傲迪適與阿柏西普注射治療糖尿病性黃斑水腫療效對(duì)比分析

陳焓，莊靜宜，周真寶，胡艷霞，楊玲玲，石亞琳

（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，福建 廈門 361003）

糖尿病眼病是糖尿病主要并發(fā)癥之一，其中大部分患者合并糖尿病性黃斑水腫(diabetic macularedema，DME)［1］。DME 是導(dǎo)致患者視力受損的重要原因，甚至出現(xiàn)失明現(xiàn)象，主要特征是血-視網(wǎng)膜屏障損傷引發(fā)毛細(xì)血管滲漏以及液體聚積［2］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)對(duì)DME 的發(fā)生發(fā)展具有重要影響，玻璃體內(nèi)抗VEGF 治療是治療DME 的重要手段，但是抗VEGF 治療需要進(jìn)行多次重復(fù)注射，增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3］。阿柏西普眼內(nèi)注射液屬于VEGF 重組融合蛋白，是治療DME 的新型藥物，具有較高的親和力和特異性，可延長(zhǎng)注射間隔，同時(shí)可有效維持視力，恢復(fù)視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)［4］。地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑(dexamethasoneintravitreal implant，DEX)，又稱傲迪適(OZURDEX)，是一種可生物降解的緩釋植入物，其內(nèi)裝載0.7 mg 地塞米松，通過扁平部將其植入玻璃體腔，并送到眼后段的目標(biāo)組織，具有抗炎作用強(qiáng)、持續(xù)釋放的優(yōu)點(diǎn)，可在眼內(nèi)發(fā)揮阻斷炎癥介質(zhì)釋放的作用，促使血管通透性降低，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障，緩解DME，減少全身藥物暴露，最大限度地限制不良反應(yīng)［5］。本研究主要比較傲迪適與阿柏西普注射治療糖尿病性黃斑水腫的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019—2021 年于我院接受治療的80 例糖尿病性黃斑水腫患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床診斷，患有糖尿?。虎诮?jīng)眼底以及熒光素眼底血管造影等檢查患有DME；③年齡25～70歲；④均為單眼患??；⑤光相干斷層掃描顯示黃斑中心凹厚度≥300 ffm；⑥隨訪時(shí)間超過6 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受玻璃體切割、眼底激光治療等眼部手術(shù)者；②合并視神經(jīng)疾病、葡萄膜炎、青光眼等眼底病變者；③近期接受球后玻璃體注射或激素注射者；④合并肝、腎、心嚴(yán)重器官功能障礙者；⑤患惡性腫瘤者；⑥妊娠期或哺乳期婦女。根據(jù)治療方案不同將患者分為觀察組（n=40）和對(duì)照組（n=40）。觀察組男21 例，女19 例；年齡25～70 歲，平均年齡（51.16±3.87）歲；糖尿病病程3～20 年，平均病程（10.64±3.86）年；患病部位：左眼患病17 例，右眼患病23 例；對(duì)照組年齡25～70 歲，平均年齡（51.29±4.76）歲；糖尿病病程3～20 年，平均病程（10.36±3.81）年；患病部位：左眼患病16 例，右眼患病24 例。兩組患者年齡、糖尿病病程、患病部位等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，患者及家屬知情并簽署同意書。

1.2 方法

對(duì)照組采用阿柏西普注射治療，具體方法如下：注射藥物前3 天，給予左氧氟沙星滴眼液[參天制藥(中國)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20205052，規(guī)格：0.488%（5 ml ∶24.4 mg）]滴眼，每天4次，治療前30 min 進(jìn)行淚道沖洗，并使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液（沈陽興齊眼藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055546，規(guī)格：5 ml）散瞳，術(shù)前共滴注3 次鹽酸奧布卡因滴眼液[山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056587，規(guī)格：0.5 ml ∶2.0 mg（0.4%）]麻醉眼部，之后對(duì)結(jié)膜囊充分沖洗。手術(shù)所使用的鋪巾嚴(yán)格按照內(nèi)眼手術(shù)要求進(jìn)行消毒，在距離顳上方角膜緣后3.5 mm 睫狀體平坦處，垂直于眼球進(jìn)針，將2 mg 阿柏西普（Vetter Pharma-Fertigung GmbH ＆ Co. KG，國藥準(zhǔn)字S20180010，規(guī)格：40 mg/ml）緩慢注入玻璃體內(nèi)。術(shù)后使用無菌棉簽輕輕按壓針口，并涂抹氧氟沙星眼膏，之后進(jìn)行覆蓋。術(shù)后6 d 連續(xù)使用左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天滴注6 次。

觀察組采用傲迪適治療，具體方法如下：術(shù)前3 d，給予患者左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天滴注4 次。術(shù)前使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳，并通過鹽酸丙美卡因滴眼液（湖北遠(yuǎn)大天天明制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20143168，規(guī)格：0.5%）麻醉，手術(shù)所使用的鋪巾嚴(yán)格按照內(nèi)眼手術(shù)要求進(jìn)行消毒，通過聚維酮碘溶液5 g/L 和生理鹽水20 ml 對(duì)結(jié)膜囊沖洗。并在角膜緣后3.5～4.0 mm 處進(jìn)針，將0.7mgDEX 注入眼部，穿刺口使用無菌棉簽按壓，涂抹妥布霉素地塞米松眼膏（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020496，規(guī)格：3 g），之后進(jìn)行覆蓋。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床治療效果：于治療3 個(gè)月后，根據(jù)黃斑區(qū)熒光滲漏現(xiàn)象進(jìn)行效果評(píng)定，其中顯效：未出現(xiàn)明顯黃斑區(qū)熒光滲漏現(xiàn)象；有效：黃斑區(qū)熒光滲漏有所減少，被吸收量超過50%；無效：黃斑區(qū)熒光滲漏吸收不足50%；總有效率=(顯效+有效)／總例數(shù)×100%。②最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）：分別于術(shù)前和術(shù)后1、3、6 個(gè)月采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢查患者的BCVA，并進(jìn)行對(duì)比分析。③中央黃斑厚度（central foveal thickness,CFT）：分別于術(shù)前和術(shù)后1、3、6 個(gè)月采用OCT 系統(tǒng)檢查患者的CFT，并進(jìn)行對(duì)比分析。④眼壓情況：分別于術(shù)前和術(shù)后1、3、6個(gè)月采用非接觸眼壓計(jì)測(cè)量患者的眼壓情況，并進(jìn)行對(duì)比分析。⑤生活質(zhì)量：于術(shù)前及術(shù)后6 個(gè)月，通過視功能損害眼病患者生活質(zhì)量量表(Quality of life scale for patients with visual functional lesions，SQOL-DVI)［6］對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，量表主要包括視功能、臨床癥狀、身體機(jī)能、社會(huì)活動(dòng)以及精神心理，總分為200 分，患者的生活質(zhì)量與分?jǐn)?shù)成正比。⑥不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括一過性眼內(nèi)壓升高、結(jié)膜下出血以及眼內(nèi)炎等不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較

觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組臨床治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組BCVA、CFT 比較

兩組術(shù)前及術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月BCVA、CFT 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組BCVA、CFT 比較（±s）

表2 兩組BCVA、CFT 比較（±s）

組別 例數(shù) BCVA（LogMRA）術(shù)前 術(shù)后1 個(gè)月 術(shù)后3 個(gè)月 術(shù)后6 個(gè)月觀察組 40 0.72±0.14 0.49±0.13 0.41±0.09 0.42±0.08對(duì)照組 40 0.73±0.12 0.51±0.12 0.44±0.08 0.45±0.09 t 值 0.343 0.715 1.576 1.576 P 值 0.733 0.477 0.119 0.119組別 例數(shù) CFT（μm）術(shù)前 術(shù)后1 個(gè)月 術(shù)后3 個(gè)月 術(shù)后6 個(gè)月觀察組 40 463.24±23.63 356.27±21.43 315.37±18.49 321.45±19.03對(duì)照組 40 467.12±24.56 363.44±20.98 321.71±19.03 328.94±18.43 t 值 0.720 1.512 1.511 1.788 P 值 0.474 0.135 0.135 0.078

2.3 兩組眼壓情況比較

兩組術(shù)前及術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月眼壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組眼壓情況比較[（±s），mmHg]

表3 兩組眼壓情況比較[（±s），mmHg]

組別 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后1 個(gè)月 術(shù)后3 個(gè)月 術(shù)后6 個(gè)月觀察組 40 15.34±1.03 15.02±0.09 15.31±1.22 15.63±1.35對(duì)照組 40 15.41±1.12 15.05±1.10 15.13±1.54 15.54±1.17 t 值 0.291 0.172 0.579 0.322 P 值 0.772 0.864 0.564 0.748

2.4 兩組生活質(zhì)量比較

兩組術(shù)后6個(gè)月生活質(zhì)量較術(shù)前提高（P＜0.05），但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組生活質(zhì)量比較[（±s），分]

表4 兩組生活質(zhì)量比較[（±s），分]

組別 例數(shù) 視功能和臨床癥狀 身體機(jī)能術(shù)前 術(shù)后6 個(gè)月 t P 術(shù)前 術(shù)后6 個(gè)月 t P觀察組 40 44.53±2.67 50.64±3.25 9.187 ＜0.001 21.32±1.46 26.56±4.31 7.283 ＜0.001對(duì)照組 40 44.79±3.10 50.93±3.19 8.73 ＜0.001 21.47±1.73 27.82±3.68 9.876 ＜0.001 t 值 0.402 0.444 0.419 1.406 P 值 0.689 0.658 0.676 0.164組別 例數(shù) 社會(huì)活動(dòng) 精神心理術(shù)前 術(shù)后6 個(gè)月 t P 術(shù)前 術(shù)后6 個(gè)月 t P觀察組 40 17.54±2.35 25.46±2.75 13.847 ＜0.001 16.75±3.22 26.75±3.27 13.781 ＜0.001對(duì)照組 40 17.92±1.25 25.74±2.91 15.616 ＜0.001 16.54±3.18 26.85±3.11 14.660 ＜0.001 t 值 0.903 0.442 0.293 0.140 P 值 0.369 0.660 0.770 0.889

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n，%）

3 討論

3.1 療效分析

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率與對(duì)照組比較無差異(P＞0.05)，說明DEX 與阿柏西普注射治療糖尿病性黃斑水腫療效相當(dāng)。分析可知：

阿柏西普是一種新型抗VEGF 藥物，可以結(jié)合于VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長(zhǎng)因子，對(duì)VEGF 受體下游信號(hào)通路產(chǎn)生阻斷作用，對(duì)新生血管生成產(chǎn)生充分抑制作用，有效降低血管通透性，而且其對(duì)VEGF-A 介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞趨化作用也可產(chǎn)生抑制作用，減少VEGF-C 和VEGF-D，發(fā)揮全面抗VEGF 作用，促進(jìn)黃斑水腫消退［7］。DEX 基質(zhì)通過簡(jiǎn)單水解反應(yīng)緩慢降解為乳酸和羥基乙酸，后降解為二氧化碳和水，可通過抑制炎癥反應(yīng)的水腫、纖維蛋白沉積、毛細(xì)血管滲漏及炎性細(xì)胞遷移抑制炎癥；且DEX 結(jié)合于細(xì)胞質(zhì)中的類固醇受體，促使細(xì)胞核中的DNA 表達(dá)發(fā)生改變，進(jìn)而發(fā)揮作用。DEX 能夠?qū)ⅫS斑水腫快速消退，而且能夠?qū)⒌厝姿稍谘鄄砍志镁徛蒯尫牛哂虚L(zhǎng)期控制黃斑水腫的效果[8]。總之，兩種治療方式各有千秋，因此治療總有效率無差異。

3.2 對(duì)視力恢復(fù)和CFT 的影響

本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)前及術(shù)后1 個(gè)月、3個(gè)月、6 個(gè)月BCVA、CFT 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明DEX 與阿柏西普注射治療對(duì)糖尿病性黃斑水腫患者視力恢復(fù)和降低CFT 均可產(chǎn)生積極的作用。分析可知：BCVA 以及CFT 均與糖尿病性黃斑水腫息息相關(guān)。阿柏西普具有全面抗VEGF 作用，促使血管通透性降低，對(duì)血-視網(wǎng)膜屏障產(chǎn)生調(diào)控作用，改善炎性反應(yīng)狀態(tài)，減少液體滲出，進(jìn)而降低CFT 與BCVA，促使視力恢復(fù)[9]。DEX 由聚乳酸羥基乙酸可生物降解共聚物中的微細(xì)地塞米松組成，其中地塞米松含量為0.7 mg，該共聚物可在6 個(gè)月內(nèi)將藥物緩慢釋放到玻璃體中，可抑制炎癥反應(yīng)引起的纖維蛋白沉積、水腫、炎性細(xì)胞遷移以及毛細(xì)血管滲漏，進(jìn)而減輕炎癥，恢復(fù)視力，進(jìn)而降低CFT 與BCVA［10］。

3.3 對(duì)眼壓的影響

本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)前及術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月眼壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說明DEX 與阿柏西普注射治療均不會(huì)影響糖尿病性黃斑水腫患者眼壓情況。分析可知：阿柏西普可結(jié)合VEGFA 的所有亞型，對(duì)VEGFA的親和力更強(qiáng)，其與VEGFA 和VEGF-B 結(jié)合，抑制VEGFR1 和VEGFR2 的激活，阻斷VEGF 受體下游信號(hào)通路，其與PIGF 結(jié)合，增加血管通透性，還能抑制炎癥細(xì)胞趨化，減少VEGF-C 和VEGFD 的產(chǎn)生，最終起到抑制新生血管生成、降低血管通透性的作用[11]。DEX 除有強(qiáng)大的抗炎作用外，還能促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中的緊密連接蛋白5 和Z0-1 蛋白的表達(dá)和下調(diào)VEGF，進(jìn)而阻斷血—視網(wǎng)膜屏障的破壞和黃斑水腫的發(fā)生[12]。

3.4 對(duì)生活質(zhì)量的影響

本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后6 個(gè)月生活質(zhì)量較術(shù)前提高（P＜0.05），但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說明DEX 與阿柏西普注射治療可提高糖尿病性黃斑水腫患者生活質(zhì)量，考慮原因?yàn)閮煞N治療方法均可促進(jìn)患者水腫消退，提高患者視力水平，促使視覺功能改善，幫助患者恢復(fù)日常生活狀態(tài)，進(jìn)而促使生活質(zhì)量提高。

3.5 不良反應(yīng)分析

本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.50%，低于對(duì)照組的15.00%（P＜0.05），說明DEX 治療糖尿病性黃斑水腫的安全性更高。因阿柏西普玻璃體腔注射治療是將藥物通過直接注射法送至玻璃體腔內(nèi)，注射次數(shù)增加會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生情況增多。但DEX 可將地塞米松混合在緩釋基質(zhì)中，且在藥物被注射后，將維持長(zhǎng)期低濃度。同時(shí)，其具有生物可降解性，隨著藥物的逐漸釋放聚合物基質(zhì)可完全降解成二氧化碳和水，不留任何痕跡。因此，DEX 治療具有更高的安全性。

綜上所述，DEX 與阿柏西普注射均可提高糖尿病性黃斑水腫的臨床療效，改善視力水平、黃斑部中心凹視網(wǎng)膜厚度、眼壓情況及患者生活質(zhì)量，但DEX 治療安全性更高。