疫苗的發(fā)展史就是人類(lèi)與病毒和疾病的對(duì)抗史

自從人類(lèi)誕生以來(lái)，回顧人類(lèi)走過(guò)的歷程，人類(lèi)總會(huì)在不經(jīng)意間遭受著這樣或那樣的疾病。但是，盡管人類(lèi)備受各種疾病的煎熬，卻并沒(méi)有屈服和退縮，而是在陣陣的疼痛中一次又一次地踏上悲壯的征程。正因?yàn)槿绱?，人?lèi)才得以生存、延續(xù)和發(fā)達(dá)！

疾病是與生命同在的，但傳染病卻最為直接地、不由分說(shuō)地威脅著任何人。當(dāng)傳染病到來(lái)，而人類(lèi)發(fā)現(xiàn)自己無(wú)知的時(shí)候，當(dāng)人類(lèi)無(wú)法控制疾病蔓延的時(shí)候，恐懼就產(chǎn)生了。人類(lèi)將疾病視為神靈和鬼魂的力量，視為宿命的安排。疾病的發(fā)生也被認(rèn)為是神要懲罰有罪的人，所以才會(huì)降臨。無(wú)論是部落還是文明誕生的時(shí)代，統(tǒng)治者、政客和巫師利用人們對(duì)于疾病的恐懼不斷加強(qiáng)他們的統(tǒng)治。隨著公元400年希臘羅馬文明的沒(méi)落和黑暗時(shí)代的開(kāi)始，傳染病、寄生蟲(chóng)等災(zāi)難開(kāi)始威脅著歐洲大陸，人類(lèi)開(kāi)始認(rèn)識(shí)到瘟疫流行的根源是人類(lèi)自身而不是鬼神所致。

18世紀(jì)早期，中國(guó)人以接種“天花”患者的膿液預(yù)防疾病的方法傳入了歐洲。與此同時(shí)，英國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)生琴納也發(fā)現(xiàn)接觸牛痘病牛的擠牛奶女工不會(huì)患“天花”，于是他改進(jìn)了接種方法并取得了人體試驗(yàn)的成功。由此開(kāi)始，疫苗學(xué)與免疫學(xué)誕生。

疫苗學(xué)是一門(mén)復(fù)雜的多學(xué)科交叉科學(xué)，既依賴于理論研究又依賴于經(jīng)驗(yàn)。其宗旨不僅在于研究基礎(chǔ)理論，還需要研究如何獲取有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的成果?？v觀疫苗學(xué)的發(fā)展史，它的發(fā)展過(guò)程大體上分為發(fā)展階段、經(jīng)驗(yàn)階段和現(xiàn)代階段。其中，現(xiàn)代階段是疫苗的多產(chǎn)時(shí)期，研發(fā)出許多新的疫苗和新技術(shù)，并沿用至今。

19世紀(jì)初，牛痘接種成為全球性的防疫工作，特別是在歐洲及北美洲，其間沒(méi)有新的疫苗出現(xiàn)。最后25年是奮發(fā)圖強(qiáng)的時(shí)期，此時(shí)具有意義的疫苗學(xué)出現(xiàn)。此后，延續(xù)40年后進(jìn)入第一次世界大戰(zhàn)期間，在這段時(shí)期，研究的目標(biāo)主要集中于細(xì)菌、醫(yī)學(xué)應(yīng)用及有關(guān)抗體的實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)，代表人物有巴斯德、柯霍、馮貝林及愛(ài)立克。

巴斯德發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的條件下，導(dǎo)致禽類(lèi)發(fā)生瘟疫的細(xì)菌毒力減弱了，并且由此可以誘導(dǎo)出耐受性和毒性更強(qiáng)的細(xì)菌。進(jìn)一步的研究使得他研制出有效地抵抗炭疽熱、霍亂和狂犬病毒的疫苗。作為獲得諾貝爾獎(jiǎng)的第一位醫(yī)學(xué)家，馮貝林利用白喉及破傷風(fēng)的可溶性毒素，將其去毒后進(jìn)行免疫接種，建立了被動(dòng)免疫治療法，這個(gè)方法在抗傳染性疾病治療方法的發(fā)展里程中發(fā)揮了重要作用。然而，該時(shí)期影響最深遠(yuǎn)的卻是愛(ài)立克的發(fā)現(xiàn)。

愛(ài)立克發(fā)現(xiàn)了染料以及其他化學(xué)成分和細(xì)胞結(jié)構(gòu)間存在特異的親和性。基于此原理，他研制出了世界上首個(gè)人工合成的化學(xué)藥物，即606復(fù)合物，該藥物可用于治療梅毒。同時(shí)，愛(ài)立克發(fā)展出特殊量化抗體的方法，使得馮貝林的被動(dòng)免疫真正可以實(shí)用。他認(rèn)為細(xì)胞側(cè)鏈與化學(xué)物質(zhì)以及與其他蛋白質(zhì)存在特殊的互補(bǔ)性（此后被稱為特殊受體——配體結(jié)合作用），他的觀點(diǎn)使得我們對(duì)免疫專一性、細(xì)胞化學(xué)和藥物特殊治療方法有了更深的了解。

1919年第一次世界大戰(zhàn)結(jié)束時(shí)，人類(lèi)發(fā)現(xiàn)了體液免疫現(xiàn)象?；畹幕蛘邷缁钜呙绲男r(jià)（在血清反應(yīng)中，抗原抗體結(jié)合出現(xiàn)明顯可見(jiàn)反應(yīng)的最大的抗體或抗原制劑的稀釋度稱為效價(jià)）得到了很大的提高。除了上面提到的疫苗，傷寒熱、志賀氏細(xì)菌性痢疾、結(jié)核、白喉、破傷風(fēng)和百日咳疫苗被成功制備。

20世紀(jì)30年代到50年代期間，橫跨了整個(gè)第二次世界大戰(zhàn)，是一個(gè)巨大變遷的時(shí)代，成為了疫苗發(fā)展到多產(chǎn)時(shí)期的過(guò)渡期。此時(shí)期的一個(gè)大突破為古得派斯德于1931年證明病毒可在受精的雞胚胎里生長(zhǎng)，由此泰勒制造出安全且有效的抗黃熱病的雞組織疫苗17D，并且疫苗在熱帶國(guó)家得到了廣泛應(yīng)用。

在此期間，許多疫苗的研究都是出于軍事目的。美國(guó)華特瑞陸軍研究院的希爾曼等研究人員在雞胚的卵黃中培育出了斑疹傷寒疫苗。這項(xiàng)成果投入使用后，生產(chǎn)出大量的疫苗，挽救了許多二戰(zhàn)期間的傷病員，使他們獲得了重生。此外，他們還研制出流行性感冒疫苗，通過(guò)持續(xù)流動(dòng)離心對(duì)疫苗進(jìn)行純化，開(kāi)創(chuàng)了純化病毒疫苗的先河。

在流行性感冒期間，希爾曼還發(fā)現(xiàn)了腺病毒。他通過(guò)同事，從一個(gè)死亡的新兵身上獲得了一段新鮮的氣管樣本，將氣管的內(nèi)皮組織進(jìn)行體外培養(yǎng)后，獲得了氣管纖毛上皮細(xì)胞，并通過(guò)對(duì)某些地區(qū)患者的咽拭子培養(yǎng)，從中分離出3株新的病毒即腺病毒，腺病毒疫苗在1956年一個(gè)大型臨床試驗(yàn)中被證明有效性達(dá)98%。滅活的腺病毒疫苗于1958年取得上市許可證，被用于給小兒接種。恩德斯于1946年發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎病毒可在胚胎組織細(xì)胞中繁殖，開(kāi)啟了在細(xì)胞中培養(yǎng)病毒的大道。

20世紀(jì)50年代以后，進(jìn)入了疫苗發(fā)展的現(xiàn)代時(shí)期，這個(gè)時(shí)期是疫苗的多產(chǎn)時(shí)期，但是1985年后，新疫苗的開(kāi)發(fā)與取得許可證的案例急速減少，少數(shù)疫苗直到1980—1990年才得到許可證。

這個(gè)時(shí)期的疫苗分為全細(xì)菌疫苗、半細(xì)菌疫苗、病毒重組亞單位疫苗、體外培養(yǎng)的活病毒疫苗以及滅活病毒疫苗。細(xì)菌疫苗主要集中于次單元莢膜多糖制劑，然而減毒的全細(xì)菌疫苗也有極大的進(jìn)展。

最早在1946年就出現(xiàn)了肺炎雙球菌的全細(xì)胞疫苗，并獲得了生產(chǎn)許可證?？墒?，隨后不久，因?yàn)榛前奉?lèi)及其他抗生素而使它的應(yīng)用中斷了。盡管抗生素在減少細(xì)菌感染中取得了顯著效果，但是藥物并沒(méi)有完全阻止病人的死亡。于是，在澳大利亞奧斯催恩博士的堅(jiān)持下，肺炎球菌疫苗的研究重新上馬。14價(jià)和23價(jià)的肺炎球菌疫苗分別在1977年和1984年獲得生產(chǎn)許可證。

多糖疫苗特別是嗜血B型桿菌疫苗在小兒的體內(nèi)不會(huì)產(chǎn)生免疫性。然而，動(dòng)物試驗(yàn)表明多糖及蛋白質(zhì)結(jié)合會(huì)激發(fā)T細(xì)胞，使得剛出生的小動(dòng)物可以產(chǎn)生免疫性，于是打開(kāi)了希爾曼等研究人員以及許多生物制劑公司發(fā)展出高度有效結(jié)合疫苗的大門(mén)，幾種非常有效的結(jié)合性嗜血桿菌疫苗獲得許可證，并且這項(xiàng)技術(shù)被用于改進(jìn)腦膜炎球菌及肺炎球菌疫苗的免疫力。

病毒性疫苗在此期間也得到了很大的發(fā)展，抗脊髓灰質(zhì)炎疫苗被開(kāi)發(fā)制造出來(lái)。滅活的流行性脊髓灰質(zhì)炎疫苗的突破，來(lái)自恩德斯發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎病毒可在非神經(jīng)組織細(xì)胞培養(yǎng)中繁殖的研究。至今活疫苗仍然保留微量的神經(jīng)毒性，但極少引起疫苗接種者或與它接觸的人患上脊髓灰質(zhì)炎。盡管如此，活性脊髓灰質(zhì)炎疫苗仍然是預(yù)防脊髓灰質(zhì)炎及根除全球性脊髓灰質(zhì)炎病毒的典范。

但是，在病毒性疫苗發(fā)展的過(guò)程中，小兒活病毒疫苗的研究與發(fā)展面臨了許多障礙，其中的障礙主要為如何發(fā)展制造出大量不同代數(shù)并且具有商業(yè)品質(zhì)的合格疫苗。盡管雞卵黃被作為生產(chǎn)麻疹疫苗的細(xì)胞原始培養(yǎng)液，但是雞卵黃中常見(jiàn)的鳥(niǎo)類(lèi)白血病病毒污染曾一度困擾著研究人員。直至后來(lái)，抗白血病的雞培育成功，才從根本上解決了這一問(wèn)題。

此外，原始的麻疹病毒疫苗對(duì)兒童有特別強(qiáng)的毒性，需要和麻疹抗體同時(shí)給藥，才能解決這個(gè)難題。科學(xué)家通過(guò)減毒處理迅速地研制出麻疹和風(fēng)疹疫苗。聯(lián)合疫苗在各方面都表現(xiàn)出很好的安全性和有效性，聯(lián)合應(yīng)用兩價(jià)和三價(jià)的麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹疫苗的技術(shù)很快就問(wèn)世了。三聯(lián)疫苗一直應(yīng)用到今天，成為兒童免疫接種的主要產(chǎn)品。水痘疫苗、甲型肝炎病毒疫苗和乙型肝炎病毒疫苗的研制也取得了很大的進(jìn)步。

疫苗學(xué)是一門(mén)復(fù)雜的多學(xué)科交叉科學(xué)，既依賴于理論研究又依賴于經(jīng)驗(yàn)。其宗旨不僅在于研究基礎(chǔ)理論，還需要研究如何獲取有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的成果。

世界上第一個(gè)獲得許可證的抗癌癥疫苗也在這個(gè)期間產(chǎn)生。馬瑞克氏病是一種發(fā)生在雞神經(jīng)及內(nèi)臟中的淋巴瘤。伯麥斯特與其同事培育的火雞皰疹病毒顯示可對(duì)抗馬瑞克皰疹病毒，而不會(huì)引起雞生病，希爾曼實(shí)驗(yàn)室于1971年發(fā)展出馬瑞克疫苗并獲得許可證，而且在1975年發(fā)展出純化干燥的病毒疫苗，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間及復(fù)雜的研究證明它對(duì)雞能產(chǎn)生保護(hù)性效價(jià)并且十分安全，人類(lèi)吃免疫過(guò)的雞也不受影響，因此疫苗獲得了美國(guó)農(nóng)業(yè)部頒發(fā)的證書(shū)。

當(dāng)代的疫苗學(xué)，尤其是病毒疫苗非常復(fù)雜，目前的研究主要集中于病毒的亞單位。除了萊姆疫苗和乙型肝炎疫苗以外，其他的重組疫苗還沒(méi)有經(jīng)過(guò)注冊(cè)。所有現(xiàn)存的和滅活的病毒及細(xì)菌性疫苗仍然需要繼續(xù)探索研究。

社會(huì)的發(fā)展使得很多新的傳染病出現(xiàn)，未來(lái)渴望新的疫苗可以預(yù)防如結(jié)核病、瘧疾、丙型肝炎及艾滋病等20多種疾病。從1985年以來(lái)，新疫苗的發(fā)展一直都是結(jié)果貧瘠，但又好像帶來(lái)了希望，總體成功的不多，疫苗真正的發(fā)展需要很多理論的成熟。

科學(xué)家對(duì)細(xì)胞調(diào)控和體液影響因子機(jī)制在免疫反應(yīng)中重要性的認(rèn)識(shí)，開(kāi)啟了疫苗研究的全新時(shí)代，這個(gè)時(shí)代比過(guò)去任何事物都更加值得我們憧憬。新疫苗的研制依賴于適當(dāng)?shù)目乖涂乖瓫Q定簇的鑒定。更重要的是，疫苗的研制必須依賴于機(jī)體通過(guò)什么將抗原呈遞于免疫系統(tǒng)以及如何呈遞于免疫系統(tǒng)。呈遞什么對(duì)于疫苗如艾滋病的疫苗來(lái)說(shuō)，將是主要問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)和鑒定抗原和抗原決定簇將加快疫苗研制的進(jìn)程。

而對(duì)于機(jī)體如何呈遞抗原的研究，隨著重組乙肝疫苗的技術(shù)突破，已經(jīng)充滿了新的和令人激動(dòng)的可能性。分子基因?qū)W將以它為中心，進(jìn)行真核細(xì)胞表達(dá)的不斷進(jìn)化。轉(zhuǎn)染樹(shù)突狀細(xì)胞抗原的內(nèi)在表達(dá)和呈遞為抗感染疫苗的發(fā)展以及持續(xù)感染和癌癥的治療創(chuàng)造了很大機(jī)會(huì)。轉(zhuǎn)基因植物對(duì)于需要價(jià)格低廉且簡(jiǎn)單易施疫苗的發(fā)展中國(guó)家來(lái)說(shuō)，提供了一個(gè)新的研究方向。合成化學(xué)的發(fā)展，使得線性成串的合成物或多個(gè)抗原和抗原決定簇的聯(lián)合在未來(lái)也許會(huì)扮演重要角色。20世紀(jì)的知識(shí)平臺(tái)為21世紀(jì)疫苗的發(fā)展提供了很好的支持，我們對(duì)疫苗的未來(lái)應(yīng)該持有樂(lè)觀的態(tài)度，相信該實(shí)現(xiàn)的一定會(huì)實(shí)現(xiàn)。

1946年 六價(jià)疫苗取得許可證，但是被抗細(xì)菌制劑取代。

1964—1968年 有效化學(xué)治療方法無(wú)法防止死亡，重新進(jìn)行疫苗研究。

1977年 14價(jià)疫苗獲得許可證。

1984年 23價(jià)疫苗獲得許可證。

1985年 較大的兒童使用多糖疫苗獲得許可證，多糖疫苗在較小兒童免疫性不足。

1987—1990年 不同的嗜血桿菌結(jié)合疫苗獲得許可證。

1992年 對(duì)所有多糖疫苗進(jìn)行廣泛研究。

1998年 史克美占公司獲得新型次單元萊姆疫苗的許可證。

雞胚細(xì)胞培養(yǎng)。 減少反應(yīng)，與免疫球蛋白同時(shí)使用。

進(jìn)一步減毒（無(wú)球蛋白）。 由培養(yǎng)液中去除雞白血病病毒，研發(fā)實(shí)驗(yàn)性無(wú)白血病雞群。高度有效性和安全性疫苗產(chǎn)生。

雞胚細(xì)胞培養(yǎng)。無(wú)神經(jīng)毒性的Jerry Lynn病毒株高效價(jià)和無(wú)反應(yīng)的疫苗生成。

發(fā)現(xiàn)在鴨細(xì)胞中繁殖。

快速及可靠的減毒作用。

不會(huì)對(duì)容易感染的成年接觸者傳播。

可接受的效價(jià)和反應(yīng)生成性。

臨床試驗(yàn)極為成功。

主要的小兒免疫原。

1981年KMcC病毒株制出。應(yīng)用減毒程序時(shí)，病毒無(wú)法達(dá)到可接受的反應(yīng)性與免疫生成性間的平衡點(diǎn)。由OKA病毒株取代。

用物理或化學(xué)的方法將病原微生物殺死制備而成的制劑，稱為死疫苗。

傷寒、霍亂、百日咳、流腦、乙腦、斑疹傷寒及鉤體等疫苗。

免疫作用弱，必須多次注射，并且量要大。但易保存。

用人工變異或從自然界篩選獲得的減毒或無(wú)毒的活的病原微生物制成的制劑，稱為活疫苗，又稱減毒活疫苗。

卡介苗、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、風(fēng)疹等疫苗。

免疫作用強(qiáng)，接種量小，一般只需接種一次。但穩(wěn)定性差，不易保存。

提取病原微生物中能刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性免疫的抗原成分制備而成的疫苗。如乙型肝炎血源性疫苗，是分離純化乙型肝炎病毒小球形顆粒HbsAg制成的。

將能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性免疫的人工合成的抗原肽結(jié)合于載體上，再加入佐劑而制成的疫苗。需要首先獲得有效成分的氨基酸序列。

一旦合成可大量生產(chǎn)，且無(wú)血源性傳染的可能性。

將病原微生物中編碼誘導(dǎo)保護(hù)性免疫的抗原基因（目的基因）與載體重組后導(dǎo)入宿主細(xì)胞，目的基因的表達(dá)產(chǎn)生大量相應(yīng)抗原，由此制備的疫苗稱為基因疫苗。如乙肝基因疫苗。

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