圍產(chǎn)期心肌病長期預(yù)后相關(guān)因素研究進(jìn)展

尹言綜述，尹春琳審校

圍產(chǎn)期心肌?。≒PCM）是一種繼發(fā)于分娩或分娩前期的特發(fā)性心肌病，Gouley 等于1937 年在7 例產(chǎn)婦中首次報(bào)道[1]。2019 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）將PPCM 定義為發(fā)病于妊娠末期至產(chǎn)后數(shù)月內(nèi)的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭[HFrEF,左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜45%]，且既往無心臟病史[2]。據(jù)北京市1995～2017年妊娠合并心臟病孕產(chǎn)婦死亡分析，PPCM 導(dǎo)致的死亡約占妊娠合并心血管疾病患者總體死亡例數(shù)的10.9%[3]，為妊娠婦女死亡的重要原因。

PPCM 患者長期生存質(zhì)量存在較大差異，受多種影響因素相互作用，部分患者在院時(shí)存在心律失常、不可逆性心力衰竭乃至心原性猝死的風(fēng)險(xiǎn)，因此根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)后評估從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診療尤為關(guān)鍵。本文圍繞近年多項(xiàng)預(yù)后相關(guān)因素的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

1 人口學(xué)特征

1.1 種族

ESC 一項(xiàng)來自49 個(gè)國家的注冊研究表明，PPCM 在發(fā)病6 個(gè)月后，46%的患者LVEF 可恢復(fù)至50%以上，然而依然有23%患者存在持續(xù)的嚴(yán)重左心功能不全（LVEF ≤35%）。所有患者中亞洲人群恢復(fù)率最高（62%）[4]。妊娠相關(guān)心肌病調(diào)查（IPAC）隊(duì)列顯示，非裔血統(tǒng)與心臟康復(fù)程度降低有關(guān)（P=0.001），且死亡或接受心臟移植概率更高（P=0.030），目前其原因尚不清楚，可能與種族間基因差異有關(guān)[5]。

1.2 年齡

Kolte 等[6]研究顯示，PPCM 的發(fā)病率隨年齡增長而增加。Blauwet 等[7]對南非176 例患者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，PPCM 患者死亡的平均年齡為（27.8±8.6）歲，而發(fā)病6 個(gè)月后存活并且長期隨訪的患者平均年齡為（31.0±6.6）歲。該研究顯示，發(fā)病時(shí)年齡較小對發(fā)病6 個(gè)月后的LVEF 恢復(fù)不利（P=0.035），而發(fā)病時(shí)年齡較大LVEF 恢復(fù)相對更好（OR=1.07，95%CI: 1.00～1.15，P=0.040）。導(dǎo)致該現(xiàn)象的原因尚不清楚，可能由于年輕患者的免疫反應(yīng)較年長患者更強(qiáng)烈，從而導(dǎo)致更廣泛的心肌損傷，降低了心功能恢復(fù)的幾率；也可能由于心肌病相關(guān)致病基因或罕見變異導(dǎo)致了PPCM 的發(fā)病提前，進(jìn)一步阻礙了患者的恢復(fù)。

2 合并疾病

2.1 高血壓及先兆子癇

一項(xiàng)分子生物學(xué)研究顯示，子癇前期與PPCM的病理生理學(xué)基礎(chǔ)存在重疊：妊娠晚期以及子癇前期時(shí)胎盤均異常分泌可溶性血管內(nèi)皮生長因子抑制劑導(dǎo)致循環(huán)中血管內(nèi)皮生長因子穩(wěn)態(tài)失衡、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而血壓升高、尿蛋白增多，心肌收縮力明顯下降[8]。ESC 一項(xiàng)PPCM 注冊研究顯示，約20%～25%的PPCM 患者在妊娠期間合并先兆子癇，該比例在亞洲患者中更高（46%）[9]。有悖于既往認(rèn)知的是，PPCM 患者的基線收縮壓與死亡和再次住院的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)：收縮壓每上升10 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），心功能恢復(fù)的可能性則會(huì)隨之增加（OR=1.15，95% CI: 1.03～1.28），但發(fā)生不良新生兒結(jié)局的可能性更大（OR=1.17，95% CI: 1.05～1.30）。其原因可能為患者因高血壓使其得到更積極的抗心力衰竭治療，但高血壓導(dǎo)致的胎盤微血栓形成、底蛻膜破裂如果不能很好解決，則會(huì)持續(xù)地危害胎兒健康。24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測有助于識(shí)別妊娠期高血壓及預(yù)測子癇前期風(fēng)險(xiǎn)[10]。

2.2 其他合并疾病

一項(xiàng)研究將來自243 家醫(yī)院的535 例PPCM 患者與4 003 379 例未患PPCM 的患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示哮喘（8.0% vs.2.2%，P＜0.0001）、糖尿?。?.8% vs.0.8%，P＜0.0001）、貧血（34.0% vs.6.4%，P＜0.0001）以及自身免疫病（1.1% vs.0.2%，P=0.001）與PPCM 具有相關(guān)性；其中哮喘（OR=2.5，95%CI:1.03～6.0，P=0.04）與PPCM 獨(dú)立相關(guān)[11]。但目前關(guān)于上述疾病對于PPCM 預(yù)后的作用尚缺乏高質(zhì)量研究。此外，部分PPCM 患者合并了肺部感染、產(chǎn)后出血、子宮動(dòng)脈栓塞、肝腎功能損傷、抑郁癥等疾病，因缺乏基礎(chǔ)及臨床研究結(jié)果，上述疾病對PPCM 患者預(yù)后的影響尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 生物標(biāo)志物

3.1 傳統(tǒng)生物標(biāo)志物

既往研究證實(shí)，白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子-α和C 反應(yīng)蛋白水平與PPCM 患者長期預(yù)后有關(guān)[12]。Blauwet 等[7]研究顯示，總膽固醇水平較低（OR=0.50，95%CI:0.34～0.73，P=0.0004）為不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。國內(nèi)一組納入106 例PPCM 患者的前瞻性研究顯示，肌鈣蛋白T ≥0.04 ng/ml 對6 個(gè)月隨訪時(shí)的不良預(yù)后具有預(yù)測價(jià)值（靈敏度55%，特異度91%）[13]。Hoevelmann 等[14]研究顯示N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）＞900 pg/ml 是心功能未恢復(fù)[左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）＞55 mm 和（或）LVEF＜50%]的獨(dú)立預(yù)測因子。

3.2 新型生物標(biāo)志物

M2 受體屬于G 蛋白家族耦聯(lián)受體，是心肌細(xì)胞中主要的毒蕈堿型乙酰膽堿受體，其在心肌細(xì)胞中產(chǎn)生負(fù)性變時(shí)反應(yīng)，可通過阻礙靶受體與配體的結(jié)合影響心功能在PPCM 的病理生理過程中發(fā)揮作用。國內(nèi)一項(xiàng)觀察性研究納入20 年內(nèi)就診的76 例PPCM 患者，根據(jù)血清中M2 受體抗體（anti-M2-R）水平分為anti-M2-R 陰性組和陽性組，兩組同時(shí)與正常妊娠組及非妊娠組比較[15]。結(jié)果顯示，PPCM患者中anti-M2-R 的檢出率及滴度均高于兩對照組（P＜0.05），且PPCM 患者血清中anti-M2-R 的滴度隨著標(biāo)準(zhǔn)治療的起效顯著降低（P＜0.05）。Anti-M2-R 陰性組患者隨訪時(shí)LVEF 更高[（62.4±6.7）%vs.（57.5±7.4）%，P＜0.05]，心力衰竭再住院率顯著降低。因此，研究者推測，anti-M2-R 可作為評估PPCM 預(yù)后的量化指標(biāo)，早期檢測anti-M2-R可能對PPCM 患者長期預(yù)后有預(yù)測價(jià)值（OR=4.7，95%CI: 1.8～12.2，P=0.002）。

纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）是組織型纖溶酶原激活物（tPA）和尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）的主要抑制劑，在功能上用于抑制組織和血漿纖維蛋白溶解。針對幾項(xiàng)小型研究的薈萃分析表明，PAI-1 水平升高與主要不良心血管事件有關(guān)[16]。Ricke-Hoch 等[17]研究顯示microRNA-146a（一種催乳素裂解片段16-kDa 的下游效應(yīng)因子，間接參與了PPCM 的發(fā)生）血漿水平與基線PAI-1 水平呈正相關(guān),血中PAI-1 水平可作為診斷和預(yù)測高危PPCM 患者的生物標(biāo)記物。研究者觀察到再妊娠PPCM 患者血漿PAI-1 水平在心力衰竭發(fā)作前已經(jīng)升高，因此 PAI-1水平或能用于預(yù)測再妊娠PPCM 患者的心力衰竭復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

4 心電圖特征

十二導(dǎo)聯(lián)心電圖具有簡單易行的特點(diǎn)，同時(shí)具有較高的輔助診斷價(jià)值。ESC 一項(xiàng)PPCM 注冊研究顯示，超過95%的PPCM 患者存在心電圖異常表現(xiàn)，其中竇性心動(dòng)過速（心率大于100 次/min）較為常見（51%），且與不良預(yù)后顯著相關(guān)（OR=1.85，95%CI: 1.20～2.85，P=0.006）[18]。此外，南非一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究通過分析66 例PPCM 患者入院基線心電圖以及6 個(gè)月和12 個(gè)月隨訪時(shí)的心電圖，觀察到18.18%的患者心電圖顯示左心房增大（P 波寬裂），25%的患者符合Sokolow-Lyon 左心室肥大標(biāo)準(zhǔn)，17.07%的患者出現(xiàn)病理性Q 波，70.77%的患者出現(xiàn)T 波倒置[19]。該研究還顯示，基線Q-T 間期延長（OR=6.34，95%CI: 1.06～7.80，P=0.043）和竇性心動(dòng)過速（OR=6.56，95%CI: 1.24～34.47，P=0.026）分別是PPCM 6 個(gè)月和12 個(gè)月預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

上述研究闡述了12 導(dǎo)聯(lián)心電圖中部分指標(biāo)在PPCM 中的預(yù)后價(jià)值，但仍存在部分不足：如研究者未展示可能導(dǎo)致Q-T 間期延長的原因例如低鉀、低鎂等電解質(zhì)水平；其次，如對入選PPCM 患者采取心電監(jiān)護(hù)或24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖可能會(huì)得到更準(zhǔn)確的結(jié)果。

5 影像學(xué)檢查

5.1 傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)

超聲心動(dòng)圖作為估測心臟功能的首選無創(chuàng)檢查，可全面探查PPCM 患者心臟大血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)、空間位置關(guān)系及活動(dòng)情況。在已研究的各預(yù)后因素中，確診時(shí)LVEF 是預(yù)測PPCM 患者不良事件或心功能康復(fù)的最可靠因素[20]。Shani 等[21]研究將36例PPCM 患者（平均年齡33.5 歲）與同一年中分娩的10 370 例健康產(chǎn)婦進(jìn)行對照，結(jié)果表明：及時(shí)診斷、確診時(shí)心功能受損程度和心功能恢復(fù)時(shí)間是影響預(yù)后的重要因素，其中確診時(shí)LVEF 是預(yù)后改善的獨(dú)立預(yù)測因素（P=0.04），LVEF＜25%與不良結(jié)局相關(guān)。Blauwet 等[7]研究顯示左心室收縮末期內(nèi)徑（OR=1.09，95%CI: 1.04～1.15，P=0.001）和LVEDD（OR=1.08，95%CI: 1.01～1.15，P=0.020）增加均為不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。盡管傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖測量的LVEF 是目前最常用的心肌收縮功能評價(jià)指標(biāo)，但也存在局限性，譬如易受心臟前后負(fù)荷狀態(tài)及聲窗限制的影響，同時(shí)對輕度心肌收縮功能改變不敏感。

作為超聲心動(dòng)圖可探查的主要并發(fā)癥，左心室附壁血栓（LVT）具有引起體循環(huán)栓塞，特別是腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[22]。Luthra 等[23]通過美國住院患者樣本數(shù)據(jù)庫分析43 986 例PPCM 患者，其中合并LVT 患者452 例，黑色人種占比較高（P＜0.01）。合并LVT組的慢性心力衰竭，心律失常和腦卒中等不良結(jié)局發(fā)生率較非LVT 組更高（P＜0.05）。合并LVT 組的平均住院時(shí)間（9 d vs.5 d，P＜0.001），在院期間死亡率（3.32% vs.1.41%，P=0.001）更高，校正混雜因素后顯示合并LVT 組腦卒中發(fā)生率更高（OR=5.51，95%CI: 2.20～13.81，P=0.002）?？傮w而言，合 并LVT 的PPCM 患者在腦卒中和死亡率等方面預(yù)后更差，在排除禁忌證后應(yīng)給予PPCM 患者進(jìn)行個(gè)體化的充分抗凝。

5.2 新影像學(xué)技術(shù)指標(biāo)

超聲斑點(diǎn)追蹤技術(shù)（STI）采用非多普勒算法，通過聲學(xué)“斑點(diǎn)”位移跟蹤心肌節(jié)段，不受心臟整體運(yùn)動(dòng)和角度的影響。該技術(shù)允許檢測存活心肌中的復(fù)雜組織形變，而非測量在瘢痕組織節(jié)段也會(huì)發(fā)生的簡單位移。因此，與傳統(tǒng)測量相比，斑點(diǎn)追蹤測得的心肌應(yīng)變與心肌功能有更好的相關(guān)性。與LVEF相比，斑點(diǎn)追蹤幾乎不受前后負(fù)荷或心肌順應(yīng)性變化的影響。Sugahara 等[24]研究采用斑點(diǎn)追蹤整體縱向應(yīng)變（GLS）和整體圓周應(yīng)變（GCS）技術(shù)分析了89例PPCM 患者及21 例對照受試者。ROC 曲線顯示GLS 和GCS 與主要結(jié)局（死亡、心臟移植、左心室輔助裝置植入或1 年時(shí)LVEF ＜ 50%）顯著相關(guān)，其中臨界值為10.6%的GLS 的靈敏度為75%，特異度為95%（AUC=0.91），臨界值為10.1%的GCS 靈敏度為78%，特異度為84%（AUC=0.86），曲線下面積均顯著大于臨界值為30%的LVEF（P=0.048）；調(diào)整LVEF 后，GLS 和GCS 仍然與臨床結(jié)果顯著相關(guān)（OR=2.07，P＜0.001；OR=1.37，P=0.005）。單變量分析顯示，GLS 與GCS 與預(yù)后更差的臨床結(jié)局顯著相關(guān)（P＜0.001）。上述結(jié)果均顯示GLS 和GCS 有助于PPCM 患者實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層。

常規(guī)評估心肌活性的磁共振技術(shù)有釓延遲強(qiáng)化（LGE）、心臟電影及灌注等，LGE 是磁共振診斷心肌壞死的“金標(biāo)準(zhǔn)”。隨著心臟磁共振成像（CMR）迅速發(fā)展，出現(xiàn)了T1-mapping、T2-mapping 等新技術(shù)。與傳統(tǒng)技術(shù)相比，該技術(shù)可直接測量心肌組織T1、T2 值，計(jì)算心肌細(xì)胞外間質(zhì)容積分?jǐn)?shù)（ECV），定量評估心肌纖維化及心肌水腫的程度和范圍。此前已有各國多組病例報(bào)告與小型隊(duì)列研究觀察到LGE 陽性與PPCM 患者預(yù)后不良存在相關(guān)性。2019 年四川大學(xué)Liang 等[25]首先將多模態(tài)CMR 用于PPCM 評估，結(jié)果顯示PPCM 患者的T1 值和ECV 顯著升高[分別為（1345±79）ms vs.（1212±32）ms，P＜0.001；（33.9±5.2）% vs.（27.1±3.1）%，P＜0.001]，心肌T2 值升高[（42.3±3.7）ms vs.（36.8±2.3）ms，P＜0.001]；隨訪時(shí)LVEF 恢復(fù)組的ECV[（30.7±2.1）% vs.（36.8±5.6）%，P=0.005] 和T2 值[（40.6±3.0）vs（43.9±3.7）ms，P=0.040]明顯低于未恢復(fù)組，ECV（OR=0.58，95%CI:0.351～0.955，P=0.032）與PPCM 患者的左心室功能恢復(fù)獨(dú)立相關(guān)。但LGE 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張海華等[26]回顧性分析了13 例PPCM 住院患者資料并進(jìn)行≥6 個(gè)月的隨訪，其中住院期間LGE 陽性組恢復(fù)至LVEF ≥50%的比例為0%，陰性組心功能恢復(fù)比例為71.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021）。但上述研究樣本量較小、檢查時(shí)間不一且隨訪時(shí)間不均，臨床證據(jù)等級有限。

6 基因多態(tài)性

6.1 TTN 基因截?cái)嘧儺愊嚓P(guān)研究

早在1963 年已有研究證實(shí)PPCM 存在家族遺傳性[27]。Kamiya 等[28]表明PPCM 與超過70 個(gè)基因相關(guān)，包括TTN、FLNC、DSP、BAG3等。IPAC 一項(xiàng)納入83 例患者的前瞻隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)含有TTN截?cái)嘧儺惖幕颊咴? 年隨訪時(shí)LVEF 顯著低于無截?cái)嘧儺愓撸≒=0.005）[29]。與該研究不同，一項(xiàng)納入469 例患者的基因測序分析結(jié)果顯示雖然TTN截?cái)嘧儺惤M住院期間LVEF 更低，但1 年隨訪時(shí)兩組的LVEF、不良結(jié)局與恢復(fù)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。

6.2 單核苷酸多態(tài)性（SNP）相關(guān)研究

SNP 是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA 序列多態(tài)性，為人類最常見的一種可遺傳變異，占所有已知多態(tài)性的90% 以 上。Sheppard 等[31]納 入97 例PPCM 患者，其 中TT/CT/CC 的GNB3基因型百分比為23%/41%/36%，分析鳥苷酸結(jié)合蛋白β3 亞基基因的SNP-C825T與LVEF 之間的關(guān)系，結(jié)果顯示GNB3-C825T的TT 表型分布存在明顯種族差異（非裔占多數(shù)），該單核苷酸多態(tài)性與產(chǎn)后6 個(gè)月（TT=0.45+0.15；CT+CC=0.53+0.08，P=0.002）及12 個(gè)月（TT=0.45+0.15；CT+CC=0.56+0.07，P＜0.001）持續(xù)心功能障礙顯著相關(guān)。

7 PPCM 再妊娠風(fēng)險(xiǎn)

臨床醫(yī)師通常建議PPCM 患者盡量避免再次懷孕，因?yàn)樵俅螒言泻苡锌赡軐?dǎo)致PPCM 復(fù)發(fā)。法國Yaméogo 等[19]一項(xiàng)前瞻性研究納入29 例患PPCM后再次懷孕入院的患者，平均年齡（26.7±4.6）歲，平均妊娠次數(shù)（2.3±0.5）次，其中14 例患者院內(nèi)死亡（48.3%）。根據(jù)入院時(shí)LVEF 的ROC 曲線預(yù)測產(chǎn)婦死亡率（AUC=0.95，95%CI：0.87～1.00，P＜0.001），臨界值＜40%（靈敏度93%，特異度87%），同樣可根據(jù)基線LVEF 預(yù)測胎兒結(jié)局（臨界值＜50%，靈敏度79%，特異度67%，P=0.003）。該研究表明，PPCM 患者再次妊娠期間的母嬰預(yù)后均不理想，且流產(chǎn)率高達(dá)20.7%。在臨床實(shí)際工作時(shí)，應(yīng)對堅(jiān)持懷孕且恢復(fù)良好的患者進(jìn)行嚴(yán)密的妊娠期心功能監(jiān)測以防心功能惡化。

8 藥物治療相關(guān)預(yù)后試驗(yàn)進(jìn)展

PEACE 研究納入100 例患者，分析硒補(bǔ)充劑—亞硒酸鈉對缺硒PPCM 患者分娩后6 個(gè)月臨床結(jié)局的療效和安全性，結(jié)果顯示補(bǔ)充硒沒有降低主要結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，但可顯著減輕心力衰竭癥狀（HR=0.53，95% CI：0.30～0.93，P=0.006），并有降低全因死亡率的趨勢（HR=0.37，95% CI：0.10～1.37，P=0.137）[32]。一項(xiàng)納入593 例患者的最新薈萃分析顯示溴隱亭與更高的生存率（91.6% vs.83.9%，RR=1.11，P=0.020）和LVEF恢復(fù)相關(guān)（53.3% vs.41.8%，P＜0.001），且不同劑量和使用時(shí)長（1 周總劑量17.5 mg vs.8 周總劑量175 mg）的療效未產(chǎn)生顯著差異[33]。此外，PARADIGM-HF 試驗(yàn)納入包括14 例PPCM患者在內(nèi)的8 399 例HFrEF 患者，通過比較沙庫巴曲纈沙坦與依那普利的臨床獲益，進(jìn)一步驗(yàn)證了沙庫巴曲纈沙坦在PPCM 患者標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療中的療效和安全性[34]。

9 小結(jié)與展望

PPCM 患者的個(gè)體預(yù)后與臨床特征、是否攜帶家族基因及治療方案緊密相關(guān)。隨著PPCM 預(yù)后預(yù)測研究的逐漸展開以及對危險(xiǎn)因素的深入分析，許多結(jié)論對指導(dǎo)PPCM 的臨床診療提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，并逐漸改寫有關(guān)PPCM 管理的臨床指南。考慮到不同患者間的個(gè)體差異，排除患者的合并危險(xiǎn)因素、篩查易感基因型——從而給予患者精準(zhǔn)的個(gè)體化治療以達(dá)到臨床較好預(yù)后，可能是今后的研究熱點(diǎn)。本文通過分析基礎(chǔ)研究、臨床試驗(yàn)、治療手段對預(yù)后的研究進(jìn)展，系統(tǒng)性概述了近年P(guān)PCM 長期預(yù)后相關(guān)研究的最新進(jìn)展，希望為臨床醫(yī)師的早期診療評估方案提供更多選擇。

PPCM 在我國仍屬于少見、罕見病，且屬于非交集學(xué)科交叉類疾病，故受臨床醫(yī)師重視程度較低，治療方案存在爭議，且臨床診療仍存在諸多問題——如何為患者定制出院后的康復(fù)管理和用藥策略？如何依據(jù)現(xiàn)有手段對患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層以及藥物干預(yù)？患者是否能從抗心力衰竭以外的“靶向治療”中獲益？在國家倡導(dǎo)多胎生育的大環(huán)境下，PPCM 患者再懷孕計(jì)劃的安全性評估與管理策略如何？很多細(xì)節(jié)有待研究，亟需更多臨床試驗(yàn)及研究逐一解惑。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突