慢性阻塞性肺疾病炎癥與肺血管重構(gòu)及中醫(yī)藥干預(yù)研究概況

李玉卿 吳月瀅

云南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡(jiǎn)稱慢阻肺，是一種呈進(jìn)行性發(fā)展的持續(xù)性氣流受限為特征的全身性疾病[1]。通常是由于長(zhǎng)期暴露于有害顆?；驓怏w所引起。在我國(guó)，慢阻肺總體患病率為8.6%，40歲以上人群患病率為13.7%[2]。因其高發(fā)病率和死亡率給社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。

根據(jù)慢阻肺臨床反復(fù)出現(xiàn)的咳嗽、咯痰、喘息、胸悶等癥狀，將其歸屬于中醫(yī)學(xué)的“肺脹”范疇?；静C(jī)總屬虛實(shí)相兼、本虛標(biāo)實(shí)，以氣虛為要，肺氣虛為基礎(chǔ)，相繼或同時(shí)出現(xiàn)氣虛、血虛、血瘀、痰飲、腑實(shí)不通等[4]。

1 慢性炎癥貫穿慢阻肺發(fā)生發(fā)展全過(guò)程

慢阻肺的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前普遍認(rèn)為慢性炎癥、氧化-抗氧化失衡以及蛋白酶-抗蛋白酶失衡是慢阻肺發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，三者相互影響，共同參與慢阻肺的發(fā)病[5],其中慢性炎癥是慢阻肺發(fā)生、進(jìn)展的關(guān)鍵病理因素[6]。有害氣體及顆粒進(jìn)入體內(nèi)致使大量如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等的炎癥細(xì)胞被激活，激活的炎癥細(xì)胞通過(guò)自分泌或旁分泌釋放白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-ɑ)等多種炎癥因子，這些炎癥因子作用于氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞引起氣道結(jié)構(gòu)損傷和肺組織炎癥。反復(fù)的炎癥刺激造成肺組織損傷和修復(fù)的異常，導(dǎo)致氣道重塑，最終出現(xiàn)氣流受限[7]。近來(lái)學(xué)者們已逐步認(rèn)識(shí)到慢阻肺的炎癥不僅在肺部，同時(shí)存在全身炎癥反應(yīng)，全身炎癥反應(yīng)參與慢阻肺病發(fā)生和發(fā)展的全過(guò)程，并隨著病情的進(jìn)展，炎癥因子的表達(dá)逐漸增高。Shanmugam等[8]認(rèn)為慢阻肺本質(zhì)上是一種慢性系統(tǒng)性炎癥疾病，機(jī)體炎癥介質(zhì)是慢阻肺發(fā)病過(guò)程中的重要角色。同時(shí)，這些炎癥因子進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)全身各組織器官，也是引起慢阻肺全身合并癥、并發(fā)癥的重要原因[9-10]。綜上，針對(duì)炎癥機(jī)制的干預(yù)措施已成為防治慢阻肺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2 慢阻肺早期即已出現(xiàn)肺血管重構(gòu)

慢阻肺特征性病理變化主要發(fā)生在氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管。肺血管的病理改變主要以血管壁增厚為主，隨著病程進(jìn)展，外周氣道阻塞、肺實(shí)質(zhì)破壞和肺血管受損等使肺內(nèi)氣體交換的能力降低，出現(xiàn)低氧血癥及高碳酸血癥[11]。慢性缺氧可導(dǎo)致廣泛性肺血管收縮和肺動(dòng)脈高壓，并伴有血管內(nèi)膜增生，某些血管發(fā)生纖維化和閉塞導(dǎo)致肺循環(huán)結(jié)構(gòu)重組。慢阻肺患者因?yàn)闅獾姥装Y及阻塞造成肺泡缺氧和二氧化碳潴留，各種縮血管因子和舒血管因子之間平衡被打破，肺血管收縮，進(jìn)行性肺血管重構(gòu)[12]。慢阻肺肺血管改變與肺血管內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)，ET-1和VEGF都是參與內(nèi)皮系統(tǒng)血管調(diào)節(jié)的物質(zhì)[13]。Salud等[14]研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者的肺動(dòng)脈ET-1、VEGF表達(dá)均增高。趙濤等[15]實(shí)驗(yàn)提示HIF-1α與慢阻肺肺血管重構(gòu)關(guān)系密切。文獻(xiàn)[16-17]亦報(bào)道，HIF-1α在慢阻肺發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，在慢阻肺肺組織中呈現(xiàn)高表達(dá)水平。

3 慢阻肺慢性炎癥與肺血管重構(gòu)

肺血管重構(gòu)在慢阻肺早期即已開始[18]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，慢阻肺肺血管重構(gòu)與吸煙、炎癥、低氧三大因素相關(guān)，其中炎癥主要包括致炎因素、炎癥過(guò)程及炎癥介質(zhì)[20]。慢阻肺在無(wú)低氧的狀況下，炎癥引起NO的合成及釋放減少，肺血管內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致發(fā)生肺血管重構(gòu)。有實(shí)驗(yàn)[21]顯示慢阻肺患者血中TNF-α和IL-8增高，TNF-α的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)可造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)肺血管的重構(gòu)，同時(shí)IL-8亦可造成上皮細(xì)胞形態(tài)改變及基底膜重構(gòu)[22]。王昌明等[23]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)慢阻肺進(jìn)展過(guò)程中出現(xiàn)進(jìn)行性的肺血管重構(gòu)與NF-κB表達(dá)水平呈正相關(guān)。而NF-κB可通過(guò)炎癥介質(zhì)的作用干預(yù)NO、ET-1及VEGF等調(diào)節(jié)肺血管重構(gòu)。

同時(shí)，與慢阻肺肺血管重構(gòu)密切相關(guān)的因子，如ET-1、VEGF和HIF-1α等都與炎癥過(guò)程有關(guān)：慢阻肺病程中肺血管內(nèi)皮細(xì)胞大量合成及釋放ET-1[24]，促進(jìn)肺血管重構(gòu)，ET-1還可參與IL-6及IL-8炎癥因子的釋放，導(dǎo)致氣道炎癥反應(yīng)[25]。VEGF也可參與機(jī)體炎癥反應(yīng)[26]，機(jī)體的炎癥反應(yīng)亦可以導(dǎo)致VEGF的表達(dá)異常增高[27]。炎癥相關(guān)細(xì)胞因子對(duì)HIF-1α蛋白的積聚、DNA 結(jié)合活性以及下游因子的表達(dá)有重要調(diào)節(jié)作用[28]，HIF-1α亦與支氣管上皮細(xì)胞活化后合成TNF-α及IL-8等炎癥因子高度相關(guān)[29]。

因此，慢阻肺炎癥反應(yīng)與肺血管重構(gòu)密切相關(guān)[30]，炎癥反應(yīng)和肺血管重構(gòu)的相互作用不容忽視。

4 慢阻肺慢性炎癥與肺血管重構(gòu)的中醫(yī)藥干預(yù)

4.1 慢阻肺慢性炎癥與“邪正相爭(zhēng)” 當(dāng)機(jī)體受到外來(lái)有害因素刺激時(shí)，機(jī)體發(fā)生局限或全身的一系列變化，局部組織中炎癥因子水平升高，并招募及活化炎癥細(xì)胞聚集到受刺激或損傷的局部以消除損傷因子，清除或吸收壞死組織細(xì)胞，并修復(fù)損傷，即為炎癥反應(yīng)[31]。炎癥即是中醫(yī)學(xué)認(rèn)為機(jī)體自身抗病機(jī)能(即“正氣”)和外來(lái)或內(nèi)在的各種致病因素(即“邪氣”)之間相互作用、斗爭(zhēng)之表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)“正氣”的物質(zhì)基礎(chǔ)除了先天賦予或后天獲得的陰陽(yáng)及氣血津液外還應(yīng)該包括免疫細(xì)胞及抗體等[32]。炎癥的發(fā)生及變化是正氣和邪氣的盛衰以及邪氣與正氣相互作用，即邪正相爭(zhēng)、消長(zhǎng)進(jìn)退的客觀過(guò)程[33]。機(jī)體對(duì)炎癥的反應(yīng)即是正起抗邪的過(guò)程。

結(jié)合慢阻肺的病機(jī)，中醫(yī)醫(yī)家從補(bǔ)肺、益氣、養(yǎng)血(即扶正)及化痰、消瘀等(即祛邪)的角度對(duì)慢阻肺的炎癥機(jī)制進(jìn)行研究：郭思佳等[34]采用補(bǔ)肺顆粒(黨參、熟地黃、麻黃等)治療輕中度慢阻肺穩(wěn)定期患者，患者血清IL-4和IL-10等抑炎因子水平治療后明顯增高，呼吸功能指亦有改善；陳一博[35]選用益氣活血消癥方(生黃芪、水蛭、鱉甲等)能夠顯著降低慢阻肺模型大鼠血清TNF-α、IL-7、IFN-γ的水平。

4.2 慢阻肺肺血管重構(gòu)與“從瘀論治” “肺主一身之氣”生成宗氣以貫心脈，助心行血，調(diào)節(jié)脈道，氣血輸布全身[36]。肺脹日久致肺氣虧虛，氣虛則無(wú)力助血運(yùn)行，脈中之血凝而留止為“瘀”，聚久成積而不散于肺之絡(luò)脈，壅阻脈道以成窠臼；瘀血不去，新血不生，血之生化不足，則不可生氣養(yǎng)氣，再致氣虛。因此，“肺朝百脈不利，氣虛血瘀”是慢阻肺肺血管重構(gòu)的主要病機(jī)。

從活血化瘀的角度對(duì)慢阻肺進(jìn)行辨證論治能取得良好效果。張偉等[37]使用川芎嗪注射液可使 COPD 模型大鼠肺血管重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)WT%、WA%顯著降低；Wang等[38]采用通心絡(luò)膠囊、何飛等[39]使用血府逐瘀湯在大鼠實(shí)驗(yàn)中得出同樣結(jié)論。在體外實(shí)驗(yàn)中，Zhang等[40]研究發(fā)現(xiàn)，益肺活血顆?？勺罱K改善肺血管重構(gòu)。有研究[41]表明，中醫(yī)活血化瘀治療可以調(diào)節(jié)慢阻肺患者血管內(nèi)皮功能從而改善癥狀。臨床上陳煒、陳晶晶等[42-43]研究表明，從瘀論治可以改善慢阻肺患者血液循環(huán)，提高療效?？蛇_(dá)“氣行則血行，血至氣亦至”之效。

同時(shí)，COPD “久病入絡(luò)”，耗傷肺氣，肺氣虛損，肺失治節(jié)，氣血津液失于正化，津凝成痰，血滯成瘀，痰瘀互相膠結(jié)，積聚于肺之絡(luò)脈。唐卓然等[44]實(shí)驗(yàn)提示益氣消癥通絡(luò)方對(duì)COPD肺血管重構(gòu)亦有顯著干預(yù)效果。

5 小結(jié)與展望

慢阻肺是一種可累及多個(gè)臟腑的全身復(fù)雜性疾病，結(jié)合肺部及全身其他系統(tǒng)的病變，從中醫(yī)藥中尋求新的治療靶點(diǎn)[45-46]與策略已成為研究的熱點(diǎn)。慢性炎癥是慢阻肺的主要發(fā)病機(jī)制之一，并貫穿慢阻肺全過(guò)程，肺血管重構(gòu)在慢阻肺早期即已出現(xiàn)。有研究[47-48]顯示，慢阻肺炎癥反應(yīng)與肺血管重構(gòu)關(guān)系密切，通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)干預(yù)肺血管重構(gòu)也取得進(jìn)展。因此，通過(guò)慢阻肺炎癥反應(yīng)與肺血管重構(gòu)之間的相互調(diào)節(jié)作用，可認(rèn)為是中醫(yī)藥防治慢阻肺的新的靶點(diǎn)和策略。