水痘疫苗顯威免除或減輕兒童的病程痛苦

水痘是一種常見、多發(fā)、有高度接觸傳播性的兒童疾病，以全身水皰性發(fā)疹及輕度體征為特征。病原體——水痘-帶狀皰疹病毒（Varicella-zoster Virus， VZV）屬于皰疹病毒科，α皰疹病毒亞科，是一種雙鏈DNA病毒，只有一個(gè)血清型。病毒核衣殼直徑約80nm～120nm，呈二十面體，周圍包繞一層內(nèi)膜及一層部分來自細(xì)胞膜的包膜。

日本愛知縣的兩位兒科專家Takao Ozaki和 Yoshizo Asano在Vaccine發(fā)表一篇綜述，讓我們聽聽水痘疫苗的“原產(chǎn)國”——日本學(xué)者講述的水痘疫苗前世今生。

20世紀(jì)50年代，得益于病毒學(xué)領(lǐng)域的日新月異，日本正經(jīng)歷著一波疫苗開發(fā)潮，麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、脊灰等疫苗研制相繼成功。1959年，高橋理明在大阪大學(xué)微生物疾病室任助理教授。當(dāng)時(shí)科室領(lǐng)頭人Yoshiomi Okuno教授是先后研制了麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹疫苗的負(fù)責(zé)人。但是，水痘疫苗很難！因?yàn)閂ZV高溫不穩(wěn)定，細(xì)胞親和力強(qiáng)，初次感染后即行潛伏，使得難以獲得無細(xì)胞病毒。

高橋理明教授最初的選擇是研究麻疹和脊灰。直到1964年發(fā)生了一件事才影響了他的研究方向。當(dāng)時(shí)高橋理明又在美國學(xué)習(xí)，他3歲的兒子發(fā)了水痘，并且產(chǎn)生了嚴(yán)重癥狀，全身水皰并且持續(xù)高燒。高橋教授夫妻日夜守護(hù)配以綜合治療，才使得孩子病情慢慢好轉(zhuǎn)。隨后，高橋教授開始關(guān)注水痘減毒活疫苗的工作。1970年，正式開始了自己的水痘疫苗研究事業(yè)。

1971年，一名Oka姓氏的兒童也許還不曉得，在他身上發(fā)生的典型水痘，日后將免除或減輕全球兒童的病程苦痛。高橋教授從其身上水皰液中分離得到的一毒株，采用經(jīng)典的減毒方案，先在人胚肺細(xì)胞中進(jìn)行了11次傳代（34℃），后在豚鼠胚胎細(xì)胞中進(jìn)行了12次傳代（37℃），然后又在WI-38細(xì)胞中傳代3次，MRC-5細(xì)胞中傳代2次，獲得了VZV疫苗Oka株主種子批。隨后繼續(xù)在MRC-5細(xì)胞中進(jìn)行2～3次傳代制備工作種子批，以用于疫苗生產(chǎn)。

經(jīng)過一系列安全性和有效性試驗(yàn)，1974年，水痘疫苗第一次顯威。當(dāng)時(shí)一所醫(yī)院兒科病房中一名患者發(fā)水痘，研究者對其他還未感染的23名兒童立馬接種了水痘減毒活疫苗，結(jié)果得到了100%的防護(hù)效果。研究者發(fā)文《柳葉刀》，進(jìn)一步闡述了其安全性和有效性。隨后該疫苗被應(yīng)用在白血病患兒中，因?yàn)閷ξ覀兛赡堋斑€算柔性”的水痘，對他們則可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。

不同于其他疫苗的臨床研究，水痘疫苗在早期的臨床研究是以可能發(fā)生嚴(yán)重水痘癥狀的高風(fēng)險(xiǎn)人群為主，如急性白血病、腫瘤、腎病綜合征等，其他疫苗一般則選擇健康群體。因此從較好的臨床試驗(yàn)的結(jié)果也放心疫苗可以應(yīng)用于這些人群。1984年，歐洲8個(gè)國家批準(zhǔn)了該疫苗用于高風(fēng)險(xiǎn)人群。1985年，WHO也認(rèn)可并推薦Oka株為水痘疫苗生產(chǎn)毒株。1986—1987年，日本批準(zhǔn)水痘疫苗用于1歲以上的兒童、一針劑、自愿接種。1995年，美國也批準(zhǔn)了該減毒疫苗，隨后一年又納入常規(guī)計(jì)劃免疫。

高橋理明的研究終被認(rèn)可！2011年，金融時(shí)報(bào)專訪報(bào)道《First Person：”I created the vaccine for chickenpox”》。此時(shí)已有3200萬劑水痘疫苗在80多個(gè)國家應(yīng)用。2013年12月，86歲的高橋理明教授辭世。紐約時(shí)報(bào)特發(fā)一篇悼文，贊其生平偉大的貢獻(xiàn)！

雖然疫苗被廣泛認(rèn)為是安全的，但其實(shí)從研究階段起始就有一些反對聲音，主要圍繞在這種減毒活疫苗會不會引發(fā)帶皰以及潛在的致瘤風(fēng)險(xiǎn)。雖然現(xiàn)在還未發(fā)生此般問題，至少，還沒有確切的相關(guān)性研究數(shù)據(jù)，但20世紀(jì)90年代后，逐漸出現(xiàn)了過敏性反應(yīng)。當(dāng)時(shí)疫苗選用了明膠作為穩(wěn)定劑。Kumagai等人證實(shí)，過敏反應(yīng)和明膠有關(guān)。2000年，無明膠水痘疫苗在日本獲批使用，相比之前，疫苗產(chǎn)生的免疫反應(yīng)不變，但不良反應(yīng)發(fā)生率確實(shí)應(yīng)而下降。

在疫苗有效性方面，先前報(bào)道陽轉(zhuǎn)率可達(dá)86.1%～90%。然后最近有報(bào)道稱采用血凝試驗(yàn)研究陽轉(zhuǎn)率為75.1%，低于先前報(bào)道數(shù)據(jù)。不過日本一直注重衡量抗體水平，即體液免疫的應(yīng)答水平，在以后的研究中，或許可以考慮一下細(xì)胞免疫層面，如IFN-γ水平或皮膚試驗(yàn)等。

突破性水痘，定義為免疫接種后超過42天發(fā)生的水痘病例，也許是目前一項(xiàng)可以對疫苗有效性提出質(zhì)疑的數(shù)據(jù)。其實(shí)在早期就有發(fā)現(xiàn)，即便抗體水平上來了，但仍不可避免發(fā)生突破性水痘。日本一針免疫后的突破性水痘發(fā)生率波動(dòng)較大，數(shù)據(jù)報(bào)道為2.1%～34.2%。美國常規(guī)免疫一針后，早期防護(hù)效果理想。但是8年之后，突破性水痘甚至超過了自然水痘患者。美國已經(jīng)更新了免疫策略，采用兩針劑接種后，2013年的水痘病患人數(shù)相比2006年，降低了80.6%。

為了提高覆蓋面和降低突破性水痘，日本已于2014年10月將水痘納入常規(guī)接種。同時(shí)兩針法也被提上議程，目前建議在3歲之前，免疫間隔大于3個(gè)月，優(yōu)化策略還需更多的數(shù)據(jù)支持。在將來，日本一些學(xué)者還建議擴(kuò)大監(jiān)測人群范圍，不僅局限于幼兒的水痘疫情監(jiān)測。另外，歐美等國已有麻腮風(fēng)水痘四聯(lián)苗批準(zhǔn)應(yīng)用，日本也在積極跟進(jìn)。而水痘疫苗和帶皰的關(guān)系也需要更多研究確認(rèn)，鑒定到底是疫苗株引發(fā)還是野毒株引起。通過這些手段期望提高并維持一定的水痘疫苗接種覆蓋面，加強(qiáng)對水痘疫情的控制。

在我國，人們通常認(rèn)為水痘是一種兒童期的自限性疾病，危害不大，加之過去無特異性疫苗進(jìn)行預(yù)防，所以雖曾廣泛流行，但很少引起各方關(guān)注。水痘在我國尚不屬于法定報(bào)告?zhèn)魅静　?998年我國部分城市居民中VZV血清學(xué)流行率首次調(diào)查結(jié)果顯示，VZV抗體陽性率為68.76%。2005年開始，水痘進(jìn)入中國疾病監(jiān)測信息報(bào)告管理系統(tǒng)，2007年開始在中國CDC公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)信息系統(tǒng)中發(fā)布。2007—2013年間，2011年的發(fā)病率最高，為30.04/10萬，2007年的發(fā)病率最低為20.45/10萬。水痘全年均有發(fā)病，冬春季是高發(fā)季節(jié)，12月份最高，可占全年的43%左右。7歲以下的人群發(fā)病人數(shù)占總發(fā)病人數(shù)的40.22%。2007—2012年，按照發(fā)病人數(shù)的高低排在前7位的省份分別是廣東省、四川省、山東省、湖北省、浙江省、北京市、上海市，是突發(fā)公共衛(wèi)生事件的主要原因之一。

從流行數(shù)據(jù)看，我國的水痘發(fā)病率低于其他國家，可能我國目前的水痘監(jiān)測報(bào)告仍不完善，報(bào)告例數(shù)遠(yuǎn)低于實(shí)際發(fā)病數(shù)。水痘實(shí)際上已成為發(fā)病率最高的傳染病之一，隨其導(dǎo)致的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，并不亞于已納入國家免疫規(guī)劃的其他流行傳染病。

◎ 來源| 病毒學(xué)界