骨性關(guān)節(jié)炎中T細(xì)胞變化和作用的研究進(jìn)展①

張 續(xù) 鄭 潔 趙莉平 袁普衛(wèi) 董 博 （陜西中醫(yī)藥大學(xué)，咸陽 712046）

骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種累及全關(guān)節(jié)的疾病，也是最常見的關(guān)節(jié)炎，涉及關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶、關(guān)節(jié)囊、滑膜和關(guān)節(jié)周圍肌肉的結(jié)構(gòu)改變［1-2］。OA 發(fā)病的早期特征是骨改建和骨丟失增加，隨后是緩慢的軟骨下致密化，慢性炎癥和軟骨退行性變，最終導(dǎo)致頑固性關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重時(shí)影響患者的生活質(zhì)量，甚至可能導(dǎo)致全因死亡率增加［3-5］。OA 的病因可能與年齡、性別、肥胖和飲食等因素有關(guān)，也可能與關(guān)節(jié)損傷、排列不良和異常負(fù)荷有關(guān)［6］。OA 被認(rèn)為是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和致殘的主要原因［7］，預(yù)計(jì)到 2032 年，45 歲及以上經(jīng)醫(yī)生診斷患有OA 的人口比例將從26.6%增加到29.5%，其中膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）從13.8%增加到15.7%，髖骨性關(guān)節(jié)炎從5.8%增加到6.9%［8］。盡管有局部臨床癥狀，但OA也可能是宿主全身炎癥的一種疾病，因此開始將其定義為一種持續(xù)的低度炎癥狀態(tài)，而不是通常所說的被動(dòng)退行性疾病或所謂的磨損性疾?。?-10］。OA患者常表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)滑膜，如巨噬細(xì)胞（macrophage，Mφ）、T 細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B 細(xì)胞、漿細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞［11-12］。研究發(fā)現(xiàn)，固有免疫成分（補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、促炎細(xì)胞因子和趨化因子）和適應(yīng)性免疫細(xì)胞（T 細(xì)胞和B 細(xì)胞）在OA 的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用［13-14］。盡管 T 細(xì)胞在OA 中的病理作用尚不清楚，但已有文獻(xiàn)表明OA滑膜與健康滑膜相比具有豐富的T 細(xì)胞群［6］。OA與多種類型的T 細(xì)胞，包括輔助性T 細(xì)胞（T helper cells，Th）、濾泡輔助性 T 細(xì)胞（T follicular helper cells，TFH）、細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞（cytotoxic T cell，Tc 或CTL）、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（T regulatory cells，Treg）、記憶性 T 細(xì)胞（memory T cell，Tm）和非常規(guī) T 細(xì)胞都有密切關(guān)系［6］，提示 T 細(xì)胞異?？赡軈⑴c OA 發(fā)病。因此，本文就T細(xì)胞及其亞群在OA疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，了解T 細(xì)胞及T 細(xì)胞亞群在OA 疾病進(jìn)展過程中的變化和作用。

1 T細(xì)胞與OA

T 細(xì)胞來源于骨髓中的淋巴樣祖細(xì)胞，在胸腺中分化、發(fā)育、成熟，是具有增殖、產(chǎn)生細(xì)胞因子、細(xì)胞毒性和分化作用的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的效應(yīng)細(xì)胞。正常情況下，T 細(xì)胞及其各亞群數(shù)目在周圍組織中相對(duì)穩(wěn)定，T 細(xì)胞總數(shù)或其亞群的絕對(duì)數(shù)和比值發(fā)生改變，可視為免疫異常，并與某些疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［15］。健康滑膜是由滑膜內(nèi)層和滑膜下層組成的無細(xì)胞結(jié)構(gòu)，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、基質(zhì)水腫等結(jié)構(gòu)改變和血管增生加速了滑膜襯里結(jié)構(gòu)的丟失［16］。OA 患者的滑膜組織、滑膜液和髕下脂肪墊（infrapatellar fat pad，IPFP）中最主要的免疫細(xì)胞類型是Mφ和 T 細(xì)胞［17-18］。GóMEZ-ARISTIZáBAL 等［17］的研究數(shù)據(jù)顯示，KOA 的滑膜中Mφ 亞群與CD4+T 細(xì)胞的早期和晚期活化水平相關(guān)，提示KOA 滑膜中Mφ 亞群可能作為滑膜CD4+T細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)因子。尤其在 OA 早期，CD4+T 細(xì)胞被認(rèn)為可誘發(fā)滑膜炎［19］。ROSSHIRT 等［20］分析外周血、滑液和滑膜 CD4+T 細(xì)胞的早期、中期和晚期活化標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)只有一小部分外周血CD4+T 細(xì)胞表達(dá)CD69（早期T 細(xì)胞活化的一個(gè)常見標(biāo)志），而在滑膜CD4+T細(xì)胞中，CD69的表達(dá)顯著增加，說明在滑膜中活化T細(xì)胞的比例較高。

研究表明T細(xì)胞參與OA的痛覺感受，通過清除神經(jīng)疼痛模型裸鼠體內(nèi)T 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可滲透到神經(jīng)損傷部位，減輕痛覺過敏和超敏反應(yīng)［21］。OA 誘導(dǎo)的炎癥模式的特點(diǎn)具有廣泛的抗炎和促炎細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子，促炎細(xì)胞因子除觸發(fā)關(guān)節(jié)軟骨的降解外，還通過免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)間的相互作用參與 OA 相關(guān)疼痛的發(fā)生［22］?；?CD4+T 細(xì)胞分泌TNF-α 和IL-6，這些細(xì)胞因子與疼痛和功能顯著相關(guān)，IL-6 水平與膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度及膝關(guān)節(jié)功能間存在一定相關(guān)性［22-23］。KLEIN-WIERINGA 等［19］的研究在調(diào)整年齡和性別后，發(fā)現(xiàn)滑膜中CD4+T 細(xì)胞的百分比與視覺模擬評(píng)分法疼痛有關(guān)，且二者之間的相關(guān)性與身體質(zhì)量指數(shù)無關(guān)。這些研究進(jìn)一步為揭示T細(xì)胞直接或通過分泌細(xì)胞因子間接誘發(fā)OA，導(dǎo)致患者疼痛提供了依據(jù)。

2 Th與OA

2.1 Th1/Th9/Th17與OA 既往研究表明滑膜組織中存在Th1，但其典型的細(xì)胞因子IFN-γ卻難以被免疫組織化學(xué)檢測(cè)，這可能與該組織中的Th1 不處于激活狀態(tài)有關(guān)［18］。最新的研究數(shù)據(jù)支持這一假設(shè)，通過流式細(xì)胞儀發(fā)現(xiàn)體外激活滑膜細(xì)胞時(shí)可以清楚地識(shí)別出分泌IFN-γ的Th1，但在沒有激活的情況下卻不能［19］。

IL-9 最初被認(rèn)為是一種Th2 細(xì)胞因子，然而在不同于Th2 的T 細(xì)胞亞群中也發(fā)現(xiàn)了IL-9，故被稱為 Th9［24］。Th9 可由靜息 T 細(xì)胞在 TGF-β 和 IL-4 共存的培養(yǎng)環(huán)境中分化而成［25］。一項(xiàng)以O(shè)A 為對(duì)照組研究銀屑病性關(guān)節(jié)炎（psoriasis arthritis，PsA）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-9 在炎癥部位可促進(jìn)局部活化T 細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，盡管 OA 滑膜中 IL-9 遠(yuǎn)不如 PsA 和 RA 中多，但也有一定的浸潤(rùn)［26］。有研究發(fā)現(xiàn) OA 患者的 Th9 數(shù)量和血清IL-9 水平明顯高于健康對(duì)照組，Pearson 相關(guān)分析法發(fā)現(xiàn)循環(huán)Th9 細(xì)胞數(shù)和血清IL-9 水平與OA 患者的西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分（The Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC）呈正相關(guān)，可作為疾病活動(dòng)性標(biāo)志物［27］。

Th17 在 2005 年首次被 PARK 等［28］發(fā)現(xiàn)和報(bào)道，靜息T細(xì)胞在TGF-β和IL-6共存的微環(huán)境中向Th17譜系分化，并抑制其向 Th1 和 Th2 分化［29］。Th17 主要產(chǎn)生IL-17、IL-22 和IL-21 等細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)OA 患者的Th17 數(shù)量和血清IL-17 水平明顯高于健康 對(duì) 照 組［27］。 ZHU 等［30］首 次 報(bào) 道 了 Th17 與WOMAC 評(píng)分測(cè)量的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，提示Th17可能是疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志之一。IL-17 可破壞細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)，是慢性炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵介質(zhì)［31］。IL-17 還是關(guān)節(jié)炎的中樞細(xì)胞因子之一，通過進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和吸引更多免疫細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞）的涌入維持炎癥［32］。IL-17 誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6和基質(zhì)金屬蛋白酶，可增強(qiáng)關(guān)節(jié)破壞［33-35］。此外，IL-17 還可增加核因子κB 配體受體激活劑（receptor activator nuclear factor-κB ligand，RANKL）表達(dá)，進(jìn)而激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨丟失［35-36］。研究表明，KOA患者血清和膝關(guān)節(jié)滑液中IL-17 濃度與KOA 的嚴(yán)重程度（Kellgren-Lawrence，KL分級(jí)）呈正相關(guān)，但只有滑液中IL-17濃度與奎森功能演算指數(shù)（Lequesne評(píng)分，骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度的客觀評(píng)估）有顯著相關(guān)性［33］。

CD161是Th17的標(biāo)志物，SACHDEVA等［37］觀察到晚期 OA 患者 CD161 不僅在 CD4+和 CD8+T 細(xì)胞上，其在其他淋巴細(xì)胞亞群上的表達(dá)也顯著增加。OA 患者CD161 的表達(dá)與血清IL-17 水平呈正相關(guān)，與循環(huán)細(xì)胞相比，滑液中CD161+細(xì)表達(dá)增加，表明CD161+細(xì)胞在炎癥程度較高的局部環(huán)境中積聚，這些細(xì)胞優(yōu)先歸巢到局部組織也表明CD161+細(xì)胞在這里接受調(diào)節(jié)，獲得功能性Th17 樣特性，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥［37］。

Th17產(chǎn)生IL-17和CD4+T細(xì)胞向Th17表型轉(zhuǎn)移均受β2腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)的影響［38-40］。β2腎上腺素能受體（β2-adrenergic receptor，β2-AR）由CD4+T 細(xì)胞表達(dá)，去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）通過激活CD4+T 細(xì)胞上的β2-AR 減少由膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis，CIA）中 CD4+T 細(xì) 胞 向Th17表型的轉(zhuǎn)移，提示交感神經(jīng)遞質(zhì)NE可抑制CIA患者Th17 分化和功能發(fā)揮抗炎作用［40］。另有研究表明谷氨酰胺酶可顯著促進(jìn)小鼠T 細(xì)胞向Th17 細(xì)系分化，同時(shí)阻止Th1 的發(fā)育和CTL 效應(yīng)細(xì)胞的分化［41］。

一項(xiàng)小樣本研究結(jié)果顯示，與可復(fù)性盤移位患者相比，顳下頜關(guān)節(jié)OA 患者中的IL-1β、IL-17 和IL-22水平升高，與Th1、Th17 和Th22 免疫炎癥反應(yīng)模式相關(guān)［36］。OA 患者Th1（INF-γ+CD4+）、Th9（IL-9+CD4+）、Th17（IL-17A+CD4+）數(shù)量明顯高于健康對(duì)照組，提示循環(huán) Th1、Th9 和 Th17 的 增 加與 OA 的發(fā)生密切相關(guān)［27］。

2.2 Th2/Th22 與OA 在IL-4 的刺激下，初始CD4+T 細(xì)胞分化為 Th2，產(chǎn)生 IL-4、IL-5、IL-10 和IL-13［42］。研究表明 OA 患者外周血、滑液和滑膜中Th2的變化有限。一項(xiàng)關(guān)于趨化因子受體與OA中T細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，與配對(duì)骨髓相比，外周血中表達(dá)CC類趨化因子受體2（C-C chemokine receptor type2，CCR2）的細(xì)胞明顯上調(diào)，T 細(xì)胞CXC 類趨化因子受體 3（CXC chemokine receptor type3，CXCR3）顯著下調(diào)，CCR4無顯著上調(diào)，提示OA患者的Th2表型發(fā)生了傾斜［43］。早期研究采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)30 例OA患者滑液和外周血中IL-4、IL-10 等Th2 細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)盡管通過植物血凝素和離子霉素刺激OA 患者的滑液細(xì)胞48 h后表達(dá)IL-10，但逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)分析未檢測(cè)到IL-4信號(hào)［44］。

Th22是Th17的近親，主要產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-22，代表一個(gè)獨(dú)立的Th亞群，具有不同的基因表達(dá)和功能，最初與皮膚疾病的免疫病理學(xué)有關(guān)［45］。一項(xiàng)關(guān)于RA 的研究發(fā)現(xiàn)，高活性RA 患者的滑膜組織中聚集了Th22，通過IL-22 的產(chǎn)生直接促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化，從而參與RA 的發(fā)病機(jī)制，研究結(jié)果提示許多先前歸因于Th17 的作用（如誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化）可能與Th22關(guān)系更為密切［46］。但OA患者的滑膜組織中卻沒有發(fā)現(xiàn)Th22 的明顯升高［46］。早前的一項(xiàng)研究同樣顯示，與健康對(duì)照組相比，OA 患者Th22的百分比、絕對(duì)數(shù)量和IL-22 的血漿水平均沒有差異［47］，提示Th22在OA發(fā)病機(jī)制中作用有限。

2.3 TFH 與 OA TFH 是在 IL-6 和 IL-21 共同作用下由初始CD4+T 細(xì)胞分化而來，主要分泌IL-21，在OA 發(fā)病和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。關(guān)于循環(huán)TFH 的研 究 結(jié) 果 有 所 不 同 ，ZHU 等［30］沒 有 發(fā) 現(xiàn) TFH（CD3+CD4+CXCR5+）與臨床變量之間的關(guān)聯(lián)，而SHAN等［48］采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)40例OA患者和13例健康對(duì)照者外周血的可誘導(dǎo)共刺激因子（inducible costimulatory，ICOS）陽性、程序性死亡受體 1（programmed death 1，PD-1）陽性、IL-21+CXCR5+CD4+的T 細(xì)胞頻率，并測(cè)定血清IL-21 的濃度，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，OA 患者的 CXCR5+CD4+、PD-1+CXCR5+CD4+、ICOS+CXCR5+CD4+、IL-21+CXCR5+CD4+T細(xì)胞比例較高，研究結(jié)果的差異可能是由檢測(cè)的不同TFH 標(biāo)記物所致。盡管TFH 的鑒定存在爭(zhēng)議，但早期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CXCR5+CD4+T 細(xì)胞具有TFH的功能特性，因此該細(xì)胞被認(rèn)為是TFH［49］。SHAN等［48］研究了不同類型的 TFH 與 OA 臨床分級(jí)的關(guān)系，推測(cè)TFH 的高頻率可能是OA 早期ICOS 介導(dǎo)的陽性調(diào)節(jié)結(jié)果，而在OA晚期，PD-1+TFH增加可限制TFH 作為負(fù)調(diào)節(jié)因子的頻率。研究還發(fā)現(xiàn)OA 患者IL-21+TFH 細(xì)胞頻率與WOMAC 和C 反應(yīng)蛋白水平均呈正相關(guān)，提示IL-21+TFH 不僅參與OA 的炎癥狀態(tài)，而且與OA 患者的癥狀和功能評(píng)分相關(guān)，可作為OA 疾病活動(dòng)性的標(biāo)志，但其介導(dǎo)OA 發(fā)病機(jī)制尚待闡明［48］。

3 CTL與OA

CD8+T細(xì)胞具有殺傷靶細(xì)胞的功能，在OA 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，但其不是OA 患者滑膜聚集物中的主要T 細(xì)胞類型。研究發(fā)現(xiàn)OA 患者CD8+T細(xì)胞的比例正常，幼稚CD8+T 細(xì)胞比例降低［30］。也有研究發(fā)現(xiàn)OA 患者滑液中CD8+T 細(xì)胞頻率增加，CD4+T 細(xì)胞的頻率降低，隨著疾病進(jìn)展到晚期，CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)減少［37］。APINUN 等［9］根據(jù)影像學(xué)分級(jí)，描述了IPFP 浸潤(rùn)的CD8+T 細(xì)胞與疾病嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)即使在病情較輕的患者體內(nèi)，也有一部分外周CD8+T細(xì)胞處于激活狀態(tài)，提示IPFP 可能是炎癥T細(xì)胞尤其是CD8+T細(xì)胞的一個(gè)小生態(tài)龕。與外周血T 細(xì)胞相比，IPFP 內(nèi)活化的CD8+T 細(xì)胞的多樣性有限，自身炎癥部位CD8+T 細(xì)胞的多樣化限制靶向特異性效應(yīng)器的共刺激可能是免疫系統(tǒng)自我調(diào)節(jié)的內(nèi)在途徑［50-51］。由此推測(cè)研究者檢測(cè)到CD8+T細(xì)胞的差異應(yīng)是由患者病情的不同嚴(yán)重程度所致。

4 Treg與OA

20 世紀(jì)90 年代中期，一組具有“調(diào)節(jié)”功能的Th 被鑒定并命名為調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）［52］。OA 患者的滑膜 Treg 較少［11，30］，其可通過介導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子分泌和抑制性受體表達(dá)減弱，發(fā)揮免疫抑制作用［53］。研究表明，與健康對(duì)照組相比，OA 患者外周血 CD4+CD25highFoxp3+Treg 升高，但 Treg 產(chǎn)生的 IL-10減少，說明OA患者體內(nèi)存在Treg功能障礙［54］。

T 細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域3（Tim-3）是CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、單核細(xì)胞、Mφ、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的重要調(diào)控分子［55］。Tim-3+Treg 是產(chǎn)生IL-10 的主要細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)OA 患者中Tim3+Treg 的頻率明顯下調(diào)，與輕度OA 相比，重度OA 患者IL-10 的產(chǎn)生和Tim-3 的表達(dá)進(jìn)一步降低，提示患者免疫與臨床特征之間的聯(lián)系［54］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)OA 患者外周血中Tim-3+CD4+T 細(xì)胞增多，Tim-3的配體galectin-9在輕度OA 中表達(dá)較高，嚴(yán)重OA 中 表 達(dá)降 低 ，galectin-9 誘導(dǎo) Tim-3+CD4+Th1 凋亡，提示galectin-9 可抑制T 細(xì)胞誘導(dǎo)的OA 早期炎癥反應(yīng)［55］。

傳統(tǒng)T 細(xì)胞中，淋巴細(xì)胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）是 T 細(xì)胞存活、活化、增殖和死亡的調(diào)節(jié)因子［56］。研究發(fā)現(xiàn)OA 患者的Treg 水平?jīng)]有變化，但 OA 中 Treg 上 LAG-3 的表達(dá)卻顯著上調(diào)，說明LAG-3 可抑制Treg 活動(dòng)破壞其免疫穩(wěn)態(tài)［56-57］。

以上研究表明OA 患者體內(nèi)存在T 細(xì)胞/Treg 平衡失調(diào)。研究還發(fā)現(xiàn)Treg 是不穩(wěn)定的，其向不同T輔助細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致炎癥微環(huán)境在一些炎癥性疾病中持續(xù)存在［58-59］。

5 Tm和OA

Tm 維持機(jī)體免疫記憶功能，表達(dá)CD45RO 分子，并能向外周炎癥組織遷移。一項(xiàng)關(guān)于OA 患者外周血Th9和IL-9變化的研究顯示，OA 患者的循環(huán)CD4+CD45RO+T 細(xì)胞數(shù)量明顯高于健康對(duì)照組，提示Tm細(xì)胞在OA發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用［27，30］。通過分析OA 患者的趨化因子受體庫(kù)，發(fā)現(xiàn)OA 患者外周血具有明顯的趨化因子受體模式和T細(xì)胞趨化因子受體譜的差異，這主要是由外周記憶T 細(xì)胞的分化造成［43］。另一項(xiàng)關(guān)于人脂肪組織中分泌IL-6 的CD4+T 細(xì)胞功能和表型分析的研究發(fā)現(xiàn)，表型特征表明它們是具有活化表型的常規(guī)（TCRαβ）記憶CD4+T細(xì)胞，該種細(xì)胞分泌的IL-6與OA 滑膜細(xì)胞分泌的IL-6 相當(dāng)，表明其參與了OA 關(guān)節(jié)的炎癥過程，但在OA 發(fā)病機(jī)制中的確切作用有待進(jìn)一步深入研究［60］。

6 非常規(guī)T細(xì)胞與OA

非常規(guī)T 細(xì)胞是以半不變、不變甚至生殖系編碼TCR為特征的，用于識(shí)別不受經(jīng)典MHC分子限制的替代抗原［61］。最近的研究也強(qiáng)調(diào)了非常規(guī)T細(xì)胞在OA 發(fā)病中的作用，包括黏膜相關(guān)的不變T 細(xì)胞（mucosal-associated invariant T cells，MAIT）、自然殺傷T細(xì)胞（natural killer T cells，NKT）和γδT細(xì)胞。

MAIT 是廣泛分布于血液、黏膜組織、肝臟和大多數(shù)關(guān)節(jié)的固有樣T細(xì)胞［62］。OA患者的MAIT細(xì)胞百分率明顯高于健康對(duì)照組，MAIT 激活后分泌多種細(xì)胞因子，包括IFN-γ、TNF-α 和 IL-17［63-64］。近期研究表明MAIT 細(xì)胞與炎癥疾病之間存在相關(guān)性，包括多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、Ⅱ型糖尿病、哮喘和 RA［62，65-67］。與 KOA 相比，多關(guān)節(jié) OA（multi-joint OA，MOA）患者M(jìn)AIT 細(xì)胞百分率顯著升高，通過二元logistic 回歸分析顯示MAIT 細(xì)胞頻率與OA 風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，提示在 OA 尤其是 MOA 患者中，MAIT 及其亞群顯著增加，可作為OA 病情嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)志［63］。

IL-17 參與保護(hù)黏膜表面免受機(jī)會(huì)性感染和在失調(diào)時(shí)引起自身免疫，最早是在傳統(tǒng)T 細(xì)胞的Th17亞群上發(fā)現(xiàn)，但最近研究發(fā)現(xiàn)NKT、γδT 細(xì)胞和MAIT 是 IL-17 的主要來源，其中以 NKT 和 γδT 細(xì)胞的特殊亞群（NKT17 細(xì)胞和γδT17 細(xì)胞）最為突出，syndecan-1 是 NKT 細(xì)胞和 γδT 細(xì)胞產(chǎn)生 IL-17 的標(biāo)志物［68-69］，因此非常規(guī) T 細(xì)胞對(duì) OA 的重要性是不言而喻的。

7 總結(jié)

首先，OA 是一種異質(zhì)性疾病，根據(jù)疾病的部位、階段、嚴(yán)重程度和個(gè)人水平等因素有不同的亞型，因此研究不同亞型OA的外周血和滑液中T細(xì)胞的表型特征具有重要意義；其次，OA 患者的滑膜腔中有免疫激活，但其顯示出一種與RA 患者不同的特異性免疫信號(hào)，其特征是T 細(xì)胞亞群頻率和細(xì)胞因子譜不同，因此需要進(jìn)一步研究控制OA 炎癥過程和免疫反應(yīng)的T 細(xì)胞，以及它們?nèi)绾萎a(chǎn)生和調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子；最后，TFH 分化失調(diào)與多種自身免疫性疾病有關(guān)，而TFH 和Treg 則可以改善疾病的嚴(yán)重程度，提示致病性和保護(hù)性T 細(xì)胞亞群之間的不平衡是造成OA 長(zhǎng)期存在的可能原因。CTL、Tm 和非常規(guī)T細(xì)胞對(duì)OA的疾病進(jìn)展有一定作用，但需進(jìn)一步研究。目前OA 的病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明，因此對(duì)OA 的治療選擇主要是姑息性的，如止痛藥和抗休克藥物的疼痛管理。隨著醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的發(fā)展，對(duì)OA 發(fā)病的免疫機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，通過闡明T細(xì)胞改變?cè)贠A發(fā)病機(jī)制中的作用，將為通過調(diào)節(jié)T 細(xì)胞反應(yīng)防治OA 提供新思路，尤其是在OA早期。目前研究手段大多以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，今后應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科、多層次、多角度的研究，并加大臨床試驗(yàn)的比重，盡可能地進(jìn)行定性、定量和客觀化的研究，并以提高臨床療效為突破口。