進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；黃筱鈞、楊錦、雷亞琪美撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；黃筱鈞對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“hypertension”“intestinal flora”“microbial control”“dietary intervention”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫；以“高血壓”“腸道菌群”“微生物控制”“飲食干預(yù)”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，檢索時間為2000-01-01至2021-10-28。納入腸道菌群對高血壓的影響以及飲食干預(yù)影響腸道菌群改善血壓的研究文獻(xiàn)，包括綜述、學(xué)位論文、指南、隨機(jī)對照試驗、非隨機(jī)對照試驗、病例報告及橫斷面研究。排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、僅有摘要無法獲取全文的文獻(xiàn)、新聞報道、聲明、通知。