康骨中藥方聯(lián)合骨化治療三醇慢性腎臟病患者的效果

羅啟明，羅曰棟

（江西省泰和縣中醫(yī)院腎病風(fēng)濕科1，內(nèi)分泌科2，江西 吉安 343700）

慢性腎臟病（CKD）可導(dǎo)致一系列的系統(tǒng)性問題，包括尿毒癥、貧血、心血管疾病、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）、礦物質(zhì)和骨異常、凝血障礙、神經(jīng)病變及精神障礙等[1]。活性維生素D 復(fù)合物對(duì)于CKD 患者具有重要意義，這類藥不僅可抑制甲狀旁腺激素（PTH）水平，調(diào)節(jié)鈣等礦物質(zhì)代謝，而且還具有抗炎、調(diào)控脂代謝、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)免疫等作用，對(duì)延緩腎臟病進(jìn)展及改善預(yù)后具有潛在的作用[2]。中醫(yī)認(rèn)為，“腎藏精而主骨”，腎精是骨骼發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)，故在腎臟病變過程中服用具有補(bǔ)腎壯骨功效的方藥對(duì)延緩腎病進(jìn)展和防治并發(fā)癥可能具有一定的輔助意義。本研究主要探討康骨中藥方聯(lián)合骨化三醇治療CKD 的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年3 月—2021 年5 月我院收治的120 例CKD 患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)符合“改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)”工作組提出的CKD 診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)以及CKD 礦物質(zhì)與骨異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②CKD 分期為2～4 期，eGFR 在15～60 ml/min，尚未透析替代治療；③中醫(yī)辨證分型為腎虛骨痿證；④既往未使用過鈣劑、活性維生素D 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性腎功能衰竭；②合并心、肝、肺、腦、甲狀腺等其他臟器組織嚴(yán)重的原發(fā)性疾??；③腎移植術(shù)后；④年齡＜18歲或＞80 歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各60 例。研究組男31 例，女29 例；年齡28～74 歲，平均年齡（46.09±8.11）歲；CKD 分期：2 期11 例，3 期21 例，4 期28 例；原發(fā)疾?。郝阅I小球腎炎28 例，高血壓腎損害14 例，糖尿病腎病18 例。對(duì)照組男34 例，女26 例；年齡24～77 歲，平均年齡（45.63±9.53）歲；CKD 分期：2 期14 例，3 期22 例，4 期24 例；基礎(chǔ)疾?。郝阅I小球腎炎24 例，高血壓腎損害19 例，糖尿病腎病17 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均積極予以基礎(chǔ)治療，包括降壓、調(diào)節(jié)血脂、遵循低蛋白、低磷飲食等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組予以骨化三醇（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950134）治療，1～2 μg/次，1次/d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合康骨中藥方治療，藥物組成：熟地12 g、肉蓯蓉10 g、淮山藥12 g、牛膝12 g、生龍骨30 g、補(bǔ)骨脂15 g、菟絲子12 g、杜仲10 g、茯苓12 g、白術(shù)10 g、熟大黃10 g，1 劑/d，水煎服，2 次/d。兩組均觀察12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

①腎功能：采用西門子ADVIA 2400 全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）；采用德普發(fā)光儀檢測(cè)尿微量白蛋白排泄率（UAER）；根據(jù)EPI 公式計(jì)算出腎小球?yàn)V過率估算值（eGFR）。②采用偶氮砷Ⅲ法檢測(cè)血鈣（Ca）水平，直接紫外法檢測(cè)血磷（P）水平，電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平。③采用西門子全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清糖類抗原125（CA125）、糖類抗原19-9（CA19-9）水平，正常參考范圍：CA125＜35 U/ml，CA19-9＜37 U/ml。④臨床療效[3]：顯效為患者臨床癥狀消失或明顯減輕，UAER 降低≥70%，eGFR 有所升高，血Ca、P、iPTH 中至少有2 項(xiàng)恢復(fù)到目標(biāo)范圍內(nèi)；有效為患者臨床癥狀減輕，UAER 降低25%～70%，血Ca、P、iPTH 中至少有1 項(xiàng)恢復(fù)到目標(biāo)范圍內(nèi)；無效為未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)；總有效率=顯效率+有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后腎功能比較

兩組治療后Scr、BUN、Cys-C、UAER 均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05），而兩組治療前后eGFR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組治療前后腎功能比較（±s）

表1 兩組治療前后腎功能比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) Scr(μmol/L) BUN(mmol/L) Cys-C(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 60 671.53±195.03 332.83±79.11* 21.42±5.30 11.19±2.43* 24.37±4.88 11.70±2.42*對(duì)照組 60 688.33±150.63 368.70±94.37* 20.76±7.15 13.95±2.50* 26.07±6.17 13.85±3.51*t 值 0.528 2.252 0.574 6.132 1.673 3.906 P 值 0.589 0.025 0.566 0.000 0.096 0.000組別 例數(shù) UAER(mg/24 h) eGFR[ml/min]治療前 治療后 治療前 治療后研究組 60 553.39±70.61 233.27±72.75* 47.08±7.26 48.25±9.11對(duì)照組 60 550.87±79.49 357.62±81.05* 46.16±8.24 46.03±8.85 t 值 0.183 8.843 0.648 1.353 P 值 0.854 0.000 0.517 0.178

2.2 兩組治療前后血清Ca、P、iPTH 水平比較

研究組治療后iPTH 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），而兩組Ca、P 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清Ca、P、iPTH 水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清Ca、P、iPTH 水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) Ca（mmol/L） P（mmol/L） iPTH（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 60 1.82±0.58 2.17±0.67* 2.14±0.84 1.80±0.80* 395.41±76.19 185.25±57.58*對(duì)照組 60 1.84±0.83 2.14±0.66* 2.18±0.87 1.95±0.72* 389.66±60.26 210.02±66.52*t 值 0.152 0.247 0.256 0.863 0.458 2.352 P 值 0.878 0.805 0.789 0.389 0.647 0.020

2.3 兩組臨床療效比較

研究組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.4 兩組血清CA125 和CA19-9 水平比較

兩組治療后血清CA125 和CA19-9 水平低于治療前，且研究組CA125 低于對(duì)照組（P＜0.05），而CA19-9 與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組血清CA125 和CA19-9 水平比較[（±s），U/ml]

表4 兩組血清CA125 和CA19-9 水平比較[（±s），U/ml]

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) CA125 CA19-9治療前 治療后 治療前 治療后研究組 60 37.62±6.72 32.88±7.86* 40.21±10.64 30.93±8.52*對(duì)照組 60 39.01±9.57 36.21±7.63* 39.72±13.82 33.37±9.14*t 值 0.925 2.354 0.222 1.512 P 值 0.356 0.020 0.824 0.133

3 討論

3.1 可改善腎功能

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后Scr、BUN、Cys-C、UAER 均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05），而兩組治療前后eGFR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），證明康骨中藥方具有腎保護(hù)作用，與骨化三醇聯(lián)合治療能夠更加顯著地改善腎功能。分析可知，骨化三醇屬于活性維生素D，是目前臨床治療CKD 的重要藥物，其改善腎功能的機(jī)制可能與降低尿蛋白、降低血壓有關(guān)[4]；而康骨中藥方中熟地、肉蓯蓉、杜仲、淮山藥、補(bǔ)骨脂、牛膝補(bǔ)益肝腎、益精填髓、強(qiáng)筋壯骨，生龍骨、菟絲子補(bǔ)腎固精、收斂固澀；茯苓、白術(shù)、熟大黃燥濕利水、利尿通淋、排毒泄?jié)幔揭匝a(bǔ)腎為核心，對(duì)CKD 患者的腎功能有保護(hù)作用[5]。

3.2 可改善礦物質(zhì)與骨異常

本研究結(jié)果顯示，研究組治療后iPTH 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），而兩組Ca、P 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組比較，研究組在iPTH 改善上有優(yōu)勢(shì)，且不會(huì)引起高鈣血癥。由此發(fā)現(xiàn)康骨中藥方對(duì)腎—骨—甲狀旁腺內(nèi)分泌軸具有影響，對(duì)于CKD 礦物質(zhì)與骨異常的改善具有效果。腎臟是活性維生素D 生成的主要場(chǎng)所，而骨骼是調(diào)磷激素生成的重要器官。腎功能下降可導(dǎo)致1,25(OH)2D 的循環(huán)濃度降低，同時(shí)PTH濃度升高[6]。腎臟病變可導(dǎo)致機(jī)體鈣磷穩(wěn)態(tài)的破壞，從而降低骨骼的強(qiáng)壯性。骨化三醇可提高血鈣水平，并且可影響甲狀旁腺相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，以及減少甲狀旁腺激素的分泌與合成。而補(bǔ)腎類方藥可有效糾正CKD 患者的鈣磷代謝紊亂，增加骨密度，強(qiáng)健骨骼，其中的機(jī)制可能與提高腎臟合成的α-klotho 基因與骨骼分泌的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23 之間的應(yīng)答有關(guān)[7]?，F(xiàn)代藥理研究表明，康骨中藥方中的多種補(bǔ)腎類中藥具有骨骼保護(hù)等作用，補(bǔ)骨脂素可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，可促進(jìn)骨細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡[8]；杜仲木脂素可調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞功能，促進(jìn)骨形成[9]；肉蓯蓉可通過WNT、TNF、VEGF 等信號(hào)通路發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用[10]。

3.3 可提升臨床療效

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），證明與骨化三醇單藥相比，聯(lián)合康骨中藥方治療具有協(xié)同增效的作用。按照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CKD 的目標(biāo)，即延緩腎功能進(jìn)行性減退，預(yù)防終末期腎臟病發(fā)生，糾正并發(fā)癥或合并癥，改善生活質(zhì)量，康骨中藥方發(fā)揮出了中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，對(duì)CKD 患者具有保護(hù)作用，達(dá)到臨床治療CKD 的目標(biāo)。

3.4 可改善血清糖類抗原水平

本研究結(jié)果顯示，兩組患者在治療前血清CA125 和CA19-9 水平超過了正常范圍，并且兩組治療后血清CA125 和CA19-9 均低于治療前，提示血清糖類抗原參與了CKD 的發(fā)生發(fā)展，且對(duì)臨床療效具有監(jiān)測(cè)意義。而與對(duì)照組比較，研究組血清CA125 和CA19-9 降低更顯著，說明康骨中藥方可降低血清糖類抗原水平，其中的機(jī)制尚不清楚，可能與保護(hù)腎功能，減少蛋白尿等途徑有關(guān)。傳統(tǒng)意義上，血清糖類抗原被視為腫瘤標(biāo)志物，但CKD 患者由于蛋白丟失過度，引起漿膜腔積液，而漿膜腔積液可使正常組織分泌更多的糖類抗原；此外，腎小球和基底膜等組織損傷可引起血液循環(huán)障礙，導(dǎo)致組織缺血缺氧，加重自由基、炎癥、糖基化，從而引起其他組織損傷，因而可出現(xiàn)血清糖類抗原水平升高[11]。

綜上所述，康骨中藥方聯(lián)合骨化三醇治療CKD 的效果良好，可有效改善腎功能，降低iPTH水平，并降低血清糖類抗原的表達(dá)水平，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。