2021年國內(nèi)外免疫學(xué)研究重要進(jìn)展①

劉 娟 曹雪濤 （海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433）

2021 年，免疫學(xué)在基礎(chǔ)理論研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面蓬勃發(fā)展，國內(nèi)外研究成果顯著。在全球新冠疫情持續(xù)蔓延的大背景下，免疫學(xué)研究者在深入認(rèn)識免疫應(yīng)答與免疫調(diào)控基本原理、揭秘新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）、腫瘤等重大疾病的發(fā)病機(jī)制和免疫學(xué)特征、開拓免疫相關(guān)疾病的免疫學(xué)研究新技術(shù)新方法等方面取得重要突破。基礎(chǔ)理論方面，天然免疫系統(tǒng)的抗原識別與炎癥應(yīng)答、細(xì)胞死亡的分子調(diào)控機(jī)制和免疫學(xué)效應(yīng)以及神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的交叉調(diào)控等領(lǐng)域取得諸多創(chuàng)新性成果；臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面，在新冠肺炎和腫瘤等免疫相關(guān)重大疾病的免疫學(xué)原理和防治手段方面取得持續(xù)性突破。這些進(jìn)展不僅對免疫學(xué)和生命科學(xué)發(fā)展具有重大理論創(chuàng)新意義，對于促進(jìn)疾病的預(yù)防治療、維護(hù)人類健康也起到了重大推動作用。本文將與各位同仁共同學(xué)習(xí)和總結(jié)2021年國內(nèi)外免疫學(xué)研究領(lǐng)域的重要進(jìn)展，疏漏之處，請各位同仁批評指正。

1 天然免疫識別與炎癥活化

天然免疫細(xì)胞通過模式識別受體（pattern recognition receptors，PRR）可識別來自病原微生物的病原信號，啟動天然免疫應(yīng)答，抵抗病原體入侵，維持組織穩(wěn)態(tài)。天然免疫應(yīng)答如何識別病原體信號及如何啟動天然免疫和炎癥反應(yīng)是近年免疫學(xué)研究熱點(diǎn)之一。

1.1 天然免疫與炎癥發(fā)生及其細(xì)胞活化機(jī)制 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁主要成分，由脂質(zhì)和多糖組成，作為細(xì)菌來源的病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）激活天然免疫。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，沙門氏菌感染后，其LPS 的脂質(zhì)部分可被宿主RNF123 分子進(jìn)行泛素化修飾，該修飾對于觸發(fā)抗細(xì)菌天然免疫、清除細(xì)菌感染至關(guān)重要，該研究首次發(fā)現(xiàn)了非蛋白質(zhì)的泛素化過程，并發(fā)現(xiàn)了一種宿主-細(xì)菌互作的新方式［1］。脂質(zhì)的泛素化修飾在更多的免疫應(yīng)答和炎癥過程中發(fā)揮的作用尚未闡明，而免疫應(yīng)答過程中其他的非蛋白類物質(zhì)是否也會發(fā)生泛素化修飾或其他翻譯后修飾有待進(jìn)一步發(fā)掘［2-3］。

哺乳動物細(xì)胞中，免疫細(xì)胞通過胞內(nèi)DNA 受體cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）識別病毒DNA，下游產(chǎn)生cyclic GMP-AMP（cGAMP），激活STING/IRF3通路進(jìn)而促進(jìn)Ⅰ型干擾素（interferons，IFN）生成，啟動抗病毒天然免疫。近期Nature雜志發(fā)表的兩篇論文報(bào)道了果蠅中的兩種新型cGAS 樣受體（cGAS-like receptors，cGLRs），研究發(fā)現(xiàn)，cGLR1 和 cGLR2可被RNA 和DNA 病毒活化，下游活化STING 和NF-κB依賴的抗病毒免疫，cGLR1可由dsRNA激活而催化環(huán)二核苷酸3'2'-cGAMP 產(chǎn)生；而cGLR2 可由目前未知的刺激物激活產(chǎn)生2'3'-cGAMP 及3'2'-cGAMP［4-5］。上述工作解析了果蠅中存在的 cGLR 的新功能，豐富了對cGAS-STING 信號通路在抗病毒天然免疫中的機(jī)制認(rèn)識［6］。

另外一項(xiàng)研究揭示了環(huán)嘧啶3′，5′-環(huán)胞苷單磷酸（cCMP）和3′，5′-環(huán)尿苷單磷酸（cUMP）在細(xì)菌抗病毒免疫中的第二信使作用。cCMP 和cUMP 作為第二信使介導(dǎo)細(xì)菌抗病毒免疫，細(xì)菌嘧啶環(huán)化酶家族可在噬菌體感染后誘導(dǎo)cCMP和cUMP合成，繼而促發(fā)抗病毒免疫應(yīng)答功能，對該酶家族底物選擇的特異性以及對抗病毒天然免疫信號活化的具體調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步闡明［7］。

天然免疫細(xì)胞分化發(fā)育及其與基質(zhì)微環(huán)境的相互作用一直是備受關(guān)注的課題。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛課題組和法國馬賽大學(xué)ERIC VIVIER團(tuán)隊(duì)合作在Science雜志發(fā)表論文，報(bào)道了成年肝臟造血前體細(xì)胞向1 型天然淋巴細(xì)胞（type 1 innate lymphoid cells，ILC1）的分化路徑及調(diào)控機(jī)制，揭示了天然淋巴細(xì)胞的骨髓外發(fā)育新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，成年肝臟中分布胎肝來源的造血前體細(xì)胞，這些細(xì)胞可向肝臟駐留ILC1 發(fā)育，且該過程受肝臟ILC1自分泌的IFN-γ 信號正反饋調(diào)控，揭示了固有淋巴細(xì)胞的骨髓外發(fā)育新路徑，為闡明肝臟天然免疫功能機(jī)制提供了理論依據(jù)［8］。上海市免疫學(xué)研究所蘇冰教授課題組在Nature 雜志發(fā)表論文，報(bào)道了一群新型腸道間質(zhì)細(xì)胞及其在腸道炎癥和上皮損傷修復(fù)中的功能。研究發(fā)現(xiàn)，腸道炎癥損傷過程中，一群位于腸道干細(xì)胞niche底部的腸道間質(zhì)細(xì)胞在ROS 信號誘導(dǎo)下激活MAP3K2-ERK5-KLF2 信號通路，上調(diào)R-spondin1表達(dá)，從而促進(jìn)上皮增殖及損傷修復(fù)，為腸道修復(fù)和再生及疾病臨床治療研究提供了新思路［9］。此外，曹雪濤課題組鑒定了一種被稱為lnc-Cxcl2的新lncRNA，發(fā)現(xiàn)在病毒感染過程中l(wèi)nc-Cxcl2 可通過抑制肺上皮細(xì)胞Cxcl2 表達(dá)進(jìn)而抑制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的肺組織炎癥反應(yīng)，為控制肺組織炎癥損傷和提高病毒感染等炎癥性疾病治療效果提供了新方向［10］。

1.2 炎癥小體活化和調(diào)控機(jī)制 炎癥小體是天然免疫防御的重要成分，在多種PAMPs 刺激下活化caspase-1 促進(jìn) IL-1β 前體剪切，生成成熟 IL-1β，參與機(jī)體抵抗病原體免疫應(yīng)答。炎癥小體是機(jī)體抵抗曲霉菌（aspergillosis）的重要成分，但該啟動過程的具體PAMP 成分尚不清楚。近期研究證實(shí)，來自煙曲霉的多糖半乳糖氨基半乳聚糖（polysaccharide galactosaminogalactan，GAG）是激活 NLRP3 炎癥小體的PAMP。機(jī)制研究表明，GAG 可結(jié)合核糖體蛋白進(jìn)而抑制細(xì)胞翻譯，以活化NLRP3 炎癥小體。GAG 缺陷的曲霉菌突變體無法激活炎癥小體，從而表現(xiàn)出更強(qiáng)的感染性，相應(yīng)地，回補(bǔ)GAG 可通過激活炎癥小體保護(hù)小鼠免受葡聚糖硫酸鈉鹽（dextran sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)的腸炎，揭示了炎癥小體的新型活化機(jī)制，為腸道炎癥、真菌感染等疾病的防治提供了新的靶標(biāo)［11］。

液液相分離（liquid-liquid phase separation，LLPS）廣泛參與細(xì)胞生命活動，其在免疫細(xì)胞發(fā)育分化和應(yīng)答活化中的作用引發(fā)關(guān)注。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)朱書課題組聯(lián)合哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳皓課題組在Cell雜志發(fā)表論文，報(bào)道了NLRP6 發(fā)生相分離可促發(fā)dsRNA 誘導(dǎo)的炎癥小體活化及抗病毒免疫應(yīng)答。課題組發(fā)現(xiàn)NLRP6炎癥小體形成過程中，NLRP6通過其內(nèi)在無序多聚賴氨酸序列K350-354 發(fā)生多價(jià)相互作用、相分離和炎癥小體活化。NLRP6 缺陷或NLRP6 K350-354A 突變小鼠在病毒感染時表現(xiàn)出炎癥小體激活抑制，并在腸道微生物群刺激下處于穩(wěn)定狀態(tài)，進(jìn)一步證實(shí)NLRP6 的LLPS 對其抗微生物天然免疫發(fā)揮關(guān)鍵作用，該研究首次報(bào)道了炎癥小體活化過程中的LLPS 及其對天然免疫活化的關(guān)鍵作用［12］。

2 T細(xì)胞應(yīng)答活化與調(diào)控

適應(yīng)性免疫應(yīng)答過程中，效應(yīng)性T 細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）互相拮抗與調(diào)節(jié)，促進(jìn)機(jī)體有效清除入侵病原體的同時維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)。近期研究對機(jī)體如何巧妙調(diào)節(jié)效應(yīng)性T細(xì)胞與Treg的功能平衡方面取得進(jìn)展。

2.1 效應(yīng)性T 細(xì)胞活化調(diào)控機(jī)制 免疫應(yīng)答受胞內(nèi)代謝通路和代謝分子的精密調(diào)控。隨著研究深入，研究者得以更全面、更精細(xì)地觀測免疫細(xì)胞活化過程中的代謝變化，從而更準(zhǔn)確地了解免疫應(yīng)答的代謝調(diào)控機(jī)制。近期研究報(bào)道了一種基于單細(xì)胞RNA 測序和流量平衡分析的Compass 算法，用于分析免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)和免疫細(xì)胞功能活化的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。該研究通過Compass 預(yù)測發(fā)現(xiàn)Th17 致病性與精氨酸和下游多胺代謝相關(guān)，并證實(shí)多胺相關(guān)酶在致病性Th17中表達(dá)增強(qiáng)，而在Treg中表達(dá)被抑制。干擾多胺代謝可抑制Th17 細(xì)胞因子，促進(jìn)Foxp3 表達(dá)，并將Th17 細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組重塑為Treg 樣狀態(tài)，最終減輕中樞神經(jīng)細(xì)胞組織炎癥，為從單細(xì)胞層面研究免疫細(xì)胞代謝調(diào)控、鑒定新型免疫細(xì)胞功能亞群、尋找免疫代謝相關(guān)疾病的新靶標(biāo)提供了新的思路［13］。

濾泡輔助性T細(xì)胞（T follicular helper cells，Tfh）是定位于淋巴濾泡的一群促進(jìn)B 細(xì)胞體液免疫的T 細(xì)胞亞群，其發(fā)育分化受轉(zhuǎn)錄因子BCL-6 調(diào)控，并特征性高表達(dá)CXCR5。Tfh 細(xì)胞的分化機(jī)制和功能特點(diǎn)備受關(guān)注，目前對其代謝調(diào)控機(jī)制尚不清楚。近期研究揭示了磷脂酰乙醇胺代謝通路對Tfh 細(xì)胞功能活化及B細(xì)胞抗體應(yīng)答的關(guān)鍵作用。研究人員通過體內(nèi)CRISPR-Cas9 篩選結(jié)合功能驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，CDP-乙醇胺途徑中用于從頭合成磷脂酰乙醇胺的ETNK1、PCYT2 及 SELENOI 酶分子可促進(jìn) Tfh 細(xì)胞CXCR5表達(dá)和功能，進(jìn)而促進(jìn)Tfh細(xì)胞分化和活化。通過CDP-乙醇胺途徑從頭合成的磷脂酰乙醇胺定位于細(xì)胞質(zhì)膜外層，有助于防止CXCR5 分子降解，該研究證實(shí)了磷脂代謝在Tfh 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中發(fā)揮的重要作用，提出了免疫信號活化的代謝調(diào)節(jié)新通路，同時也為增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答以激活疫苗有效性提供了新的思路［14］。

Tfh細(xì)胞活化對激活B細(xì)胞抗體生產(chǎn)、促進(jìn)生發(fā)中心（germinal center，GC）形成具有重要作用。但在免疫應(yīng)答后期，GC 應(yīng)答受機(jī)體負(fù)反饋調(diào)控，以避免體液免疫過度活化以及免疫病理發(fā)生。關(guān)于Tfh 細(xì)胞活化和GC 形成的機(jī)制已有較多報(bào)道，但尚不清楚免疫系統(tǒng)通過何種機(jī)制促進(jìn)GC 消退和收縮。近期研究表明，免疫應(yīng)答過程中GC 定位的Tfh 細(xì)胞可上調(diào)Foxp3 表達(dá)，從而減弱GC 應(yīng)答，提示了一種Tfh細(xì)胞內(nèi)源性免疫穩(wěn)態(tài)機(jī)制［15］。而 Foxp3 在 Tfh 細(xì)胞的高表達(dá)受何種轉(zhuǎn)錄機(jī)制調(diào)控，其作用發(fā)揮與Tfh細(xì)胞中其他免疫或代謝通路有怎樣的交叉調(diào)控，與Foxp3+Treg 間存在怎樣的功能互補(bǔ)或差異有待進(jìn)一步挖掘。

細(xì)胞因子IL-27 在T 細(xì)胞應(yīng)答以及調(diào)控機(jī)體抗感染和自身免疫性疾病等過程中發(fā)揮重要作用，但對其在非免疫細(xì)胞中的作用尚不清楚。近期暨南大學(xué)尹芝南課題組在Nature 雜志發(fā)表論文，報(bào)道了IL-27 信號通路作用于脂肪細(xì)胞對肥胖相關(guān)代謝綜合征的調(diào)節(jié)作用。該研究發(fā)現(xiàn)，CX3CR1+細(xì)胞分泌的IL-27 可激活脂肪細(xì)胞p38MAPK-PGC-1a 信號通路促進(jìn)產(chǎn)熱關(guān)鍵蛋白解偶聯(lián)蛋白UCP1 表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)脂肪細(xì)胞能量消耗，改善胰島素抵抗，避免肥胖發(fā)生。揭示了免疫細(xì)胞和分子在代謝性疾病中的新型作用機(jī)制，為肥胖相關(guān)代謝性疾病治療提供了新的靶點(diǎn)［16］。

2.2 Treg 功能調(diào)控機(jī)制 Treg 是機(jī)體維持免疫穩(wěn)態(tài)、控制免疫過度活化的重要成分。Treg 數(shù)量和功能紊亂可引起免疫應(yīng)答失衡，可能導(dǎo)致自身免疫疾病、炎癥性疾病、腫瘤等免疫相關(guān)疾病發(fā)生。鑒定Treg功能與活化的內(nèi)源性調(diào)控機(jī)制對深入了解自身免疫性疾病、炎癥性疾病、腫瘤等的發(fā)病機(jī)制并尋找潛在治療靶點(diǎn)具有重要意義。最新研究表明，胞內(nèi)炎癥小體受體黑色素瘤缺失因子2（absent in melanoma 2，AIM2）可通過炎癥小體非依賴方式調(diào)控Treg 功能，進(jìn)而抑制自身免疫。AIM2 在Treg 中受TGF-β 誘導(dǎo)性高表達(dá)，且該基因啟動子區(qū)域受Treg 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子RUNX1、ETS1 等控制。機(jī)制研究證實(shí)，AIM2 可結(jié)合RACK1-PP2A 磷酸酶復(fù)合體從而抑制AKT 磷酸化、mTOR 和MYC 信號及胞內(nèi)糖酵解，同時促進(jìn)Treg 中脂質(zhì)氧化磷酸化過程。通過上述過程，AIM2分子得以通過炎癥小體非依賴方式促進(jìn)Treg 功能穩(wěn)定，進(jìn)而抑制自身免疫性疾病發(fā)生、維持免疫穩(wěn)態(tài)［17］。另一項(xiàng)研究報(bào)道，AIM2 缺陷可增加EAE 中小膠質(zhì)細(xì)胞活化和外周免疫細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)炎癥和脫髓鞘過程。cGAS 和DNA-PK 協(xié)同誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥發(fā)生，而AIM2可下調(diào)DNA-PK-AKT3通路從而抑制神經(jīng)炎癥發(fā)生。相似地，AIM2的上述免疫調(diào)節(jié)功能不依賴于炎癥小體活化［18］。揭示了AIM2 不依賴于炎癥小體而抑制自身免疫的新功能，同時AIM2-RACK1-PP2A-AKT 信號通過代謝重塑控制Treg 功能活化的新型作用通路。

基于Treg 對免疫應(yīng)答的抑制性和調(diào)節(jié)性功能，Treg 已成為腫瘤免疫治療的重要靶點(diǎn)，但靶向Treg的治療策略會引發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答過度活化，從而導(dǎo)致系統(tǒng)性自身免疫應(yīng)答和炎癥。因此，發(fā)掘腫瘤微環(huán)境特異性Treg 功能調(diào)控機(jī)制對提高腫瘤免疫治療的有效性和安全性至關(guān)重要。最新研究表明，固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins，SREBP）依賴的脂質(zhì)合成和代謝通路可抑制Treg 功能從而促進(jìn)抗腫瘤免疫，但不會觸發(fā)過度的自身免疫性疾病。腫瘤內(nèi)Treg SREBP 活化增加，而SREBP 裂解激活蛋白（SREBP cleavage-activating protein，SCAP）缺失，腫瘤內(nèi)Treg 功能被抑制，IFN-γ產(chǎn)生增加，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤生長受限以及PD-1抗腫瘤免疫治療效果增強(qiáng)。研究對SCAP/SREBP 信號如何調(diào)控Treg 功能活化進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)SCAP/SREBP信號一方面可通過FASN 介導(dǎo)的脂肪酸從頭合成調(diào)控Treg，另一方面可通過甲羥戊酸代謝介導(dǎo)的蛋白異戊二烯化（geranylgeranylation）促進(jìn)腫瘤中Treg PD-1 表達(dá)。證實(shí)SCAP/SREBP 介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝通路對腫瘤微環(huán)境特異性Treg 穩(wěn)定具有重要作用，為腫瘤免疫治療提供了新的思路［19］。

3 細(xì)胞死亡與免疫調(diào)節(jié)

細(xì)胞死亡是細(xì)胞基本生物學(xué)特性之一，對免疫應(yīng)答與炎癥反應(yīng)發(fā)揮廣泛且重要的調(diào)控作用。揭示免疫細(xì)胞不同類型死亡方式的分子調(diào)控機(jī)制及其對炎癥性免疫應(yīng)答的反饋性調(diào)控作用成為免疫學(xué)研究熱點(diǎn)領(lǐng)域。

3.1 細(xì)胞死亡的分子調(diào)控機(jī)制 細(xì)胞焦亡（pyroptosis）是一種促炎程序性細(xì)胞死亡方式，該過程下游依賴GSDMD的N端結(jié)構(gòu)形成膜孔促進(jìn)細(xì)胞溶解，引發(fā)炎癥因子釋放和炎癥反應(yīng)。目前對于GSDMD 分子的切割已有較多認(rèn)識，但對GSDMD 如何在細(xì)胞上打孔、該孔道的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及釋放炎癥因子的分子機(jī)制尚不清楚。近期研究在該領(lǐng)域取得多項(xiàng)突破性進(jìn)展。一項(xiàng)研究通過全基因組CRISPR/Cas9篩選體系鑒定到與mTOR 調(diào)控相關(guān)的Ragulator-Rag復(fù)合體，并證實(shí)Ragulator-Rag 復(fù)合體對GSDMD 介導(dǎo)的孔隙形成以及細(xì)胞焦亡發(fā)揮關(guān)鍵性作用［20］。中科院上海巴斯德研究所劉星課題組與美國哈佛大學(xué)JUDY LEBERMANN 小組合作在Science 雜志也報(bào)道了細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵因子Rag-Ragulator 復(fù)合物，其通過CRISPR/Cas9全基因組敲除篩選鑒定出耶爾森菌感染觸發(fā)細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵因子Rag-Ragulator復(fù)合物，并揭示該復(fù)合物激活FADD-RIPK1-caspase-8而促進(jìn)細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制［21］。

質(zhì)膜破裂（plasma membrane rupture，PMR）是細(xì)胞焦亡等溶解性細(xì)胞死亡的末端事件。PMR 下游引發(fā)損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）釋放而促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。長期以來PMR 被認(rèn)為是一個由于細(xì)胞滲透壓失衡導(dǎo)致的被動破裂，而近期一項(xiàng)研究推翻了這一觀點(diǎn)，首次證實(shí)PMR 是一個由NINJ1（plasma-membrane protein ninjurin-1，質(zhì)膜蛋白ninjurin-1）介導(dǎo)的主動性事件。該研究通過正向遺傳篩選體系（forwardgenetic screen）結(jié)合功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)NINJ 分子在細(xì)胞焦亡、細(xì)胞壞死（necrosis）和細(xì)胞凋亡（apoptosis）等多種細(xì)胞死亡中介導(dǎo)了PMR 發(fā)生。NINJ 分子缺陷的巨噬細(xì)胞死亡時形成持久的氣球狀形態(tài)，但無法發(fā)生PMR，從而無法引發(fā)DAMPs 釋放，這一缺陷使得NINJ 缺陷小鼠抗細(xì)菌感染能力下降。該研究提示NINJ1 通過其保守的胞外結(jié)構(gòu)域促進(jìn)PMR 形成，但NINJ1 調(diào)控PMR 的具體分子和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)有待進(jìn)一步闡明。該研究對于溶解性細(xì)胞死亡方式的PMR 形成提出了新的解釋，也為炎癥性疾病及感染性疾病防治提供了新的分子靶標(biāo)［22-24］。

此外，GSDMD 剪切打孔可引發(fā) IL-1β 和 IL-18釋放，促發(fā)炎癥反應(yīng)。近期Nature 雜志兩篇論文解析了GSDMD 的成孔結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并證實(shí)GSDMD 孔道的電荷特性而非直徑大小是其釋放細(xì)胞因子的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)，GSDMD 孔道含負(fù)電荷，而IL-1前體帶負(fù)電荷但成熟IL-1 表面帶正電荷，因而從物理學(xué)基礎(chǔ)揭示了GSDMD 對成熟IL-1 的釋放原理［25］。上述系列研究豐富了對GSDMD 成孔機(jī)制、炎癥因子釋放與細(xì)胞焦亡免疫效應(yīng)的認(rèn)識，為膿毒癥、細(xì)胞因子風(fēng)暴等疾病的藥物研發(fā)和臨床診療提供了新的思路。

3.2 細(xì)胞死亡的免疫效應(yīng)新機(jī)制 細(xì)胞焦亡是一種依賴GSDMD家族蛋白質(zhì)膜打孔而引發(fā)的程序性細(xì)胞死亡，是機(jī)體抵抗細(xì)菌感染的重要機(jī)制。受到細(xì)菌感染后，細(xì)胞通過LPS-caspase-4/11-GSDMD 通路啟動細(xì)胞焦亡和炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮宿主抵抗革蘭氏陰性病原菌的免疫防御作用。近期北京生命科學(xué)研究所邵峰課題組在Nature雜志報(bào)道了一種志賀菌通過介導(dǎo)caspase11 發(fā)生ADP-riboxanation 修飾從而逃避細(xì)胞焦亡和機(jī)體的免疫防御。研究發(fā)現(xiàn)，志賀菌可分泌效應(yīng)蛋白OspC3，進(jìn)而對宿主caspase-4/11的精氨酸R314/310 發(fā)生ADP-riboxanation 翻譯后修飾，這一修飾可阻斷caspase-4/11活化及其對GSDMD的切割，從而抑制LPS 引發(fā)的細(xì)胞焦亡及其介導(dǎo)的宿主抗細(xì)菌免疫應(yīng)答。該研究不僅揭示了志賀菌免疫逃逸的新機(jī)制，也鑒定了一種對天然免疫具有重要調(diào)節(jié)功能的新型蛋白翻譯后修飾方式［26］。

此外，宿主死亡細(xì)胞產(chǎn)生的代謝物也能被病原體利用以促進(jìn)其自身生長定植，體現(xiàn)了細(xì)胞死亡在宿主-病原體互作中的新作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，沙門氏菌等腸桿菌可利用凋亡腸道上皮細(xì)胞來源的營養(yǎng)成分（如丙酮酸、Panx1 等）促進(jìn)其自身轉(zhuǎn)錄應(yīng)答，上調(diào)編碼丙酮酸甲酸裂解酶的pflB 基因表達(dá)，促進(jìn)沙門氏菌腸道生長和定植。腸道細(xì)菌通過利用凋亡腸道上皮細(xì)胞代謝產(chǎn)物幫助其在多種情況下生長定植，如食物中毒、炎癥性疾病和化療誘導(dǎo)的黏膜炎癥，因而該發(fā)現(xiàn)對抑制腸道炎癥和細(xì)胞殺傷性腫瘤化療的腸道副作用具有重要借鑒意義［27］。

4 神經(jīng)免疫

近年神經(jīng)免疫（neuroimmunology）和神經(jīng)炎癥（neuroinflammation）領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。機(jī)體應(yīng)對內(nèi)外環(huán)境改變過程中，免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)建立了復(fù)雜的相互關(guān)聯(lián)，以形成機(jī)體對環(huán)境刺激的感受、應(yīng)答及適應(yīng)。近期研究在揭示免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)在細(xì)胞水平、分子水平的相互作用機(jī)制方面取得了重要進(jìn)展。

4.1 免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)病變新機(jī)制 外周神經(jīng)系統(tǒng)的傷害感受器（nociceptor）是機(jī)體感知內(nèi)外環(huán)境危險(xiǎn)性刺激的重要介質(zhì)。天然免疫信號調(diào)控蛋白STING 在機(jī)體識別病原體感染、啟動天然免疫中發(fā)揮重要作用，近期研究發(fā)現(xiàn)，STING/Ⅰ型IFN 信號通路在感覺神經(jīng)元的疼痛感知中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。缺乏STING/Ⅰ型IFN信號的小鼠表現(xiàn)出對傷害性刺激的過度反應(yīng)，相反，鞘內(nèi)活化STING 可降低小鼠和獼猴的疼痛閾值。STING依賴的抗疼痛作用依賴于Ⅰ型IFN 信號。該研究揭示了STING 信號在調(diào)控傷害感受器疼痛感知中的關(guān)鍵作用，并提示了一種潛在的疼痛干預(yù)靶點(diǎn)，可能具有潛在的臨床價(jià)值［28-29］。由于 STING/Ⅰ型 IFN 信號在機(jī)體抗病原體和腫瘤中也發(fā)揮重要作用，該研究為開發(fā)具有抗感染、抗腫瘤以及緩解疼痛等多重效果的藥物提供了新的思路。

免疫功能異常與持續(xù)過度的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥以及衰老、癲癇、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茲海默病、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等神經(jīng)系統(tǒng)改變密切相關(guān)。近期一項(xiàng)研究表明，在衰老的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中，PGE2信號增加，通過EP2受體促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原，減少了糖酵解和線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）依賴的能量來源，從而導(dǎo)致了過度的炎癥反應(yīng)和衰老小鼠的認(rèn)知力下降。相應(yīng)地，抑制髓系細(xì)胞EP2信號可通過阻斷髓系細(xì)胞代謝改變進(jìn)而逆轉(zhuǎn)衰老小鼠的認(rèn)知力下降。因而，該研究從巨噬細(xì)胞代謝改變的角度揭示了老齡導(dǎo)致的認(rèn)知力下降的免疫學(xué)病因，并尋找了一種通過重塑髓系葡萄糖代謝來逆轉(zhuǎn)癡呆性疾病的新方法［30-32］。另一項(xiàng)研究則報(bào)道了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)過度活化與神經(jīng)系統(tǒng)蛻變的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+Th17 細(xì)胞參與路易體癡呆癥（Lewy body dementia，LBD）的神經(jīng)元退化。LBD 患者CD4+T 細(xì)胞CXCR4 表達(dá)上調(diào)，而其配體CXCL12表達(dá)與LBD 軸突損失相關(guān)。該研究證實(shí)CXCR4-CXCL12 信號促進(jìn) LBD 中 Th17 細(xì)胞過度活化，為LBD的診斷和治療提供了潛在靶標(biāo)［33-34］。

4.2 神經(jīng)系統(tǒng)儲存和檢索免疫應(yīng)答新機(jī)制 神經(jīng)免疫領(lǐng)域關(guān)注的另一個關(guān)鍵問題是神經(jīng)系統(tǒng)如何儲存并編碼免疫應(yīng)答信息。最新研究證明，大腦皮層可儲存和檢索特定的免疫應(yīng)答。研究者通過小鼠活性依賴性細(xì)胞標(biāo)記（FosTRAP）捕獲了大腦島葉皮層（InsCtx）中在兩種特定的炎癥模型（DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎和酵母多糖誘導(dǎo)的腹膜炎）中分別活躍的神經(jīng)元群，發(fā)現(xiàn)對特定神經(jīng)元群的重新激活可恢復(fù)特定類型的免疫反應(yīng)，即結(jié)腸炎期間捕獲的InsCtx 神經(jīng)元群的再激活可重現(xiàn)結(jié)腸炎免疫應(yīng)答狀態(tài)，而腹膜炎期間捕獲的神經(jīng)元群的再激活可誘導(dǎo)腹膜炎類似的免疫應(yīng)答狀態(tài)。DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎期間，抑制InsCtx可減輕炎癥狀態(tài)。本研究從大腦儲存的角度拓展了免疫記憶的概念，為理解炎癥應(yīng)答發(fā)生發(fā)展提供了新的視角，也為抑制炎癥性疾病提供了新的潛在途徑［35］。但免疫效應(yīng)在大腦中儲存和編碼的具體機(jī)制，以及神經(jīng)系統(tǒng)記憶如何影響免疫系統(tǒng)在接受刺激時的免疫效應(yīng)有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 COVID-19的免疫學(xué)機(jī)制及疾病防治

由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）導(dǎo)致的COVID-19 在全球持續(xù)蔓延，給人類生命健康和公共衛(wèi)生安全造成嚴(yán)重威脅。近期研究在揭示SARS-CoV-2免疫學(xué)特征、新冠肺炎病理機(jī)制及研發(fā)新型有效的抗體藥物和疫苗方面取得重要進(jìn)展［36］。

5.1 免疫應(yīng)答與疾病病理 SARS-CoV-2感染后刺激機(jī)體免疫應(yīng)答，觸發(fā)一系列免疫反應(yīng)、炎癥損傷及疾病病理過程。揭示SARS-CoV-2 感染免疫應(yīng)答和炎癥損傷的細(xì)胞和分子機(jī)制對理解COVID-19 疾病病理和尋找疾病防治靶標(biāo)具有重要意義。

近期一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究揭示了多個疾病嚴(yán)重性顯著關(guān)聯(lián)的基因位點(diǎn)，包括抗病毒限制性內(nèi)切酶激活劑OAS、酪氨酸激酶2（TYK2）、二肽基肽酶9（DPP9）等，并證實(shí)IFNAR2 低表達(dá)或TYK2 高表達(dá)與COVID-19 嚴(yán)重程度相關(guān)，單核巨噬細(xì)胞趨化因子受體CCR2 高表達(dá)與COVID-19 嚴(yán)重程度相關(guān)。該全基因組關(guān)聯(lián)信息為COVID-19 的抗病毒治療提供了新的依據(jù)和潛在靶點(diǎn)［37］。

高通量單細(xì)胞技術(shù)促進(jìn)了對COVID-19 肺臟炎癥和損傷的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)的認(rèn)識。質(zhì)譜流式技術(shù)顯示，SARS-CoV-2 主要感染肺泡上皮細(xì)胞，并誘導(dǎo)與肺損傷相關(guān)的局部炎癥細(xì)胞活化。隨著疾病進(jìn)展，肺組織顯示出損傷修復(fù)相關(guān)改變，包括巨噬細(xì)胞浸潤以及間充質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞數(shù)量增加［38］。SARS-CoV-2 感染的肺泡巨噬細(xì)胞通過釋放細(xì)胞因子招募并活化T 細(xì)胞，而T 細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ可進(jìn)一步促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子，形成肺部炎癥正反饋放大［39-40］。NK 細(xì)胞可通過識別感染的靶細(xì)胞控制SARS-CoV-2 復(fù)制，但在嚴(yán)重COVID-19中，由于TGF-β信號可抑制NK細(xì)胞活化，導(dǎo)致NK 細(xì)胞細(xì)胞毒性作用顯著下降［41］。牛津大學(xué)MRC WEATHERALL 分子醫(yī)學(xué)研究所、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院牛津研究所董濤課題組在Nature Immunology雜志發(fā)表論文，報(bào)道了NP105-113-B*07：02 特異性CTL在COVID-19 感染中的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)NP105-113-B*07：02特異性CTL與T細(xì)胞擴(kuò)增及抗病毒功能有關(guān)，對SARS-CoV-2多種變異體具有抗病毒效力［42］。

COVID-19 死亡病例肺部呈現(xiàn)異常活化的單核來源巨噬細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞浸潤。與其他病毒和細(xì)菌引起肺炎相比，SARS-CoV-2感染表現(xiàn)出獨(dú)特的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞來源的IL-1β和上皮細(xì)胞來源的IL-6。此外，COVID-19 死亡病例肺部組織再生明顯受損，表現(xiàn)為肺泡2 型細(xì)胞出現(xiàn)炎癥相關(guān)的瞬時祖細(xì)胞狀態(tài)，無法完全轉(zhuǎn)變?yōu)榉闻? 型細(xì)胞［43］。另外COVID-19 死亡患者心臟組織中多種細(xì)胞發(fā)生與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)的細(xì)胞和基因改變［44］。上述研究為系統(tǒng)理解致死性COVID-19 的全身性和肺臟局部炎癥損傷機(jī)制提供了證據(jù)［45-46］。

北京大學(xué)張澤民課題組領(lǐng)銜我國多家研究團(tuán)隊(duì)合作在Cell雜志報(bào)道了COVID-19免疫細(xì)胞圖譜，揭示了SARS-CoV-2 感染機(jī)制和不同疾病發(fā)病階段的免疫反應(yīng)特點(diǎn)。該研究利用單細(xì)胞RNA 測序建立了COVID-19 免疫細(xì)胞綜合圖譜，并鑒定了疾病臨床表現(xiàn)與免疫學(xué)特征的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 的病毒RNA 存在于多種上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，伴隨病毒陽性細(xì)胞內(nèi)的特征性轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化。研究還發(fā)現(xiàn)，外周血中的巨核細(xì)胞和單核細(xì)胞來源的S100A8/A9是重癥患者細(xì)胞因子風(fēng)暴的主要炎癥來源，為了解COVID-19 的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)有效的治療策略提供了重要依據(jù)［47］。

5.2 免疫記憶與抗體藥物 研究SARS-CoV-2 感染或疫苗接種后免疫記憶的產(chǎn)生和維持對闡明人群免疫力和疫苗保護(hù)效力尤為重要。近期一項(xiàng)研究評估了SARS-CoV-2 感染后1.3 個月和6.2 個月時的體液記憶反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)隨著時間延長，針對SARSCoV-2棘突蛋白受體結(jié)合域（receptor binding domain，RBD）的 IgM 和 IgG 抗體滴度顯著降低，但 RBD 特異性記憶B細(xì)胞數(shù)量保持不變。記憶B細(xì)胞在6.2個月后顯示出克隆更新，其表達(dá)的抗體具有更強(qiáng)的體細(xì)胞高頻突變，且對RBD 突變的抗性和中和效力增強(qiáng)［48］。未接種疫苗的情況下，感染后 6～12 個月，RBD 抗體的反應(yīng)性、中和活性和RBD 特異性記憶B 細(xì)胞數(shù)量保持相對穩(wěn)定。COVID-19 康復(fù)患者接種疫苗則可進(jìn)一步提高恢復(fù)期個體免疫力、提升SARS-CoV-2 抗體水平和增加特異性記憶B 細(xì)胞數(shù)量［49］。表明人體在感染SARS-CoV-2 后具備相對穩(wěn)定的免疫保護(hù)力，且具備不斷優(yōu)化對SARS-CoV-2的抗體免疫應(yīng)答能力。

針對SARS-CoV-2 的中和性抗體在COVID-19臨床治療中發(fā)揮重要作用，開發(fā)更為高效、特異和安全的抗SARS-CoV-2單克隆抗體對提高COVID-19治療效果具有重要意義。我國在SARS-CoV-2 中和抗體類藥物研發(fā)上處于世界前列。2021年11月，北京35 例患者使用了由北京大學(xué)謝曉亮團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的中和抗體藥物DXP-604 的“同情用藥”后，短期內(nèi)病情即獲得明顯好轉(zhuǎn)。DXP-604經(jīng)大規(guī)模驗(yàn)證可避免病毒逃逸，目前在國內(nèi)處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。我國研制的另一款新冠單克隆抗體JS016 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已完成，結(jié)果顯示JS016 可降低患者病毒滴度及轉(zhuǎn)重癥風(fēng)險(xiǎn)。目前，JS016 正在推進(jìn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。近期一項(xiàng)研究報(bào)道，F(xiàn)c 段改良的單克隆抗體具有更高的抗SARS-CoV-2 效力，為提高抗體臨床效果提供了新的思路［50］。

5.3 病毒變異與疫苗研發(fā) 隨著SARS-CoV-2 不斷進(jìn)化和變異，病毒變異株的免疫學(xué)特點(diǎn)和疫苗的保護(hù)效力成為關(guān)注焦點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，某些突變株的高傳播力和致病性可能與其對細(xì)胞更強(qiáng)的感染力以及對抗體中和能力的抵抗存在關(guān)聯(lián)。如SARSCoV-2 的B.1.617 突變對疫苗和恢復(fù)期血清發(fā)生抵抗［51］；B. 1.1.7 和 B. 1.351 突變對中和性抗體和恢復(fù)期血漿也存在一定程度抵抗［52-53］。Delta變異可在細(xì)胞受體ACE2 水平較低的情況下更有效地融合細(xì)胞膜，且能夠抵御中和性抗體的結(jié)合［54-55］。冷凍電鏡觀察到突變體D614G、B. 1.1.7 和B. 1.351 分子結(jié)構(gòu)發(fā)生特征性改變，促進(jìn)病毒的膜融合及其感染和傳播能力［56-58］。上述研究為深入認(rèn)識SARS-CoV-2如何進(jìn)化以增強(qiáng)病毒感染力、促進(jìn)免疫逃避提供了科學(xué)依據(jù)。最新出現(xiàn)的新冠病毒變異株B.1.1.529（Omicron）被WHO 列為“需要關(guān)注的變異株”，尚需更多實(shí)驗(yàn)證據(jù)解釋該毒株的病毒學(xué)和免疫學(xué)特點(diǎn)。

面對新冠病毒的持續(xù)流行和不斷變異，SARSCoV-2 疫苗開發(fā)和接種成為關(guān)鍵緊迫問題。據(jù)我國國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制數(shù)據(jù)顯示，截至2021 年11 月29日，全國累計(jì)報(bào)告接種新冠疫苗24 9981.3萬劑次，完成全程接種的人數(shù)超過11億，達(dá)到11 1050.6萬，為全球疫情防控做出重要貢獻(xiàn)。新冠疫苗加強(qiáng)針的安全性和有效性受到關(guān)注。北京大學(xué)謝曉亮團(tuán)隊(duì)、首都醫(yī)科大學(xué)金榮華團(tuán)隊(duì)及復(fù)旦大學(xué)余宏杰團(tuán)隊(duì)合作在Cell Research 雜志發(fā)表論文，報(bào)道了RBD亞單位疫苗第三劑加強(qiáng)針可有效誘導(dǎo)針對SARSCoV-2 突變的體液免疫應(yīng)答［59］。此外，復(fù)旦大學(xué)張文宏團(tuán)隊(duì)在Cell Research 雜志報(bào)道了在兩劑滅活全病毒疫苗注射后，第三針亞單位疫苗加強(qiáng)可增強(qiáng)抗RBD 免疫應(yīng)答和對SARS-CoV-2 及其變異毒株的中和效價(jià)［60］。上述研究證實(shí)了新冠疫苗加強(qiáng)針對健康成年人的安全有效性，為建立應(yīng)對SARS-CoV-2突變的疫苗促進(jìn)方案提供了重要依據(jù)。

研究人員在研發(fā)新型新冠疫苗方面不斷取得進(jìn)展。如開發(fā)了基于黃熱病17D 減毒活疫苗（YF17D）載體的新冠病毒候選減毒疫苗［61］；表達(dá)SARS-CoV-2 prefusion 棘突蛋白的麻疹病毒疫苗（rMeV-preS）［62］；表達(dá)膜錨定prefusion 棘突蛋白的改良安卡拉痘苗病毒疫苗（MVA/S）［63］；表達(dá)全長SARS-CoV-2 刺突蛋白的重組改良安卡拉痘苗病毒疫苗（MVA-SARS-2-S）等新型疫苗［64］。編碼全長SARS-CoV-2 刺突蛋白的 mRNA 疫苗 BNT162b 疫苗被證明可保護(hù)恒河猴免受 SARS-CoV-2 感染［65］。BNT162b2 的臨床試驗(yàn)顯示該疫苗在耐受性良好的劑量下，誘導(dǎo)針對廣泛變體中保守表位的適應(yīng)性體液和多特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答，目前已進(jìn)入全球Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04380701、NCT04368728）［66-67］。此外，一種用I53-50 蛋白納米顆粒支架搭載SARSCoV-2棘突蛋白受體結(jié)合域的亞單位疫苗（RBD-NP）能夠刺激恒河猴產(chǎn)生中和抗體反應(yīng)，并對SARSCoV-2 具有保護(hù)作用，已進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04742738、NCT04750343）［68］。

6 腫瘤免疫與免疫治療新進(jìn)展

近年腫瘤免疫學(xué)基礎(chǔ)理論研究不斷深入，腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)、新方法不斷涌現(xiàn)，尤其是CAR-T細(xì)胞治療和免疫檢查點(diǎn)阻斷療法技術(shù)不斷發(fā)展，在提高臨床治療效果、擴(kuò)大適應(yīng)證、減少毒副作用方面取得重要進(jìn)展，為腫瘤治療帶來了重大突破。

6.1 表達(dá)嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）的T 細(xì)胞治療 CAR-T細(xì)胞在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療取得顯著療效。靶向CD19 的CAR-T 治療在成人淋巴細(xì)胞白血病中表現(xiàn)出良好效果，但嚴(yán)重的毒副作用、細(xì)胞因子風(fēng)暴限制了該方法的適用范圍和治療效果。近期一項(xiàng)研究報(bào)道了自體抗CD19嵌合CAR-T 細(xì)胞療法KTE-X19 在成年復(fù)發(fā)或難治性B 前體急性淋巴細(xì)胞白血病中的治療結(jié)果，該結(jié)果顯示，KTE-X19 在復(fù)發(fā)性或難治性B 前體急性淋巴細(xì)胞白血病成年患者中達(dá)到較高的完全緩解率或血液學(xué)恢復(fù)不完全的完全緩解率，且安全性良好，表明KTE-X19 可能給這些患者帶來長期的臨床益處［69-71］。

CAR-T 細(xì)胞療法用于實(shí)體腫瘤治療也取得重要突破。近期研究開展了區(qū)域性自體間皮素靶向的CAR-T 細(xì)胞用于治療惡性胸膜腫瘤的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，間皮素靶向的CAR-T 細(xì)胞治療的區(qū)域性給藥和Pembrolizumab（PD-1 單抗）聯(lián)合治療是可行且安全的，在惡性胸膜疾病患者中可發(fā)揮抗腫瘤療效，為使用CAR-T細(xì)胞和PD-1阻斷劑進(jìn)行聯(lián)合免疫治療實(shí)體瘤開辟了新的方向［72-73］。

我國于2021 年批準(zhǔn)了自體靶向人CD19 的CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品（阿基侖賽注射液）上市，為我國首個批準(zhǔn)上市的細(xì)胞治療類產(chǎn)品，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，標(biāo)志著我國CAR-T 細(xì)胞治療領(lǐng)域的重大突破。

6.2 免疫檢查點(diǎn)阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）聯(lián)合免疫治療 ICB 療法在多種腫瘤中呈現(xiàn)了良好治療效果，其主要挑戰(zhàn)在于如何提高患者的治療反應(yīng)性及減少治療相關(guān)不良事件。近期研究在優(yōu)化聯(lián)合治療策略、最大程度限制治療毒性方面取得重要進(jìn)展。一項(xiàng)最新的臨床試驗(yàn)KEYNOTE-826（NCT03635567）表明，在接受化療的持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中，Pembrolizumab（PD-1單抗）治療組的無進(jìn)展生存期和總生存期明顯長于安慰劑治療組，其安全性可控，為PD-1 單抗聯(lián)合化療治療此類癌癥提供了科學(xué)依據(jù)［74］。另外一項(xiàng)研究表明，Atezolizumab（PD-L1單抗）和Bevacizumab（VEGF單抗）在對先前接受化療的晚期腹膜間皮瘤的治療中能可提高反應(yīng)率和生存率［75］。上述研究為基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的腫瘤聯(lián)合治療提供了新的依據(jù)和視角［76-77］。

6.3 腫瘤免疫微環(huán)境與腫瘤免疫逃逸新機(jī)制 髓系細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組分，在抗腫瘤免疫應(yīng)答、腫瘤免疫逃逸及腫瘤免疫治療反應(yīng)中均發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年以髓系細(xì)胞為靶點(diǎn)的腫瘤免疫治療引發(fā)關(guān)注。近期一項(xiàng)研究鑒定了人和小鼠肺部腫瘤中巨噬細(xì)胞的來源和特性，證明組織駐留巨噬細(xì)胞在腫瘤形成早期階段發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤形成早期，組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞聚集在腫瘤細(xì)胞附近形成了獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境，以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和侵襲性，并誘導(dǎo)有效的Treg 反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，確定了組織駐留巨噬細(xì)胞在早期肺癌中的重要作用，提供了早期肺癌病變防治的新型重要靶點(diǎn)［78-80］。

表觀調(diào)控在抑制機(jī)體抗腫瘤免疫中具有重要作用，是ICB 治療抵抗的重要因素之一。最新研究揭示了一種新型的腫瘤細(xì)胞內(nèi)部逆轉(zhuǎn)錄元件表觀調(diào)控機(jī)制在抑制抗腫瘤免疫中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，患者黑色素瘤組織KDM5B 表達(dá)與ICB 治療的反應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)，KDM5B缺失可上調(diào)逆轉(zhuǎn)錄元件表達(dá)并激活腫瘤細(xì)胞干擾素應(yīng)答，且這一過程不依賴于KDM5B 的H3K4me3 修飾能力。機(jī)制研究表明，KDM5B 可招募 SETDB1 并通過其 H3K9me3 催化能力抑制逆轉(zhuǎn)錄元件表達(dá)，從而降低腫瘤免疫原性。相反，逆轉(zhuǎn)錄元件表達(dá)活化可轉(zhuǎn)錄生成dsRNA，通過胞內(nèi)核酸識別通路上調(diào)Ⅰ類IFN 表達(dá)并激活I(lǐng)FN應(yīng)答，促進(jìn)抗腫瘤免疫，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞殺傷，提出了一種KDM5B-SETDB1 對逆轉(zhuǎn)錄元件的共調(diào)控作用，為腫瘤表觀治療提供了新思路和靶點(diǎn)［81-82］。

此外，微生物在機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答及腫瘤免疫治療反應(yīng)性的關(guān)聯(lián)不斷被揭示。近期研究通過分析轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的細(xì)菌基因組圖譜并通過HLA 肽組學(xué)（HLA peptidomics）方法鑒定可被免疫系統(tǒng)識別的腫瘤抗原肽，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細(xì)胞表面有來自41 種不同細(xì)菌的近300 種肽，且由HLA 蛋白復(fù)合物呈遞于癌細(xì)胞表面上被免疫系統(tǒng)識別。該研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了免疫系統(tǒng)可識別這些細(xì)菌，并可利用其引發(fā)針對腫瘤的免疫反應(yīng)，有助于闡明免疫療法與微生物組的聯(lián)系，提示微生物組對抗腫瘤免疫應(yīng)答以及免疫療法反應(yīng)性的影響［83］。

既往研究認(rèn)為腫瘤細(xì)胞傾向于利用無氧糖酵解分解代謝葡萄糖為細(xì)胞增殖供能，近期廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的周大旺和陳蘭芬課題組在Cell雜志報(bào)道了肝癌早期的糖原過度累積并揭示了其內(nèi)在機(jī)制。研究人員發(fā)現(xiàn)在早期腫瘤病灶及小腫瘤中普遍存在糖原過度累積現(xiàn)象，并證實(shí)糖原分解關(guān)鍵酶G6PC 在癌前病變區(qū)域表達(dá)明顯下降，可能是導(dǎo)致早期癌前病變區(qū)域糖原累積的重要因素。肝臟特異性敲除G6PC 小鼠的肝臟異常變大，Hippo 信號通路顯著受抑制。機(jī)制研究表明，過多糖原累積會自發(fā)形成LLPS，而Hippo 信號通路的關(guān)鍵激酶Mst1和Mst2 呈現(xiàn)與糖原共定位的聚點(diǎn)形態(tài)；糖原通過其結(jié)合蛋白Laforin 與Mst1/2 相互作用，將部分Mst1/2包裹至糖原液滴中，從而抑制Hippo 信號通路活性，引發(fā)腫瘤。本項(xiàng)工作首次發(fā)現(xiàn)糖原這一大分子代謝物發(fā)生LLPS 現(xiàn)象，揭示了其在病理中的重要作用，同時更新了對腫瘤代謝重編程的現(xiàn)有認(rèn)知，也為針對糖原累積開發(fā)腫瘤的早期診斷方法提供了理論依據(jù)［84］。

7 結(jié)語

2021 年 10 月 21-24 日，第十四屆全國免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會在成都舉行。在新冠疫情背景下，中國免疫學(xué)大會以高標(biāo)準(zhǔn)重新啟動線下學(xué)術(shù)交流，6位院士領(lǐng)銜的30位國內(nèi)頂級學(xué)者進(jìn)行了精彩報(bào)告，2 600多位參會者進(jìn)行了廣泛深入交流，體現(xiàn)了我國免疫學(xué)研究領(lǐng)域的蓬勃生機(jī)與活力。尤其是我國年輕學(xué)者茁壯成長，做出了受到國內(nèi)外同行認(rèn)可的高水平原創(chuàng)性工作，為中國免疫學(xué)的持續(xù)發(fā)展注入了強(qiáng)勁動力。

可以看到，免疫學(xué)理論研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用等領(lǐng)域在迅猛發(fā)展的同時，也存在許多重大問題和挑戰(zhàn)等待研究者們的探索。免疫系統(tǒng)如何精準(zhǔn)區(qū)分自我與非我、免疫細(xì)胞如何在持續(xù)變化的內(nèi)外環(huán)境刺激下協(xié)調(diào)控制免疫應(yīng)答的時相與程度、免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌等多系統(tǒng)間如何緊密聯(lián)系相互調(diào)控、新冠病毒等新發(fā)病原體如何與宿主免疫系統(tǒng)相互作用、腫瘤免疫治療如何提高有效性和安全性，這一系列免疫學(xué)重大科學(xué)問題需要未來進(jìn)一步研究揭開謎底。