奧拉西坦+尼莫地平治療腦梗死后血管性癡呆有效性及對氧化應(yīng)激反應(yīng)、血液流變學(xué)的影響

辛家厚 楊玲玲 汪青松 俞明明(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,安徽 合肥 230031)

血管性癡呆(VD)是腦血管疾病常見類型,發(fā)病主要與大腦皮質(zhì)缺血、海馬回缺血性病變、氧化應(yīng)激反應(yīng)等因素相關(guān),臨床主要表現(xiàn)為情緒行為異常、記憶力衰退、認知功能缺損等,嚴(yán)重影響患者身心健康,且給家庭及社會造成一定負擔(dān)〔1,2〕。近年來伴隨腦血管疾病發(fā)生率逐步上升,腦梗死(CI)后VD發(fā)病更為頻繁,在我國患病率約324/10 萬,據(jù)調(diào)查,僅有2%患者能夠得到正確及時的救治〔3,4〕。臨床認為,CI 后VD 治療關(guān)鍵在于促進腦部血液循環(huán)、抑制氧化應(yīng)激、改善神經(jīng)元〔5〕?，F(xiàn)階段藥物是治療此類疾病的主要方案,尼莫地平作為一種鈣離子拮抗劑,在治療癡呆及改善認知缺損中效果良好,但單一用藥靶點單一、療程長、見效慢,臨床醫(yī)師多推薦聯(lián)合用藥〔6,7〕。當(dāng)前學(xué)界關(guān)于奧拉西坦+尼莫地平聯(lián)合用藥的研究逐步增多,但研究內(nèi)容單一、不全面,本研究旨在探討奧拉西坦聯(lián)合尼莫地平治療CI 后VD 的有效性及對氧化應(yīng)激反應(yīng)、血液流變學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年5月至2020年11月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇一醫(yī)院收治的81 例CI 后VD 患者,依據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組男22 例,女18 例,年齡47～85 歲,平均(66.5±2.1)歲;患病時間8 個月至8年,平均(4.1±1.0)年。觀察組男23 例,女18 例,年齡48～84 歲,平均(66.8±2.3)歲;患病時間7 個月至9年,平均(4.3±1.1)年。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。兩組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《急性腦梗死的歐洲治療指南》〔8〕中關(guān)于CI 的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)符合《中國癡呆診療指南》〔9〕中關(guān)于VD 的診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)臨床資料完整,便于追蹤隨訪;(4)家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近期采用其他方案治療或存在藥物過敏史者;(2)合并顱內(nèi)腫瘤、腦積水者;(3)伴有帕金森病、路易體癡呆者;(4)存在嚴(yán)重蛋白尿者;(5)配合度差,中途退出研究者。

1.3 方法 對照組采用尼莫地平(亞寶藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H14022821)治療,口服,3 次/d,40 mg/次,5 d 為1 個療程,持續(xù)治療3 個療程。觀察組在此基礎(chǔ)上給予奧拉西坦(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20031033)治療,口服,2 次/d,800 mg/次。5 d 為1 個療程,持續(xù)治療3 個療程。

1.4 觀察指標(biāo) (1)評價治療效果。判定標(biāo)準(zhǔn):癡呆基本消失,認知功能、生活能力基本恢復(fù)正常,簡易智能精神狀態(tài)評價(MMSE)量表評分較治療前改善＞20%為顯效;癡呆程度有所減輕,認知功能、生活能力明顯改善,MMSE 評分改善10%～20%為有效;以上標(biāo)準(zhǔn)均未達到,MMSE 評分改善＜10%為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)認知功能。治療前后采用MMSE、蒙特利爾認知評估(MOCA)量表評估。MMSE 包含30 個項目,總分30 分,認知功能與得分呈正相關(guān)。MOCA 包括注意和集中、語言、抽象思維等14 項,總分30 分,得分越高提示認知功能越高。(3)癡呆程度、日常生活能力(ADL)。治療前后癡呆程度由臨床癡呆評定量表(CDR)評價,包括獨立生活自理能力、社會交往能力、定向力等5 個維度,總分5 分,得分越高提示患者癡呆程度越高。ADL 采用ADL 量表評估,涉及穿衣、吃飯、活動、洗澡等10 個項目,總分100 分,得分越高ADL 越好。(4)氧化應(yīng)激反應(yīng)。治療前后空腹采血,以3 000 r/min離心處理,分離血清、血漿,置于-80℃低溫保存。采用硫代巴比妥酸法測定血漿丙二醛(MDA)水平,以分光光度法檢測血清超氧化物歧化酶(SOD)水平,用化學(xué)發(fā)光免疫法測定同型半胱氨酸(Hcy)水平。(5)血液流變學(xué)指標(biāo)。治療前后采集空腹靜脈血5 ml,采用BT300 全自動血液流變學(xué)檢測儀檢測纖維蛋白原(FIB)、血紅比容(PCV)、全血黏度中切(BVM)、全血黏度高切(BVH)、全血黏度低切(BVL),所有操作嚴(yán)格按照說明書實施。(6)統(tǒng)計兩組不良反應(yīng)發(fā)生率,包括睡眠障礙、腹瀉、腹脹、頭暈。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0 軟件采用t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組總有效率〔39 例(95.1%);顯效 25 例(61.0%)、有效 14 例(34.1%)、無效2 例(4.9%)〕 明顯高于對照組〔31 例(77.5%);顯效20 例(50.0%)、有效11 例(27.5%)、無效9 例(22.5%);χ2= 5.357、P=0.021〕。

2.2 兩組治療前后認知功能比較 治療前兩組認知功能評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),治療后兩組均明顯上升,且觀察組明顯高于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后認知功能對比(±s,分)

表1 兩組治療前后認知功能對比(±s,分)

與治療前比較:1)P＜0.05;下表同

組別 nMMSE評分MOCA評分治療前治療后對照組4015.8±2.823.1±3.01)17.9±2.222.5±2.61)治療前治療后觀察組4116.0±2.626.2±3.11)18.1±2.025.8±2.81)t 值0.3334.5720.4285.493 P 值0.7400.0000.6700.000

2.3 兩組治療前后癡呆程度、日常生活能力比較治療前兩組癡呆程度、日常生活能力評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),治療后兩組均明顯改善,且觀察組改善更明顯(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后癡呆程度、ADL 對比(±s,分)

表2 兩組治療前后癡呆程度、ADL 對比(±s,分)

組別 nCDR評分ADL評分治療前治療后對照組402.5±0.41.7±0.31)59.2±2.368.9±3.01)治療前治療后觀察組412.5±0.31.0±0.21)60.0±2.575.1±3.31)t 值0.00012.3851.4988.841 P 值1.0000.0000.1380.000

2.4 兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)比較 治療前兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),治療后兩組MDA、SOD、Hcy 水平明顯改善,且觀察組改善更顯著(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)對比(±s)

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)對比(±s)

組別nMDA(μmol/L)SOD(nU/ml)Hcy(μmol/L)治療前治療后對照組408.2±1.57.3±1.21)81.2±5.291.8±6.01)48.9±5.241.9±3.71)治療前治療后治療前治療后觀察組418.3±1.46.2±1.01)81.7±5.5113.5±6.81)48.7±4.832.8±4.01)t/P 值0.310/0.7574.486/0.0000.420/0.67515.215/0.0000.180/0.85845.641/0.000

2.5 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組血液流變學(xué)指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),治療后兩組均明顯改善,且觀察組改善程度更明顯(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)對比(±s)

表4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)對比(±s)

組別nFIB(g/L)PCV(%)BVM(mPa·s)BVH(mPa·s)BVL(mPa·s)治療前治療后對照組 40 3.9±0.83.0±0.71) 48.5±3.8 41.8±3.21) 7.9±0.67.0±0.61)5.9±1.04.8±1.01) 24.8±3.2 19.8±2.81)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組 41 4.0±0.82.1±0.51) 48.8±4.0 36.7±3.01) 7.8±0.76.2±0.41)5.8±0.94.0±0.81) 24.6±3.0 15.1±2.11)t 值0.5626.6710.3467.4020.6907.0770.4733.9810.2908.560 P 值0.5750.0000.7300.0000.4920.0000.6370.00 00.7720.000

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對照組不良反應(yīng)發(fā)生率〔5 例(12.5%);睡眠障礙1 例(2.5%)、腹瀉2 例(5.0%)、腹脹1 例(2.5%)、頭暈1 例(2.5%)〕與觀察組〔4 例(9.8%);睡眠障礙1 例(2.4%)、腹瀉1 例(2.4%)、腹脹2 例(4.9%)〕差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.002,P=0.969)。

3 討 論

CI 后VD 是神經(jīng)內(nèi)科常見病,具有起病隱匿、進展緩慢等特點,主要指局部腦血管梗死導(dǎo)致大腦局部血液灌注不足,造成微循環(huán)受阻影響氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng),損傷神經(jīng)元及組織細胞〔10〕。該疾病多發(fā)于低血壓、合并復(fù)發(fā)性腦卒中史、癡呆家族史、高齡等患者,若早期未及時改善腦組織代謝、腦血液循環(huán),容易導(dǎo)致預(yù)后不良。研究認為,CI 后VD 病情嚴(yán)重程度與腦部血流量密切相關(guān),多數(shù)患者合并動脈粥樣硬化、血管壁不同程度損傷,且血管阻力下降、血流速度減緩及腦血管儲備能力下降〔11〕。現(xiàn)階段臨床并無治療CI 后VD 的特效藥物,尼莫地平屬于短效非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑,適用于多種原因引發(fā)的腦血管痙攣及腦血管病恢復(fù)期血液循環(huán)改善,能高度選擇性透過血腦屏障,有效阻滯鈣離子進入細胞內(nèi)避免血管平滑肌收縮。同時該藥物還可激發(fā)Na+-K+ATP 酶,促細胞內(nèi)鈣離子排出,擴張血管,從而起到緩解血管痙攣及保護腦部神經(jīng)元的作用,穩(wěn)定受損腦部區(qū)域神經(jīng)細胞功能及增進腦血液灌流,提升對腦部缺氧的耐受力,減輕腦組織損傷及緩解認知功能障礙〔12〕。但近年來有研究報道,尼莫地平治療CI 后VD 雖有一定效果,能夠改善患者癡呆程度及認知功能障礙,但見效慢、療程長,長期用藥患者容易擅自更改藥量或停藥,故臨床多建議采用聯(lián)合用藥方案〔13〕。

王增英等〔14〕研究顯示,奧拉西坦+尼莫地平治療腦卒中療效確切,能夠恢復(fù)神經(jīng)元分化及生長發(fā)育功能,減輕神經(jīng)元損傷。本研究結(jié)果提示相比單一用藥,聯(lián)合用藥療效確切且認知功能障礙明顯減輕,與邵明〔15〕研究結(jié)果具有相似性。本研究結(jié)果顯示,奧拉西坦+尼莫地平治療CI 后VD 能夠有效減輕癡呆程度,提升患者生活自理能力。奧拉西坦是一類環(huán)GABA 衍生物,口服吸收迅速,可快速分布于全身體液透過血腦屏障,具有生物利用度高、見效快等特點〔16〕。該藥物能促腺苷酸激酶激活及作用于NMDA 受體、電腦皮層、海馬等,提升大腦對氧氣、葡萄糖的吸收,改善腦組織代謝及激活神經(jīng)元,從而改善認知功能及神經(jīng)功能。此外,該藥物能促大腦充分利用氧氣、葡萄糖,激活、保護及修復(fù)神經(jīng)元,并對抗氧自由基,可改善癡呆程度及有助于患者積極配合訓(xùn)練穿衣、洗澡、進食等活動,提升生活自理能力。

動脈粥樣硬化是CI 主要病理基礎(chǔ),與血液黏度增高、流速減緩等因素相關(guān)。CI 發(fā)生后腦部受損區(qū)域腦部血流量、氧氣供應(yīng)不足,鈣離子大量內(nèi)流產(chǎn)生神經(jīng)毒性,誘導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡及突觸傳遞功能喪失,引發(fā)VD〔17〕。因此CI 后VD 治療中要加強對血小板活性控制,抑制血小板大量黏附沉積于血管壁形成血栓,延緩動脈粥樣硬化進程,以促受損腦部區(qū)域供血恢復(fù),減少神經(jīng)細胞受損及延緩認知障礙。評估血液流變學(xué)是了解機體血液循環(huán)狀態(tài)的常用指標(biāo),現(xiàn)階段多用于腦血管疾病病情嚴(yán)重程度及預(yù)后判斷,本研究結(jié)果提示CI 后VD 患者血液循環(huán)狀態(tài)不佳,多血液黏稠、血流速度較慢,給予奧拉西坦+尼莫地平結(jié)果提示聯(lián)合用藥方案能延緩動脈粥樣硬化進程,促進血液循環(huán),改善腦部受損區(qū)域供血狀態(tài),與付建忠等〔18〕研究結(jié)果具有相似性,與本研究不同的是,其血液黏度調(diào)查指標(biāo)僅選擇血漿比黏度、FIB。主要因為尼莫地平聯(lián)合奧拉西坦能起到協(xié)同作用,前者能夠抑制血管收縮相關(guān)細胞因子PRA、AngⅡ、Ald、ET-1 水平,可解除血管痙攣及擴張血管,促血液流通;后者能夠促腦代謝,避免血小板沉積聚集及動脈血管狹窄或嚴(yán)重閉塞,進而改善血液循環(huán)。

研究報道,CI 后VD 會導(dǎo)致體內(nèi)氧化、抗氧化功能失衡,促蛋白酶分泌及氧化產(chǎn)物沉積,引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)直接損傷腦神經(jīng),進一步加劇認知障礙嚴(yán)重程度〔19〕。MDA、SOD、Hcy 是臨床評估氧化應(yīng)激反應(yīng)的常見指標(biāo),其中MDA 能夠間接反映組織受自由基損傷程度;SOD 是氧自由基清除酶,可抑制一氧化氮合成,阻斷自由基損傷;Hcy 是誘發(fā)腦血管疾病的獨立危險因素,當(dāng)表達水平上升,將會抑制氧磷酶的活性,參與VD 的發(fā)生發(fā)展。本研究結(jié)果提示奧拉西坦+尼莫地平治療能夠緩解CI 后VD 患者的氧化應(yīng)激反應(yīng),這主要源于尼莫地平擴張血管后,能促血液流通,清除損傷腦神經(jīng)組織中自由基,減少GSH-Px、CAT 等氧化酶消耗,減緩氧化應(yīng)激反應(yīng);奧拉西坦則可通過提高腦代謝,抑制自由基產(chǎn)生及影響糖化酶的含量,進一步抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),達到修復(fù)受損腦組織的效果,與王洲羿等〔20〕研究結(jié)果具有相似性,不同之處在于其采用三聯(lián)藥物方案。本研究結(jié)果還提示聯(lián)合用藥并不會大幅增加藥物毒副反應(yīng),用藥安全性尚可,主要與聯(lián)合用藥見效快、患者耐受性良好有關(guān)。本研究也存在一定不足,如樣本量選取少、樣本選取不典型、研究時間短、未開展多中心研究等。