新型口服抗凝藥在肥胖合并非瓣膜性心房顫動中的應(yīng)用

巫雨恬 劉佳榛 王駿

肥胖是心房顫動(簡稱房顫)的獨(dú)立危險因素[1],通過影響心房結(jié)構(gòu)重塑加重房顫進(jìn)展[2]。超重或肥胖的發(fā)病率逐年攀升[3],已超過全世界人口的三分之一[4]。藥代動力學(xué)(PK)數(shù)據(jù)表明,隨著體重增加,非維生素K 拮抗劑新型口服抗凝藥(NOACs)暴露量降低,半衰期縮短;而批準(zhǔn)的NOACs的產(chǎn)品標(biāo)簽中,沒有一個對肥胖類別中的高體重或體重指數(shù)(BMI)進(jìn)行調(diào)整。目前,大量臨床研究肯定了NOACs的安全性和有效性,但在肥胖患者中無明確應(yīng)用推薦。

1 NOACs在肥胖合并非瓣膜性房顫中的應(yīng)用

文獻(xiàn)表明,利伐沙班在NOACs中的PK 受體重影響最小。一項(xiàng)PK/藥效動力學(xué)(PD)試驗(yàn)[5]評估了單劑量利伐沙班的療效,發(fā)現(xiàn)高體重組(＞120 kg)和中等體重組(70～80 kg)之間的曲線下面積(AUC)和峰值水平均無差異。其他NOACs可能受到高體重或病態(tài)肥胖(體重＞120 kg或BMI＞40 kg/m2)的影響,暫無足夠數(shù)據(jù)得出需根據(jù)體重調(diào)整NOACs劑量的結(jié)論。在病態(tài)肥胖和高體重人群中,由于NOACs的總體暴露量和半衰期縮短,理論上可能導(dǎo)致治療失敗的概率增加。

一項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究[6]分析了NOACs在病態(tài)肥胖退伍軍人中的功效,囊括2015年1月1日至2018年5月31日就診于退伍軍人醫(yī)療中心的病態(tài)肥胖患者(體重＞120 kg或BMI＞40 kg/m2)。研究發(fā)現(xiàn),華法林和NOACs卒中/深靜脈栓塞的年發(fā)生率相似(2.17%vs 1.54%,RR1.408,P＝0.9170),大出血的風(fēng)險也相似(3.91%vs 3.59%,RR1.08,P＝0.8794)。另一項(xiàng)隊(duì)列研究[7]同樣分析退伍軍人健康管理系統(tǒng)的數(shù)據(jù),納入2012年至2018年的病態(tài)肥胖患者,Cox風(fēng)險回歸模型提示所有NOACs的出血風(fēng)險均低于華法林,胃腸道出血顯著降低(P＜0.001),出血性卒中風(fēng)險降低(P＜0.001),每種NOAC 的心力衰竭入院率也有所下降(P＜0.001)。

Kido等[8]薈萃分析肯定了NOACs在肥胖人群中的安全性,其包含5 項(xiàng)主要終點(diǎn)事件為卒中/全身栓塞事件(SEE)和4項(xiàng)評估其出血風(fēng)險的臨床試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)與華法林相比,NOACs并不增加卒中/SEE 的發(fā)生率,還會降低主要出血事件。2021年匹茲堡大學(xué)回顧性納入了2010～2018 年接受NOACs治療的36 094名非瓣膜性房顫患者,按BMI分為第1組(低體重:BMI＜18.5 kg/m2)、第2組(正常/超重:BMI 18.5至＜30 kg/m2)、第3組(1、2 級肥胖:BMI 30至＜40 kg/m2)和第4 組(3 級肥胖:BMI≥40 kg/m2)。平均隨訪3.8年,多變量Cox回歸分析顯示,在所有BMI類別(包括低體重和病態(tài)肥胖)中,NOACs的安全性和有效性非劣效于維生素K 拮抗劑[9]。Mhanna等[10]薈萃分析也證實(shí)了這一點(diǎn),與華法林相比,NOACs的SEE 發(fā)生率和出血率均減少(OR 0.71;OR 0.60)。

藥物劑量方面,李宇等[11]對9篇研究進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果顯示,常規(guī)劑量NOACs治療超重和肥胖房顫患者的有效性和安全性與華法林相似,低劑量NOACs治療超重房顫患者發(fā)生大出血的概率低于華法林(OR 0.73,95%CI0.57～0.93,P＝0.01)。

1.1 利伐沙班 對兩個美國醫(yī)療保健索賠數(shù)據(jù)庫進(jìn)行回顧性聯(lián)合研究[12],用房顫和病態(tài)肥胖診斷代碼確定病態(tài)房顫患者(1∶1傾向評分匹配),比較利伐沙班和華法林的療效:與華法林相比,雖然利伐沙班20 mg發(fā)生缺血性卒中/SEE及大出血的概率相似,但總醫(yī)療成本(包括每位患者每年的藥物費(fèi)用)明顯低于華法林(48 552美元vs 52 418美元;P＝0.0025)。

有研究利用2011年11月至2018年9月的Optum 去識別電子健康記錄(EHR)數(shù)據(jù)[13],篩選出35 613名應(yīng)用利伐沙班和35 613名應(yīng)用華法林的非瓣膜性房顫患者,按體重指數(shù)(30.0～34.9,35.0～39.9,≥40 kg/m2)分層進(jìn)行子分析,隨訪中位時間為2.6年,利伐沙班雖可降低系統(tǒng)性栓塞(HR0.83,95%CI0.73～0.94)和大出血風(fēng)險(HR0.82,95%CI0.75～0.89),但與華法林相比無差異[系統(tǒng)性栓塞(P＝0.58),大出血(P＝0.44)],且不同BMI類別間的差異也無顯著意義。對兩個醫(yī)學(xué)中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析[14],納入標(biāo)準(zhǔn)包括初始應(yīng)用華法林或利伐沙班治療、年齡≥18歲、BMI＞40 kg/m2或體重＞120 kg的房顫或靜脈血栓栓塞患者。結(jié)果顯示,盡管利伐沙班治療的臨床失敗率(治療開始后12個月內(nèi)的靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)、卒中發(fā)生率或死亡率)和華法林相比無差異(5%vs 13%;P＝0.06),但患者住院時間明顯縮短[2天(1～3)vs 4天(2～7),P＜0.0001)]。

1.2 阿哌沙班 阿哌沙班的PK 譜在高體重人群中出現(xiàn)改變[15]。單劑量PK/PD 研究分析了血漿濃度和抗Xa因子阿哌沙班的活性,發(fā)現(xiàn)高體重(＞120 kg)組的阿哌沙班峰值水平比參考體重(65～85 kg)組低約30%。此外,高體重組的AUC水平還降低約23%。由于沒有對臨床結(jié)果進(jìn)行研究,無法確定這種降低對高體重患者的影響。

兩項(xiàng)關(guān)于ARISTOTLE 試驗(yàn)的事后研究,評估了阿哌沙班在病態(tài)肥胖合并非瓣膜性房顫患者中的療效和安全性。第一項(xiàng)事后分析[16]未發(fā)現(xiàn)研究干預(yù)(華法林與阿哌沙班)與BMI在卒中/SEE中存在顯著差異(P＝0.11),阿哌沙班對腦卒中的預(yù)防效果很可能與BMI無關(guān)。第二個事后研究[17]中,體重被分為三類(＜60、60～120和＞120 kg),結(jié)果表明,阿哌沙班預(yù)防卒中/SEE的效果不受體重影響(P＝0.64)。蒙特菲奧雷醫(yī)療中心隨訪2013年3月至2017年3月BMI≥40 kg/m2的成年患者,阿哌沙班、利伐沙班與華法林的卒中發(fā)生率相似(P＝0.71),大出血風(fēng)險無差異(P＝0.063),結(jié)果認(rèn)為,三種藥物在患有房顫的病態(tài)肥胖患者中具有相似的療效和安全性[18]。ARISTOPHANES 研究[19]對2013年1月1日至2015年9月30日間開始使用阿哌沙班、達(dá)比加群、利伐沙班或華法林的肥胖伴非瓣膜性房顫患者進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果表明,在BMI＞40 kg/m2的患者中,相較于華法林,阿哌沙班卒中/SEE和出血的風(fēng)險下降(P＝0.001;P＜0.001);相較于利伐沙班,阿哌沙班卒中/SEE 和主要出血事件顯著減少(P＝0.008;P＜0.001);相較于達(dá)比加群,阿哌沙班主要出血風(fēng)險降低(P＝0.043),卒中/SEE風(fēng)險無明顯差異。

1.3 艾多沙班 迄今為止,盡管還沒有文獻(xiàn)闡明體重對艾多沙班PK 的影響,但有一項(xiàng)研究[20]分析了11項(xiàng)艾多沙班臨床研究的匯總數(shù)據(jù),并將體重作為協(xié)變量納入其中。分析對象的體重在31 kg到165 kg之間,平均為81.8 kg,所建立的模型證實(shí):體重顯著影響艾多沙班的非腎清除率,非腎清除率隨體重減輕而降低。

在Engage-TIMI 48試驗(yàn)[21]中進(jìn)行的事后分析顯示,接受艾多沙班的患者中,不同BMI類別之間的血藥濃度沒有顯著差異,抗Xa因子活性的谷濃度也沒有顯示出基于BMI的顯著差異。在卒中/SEE、全因死亡率、大出血、主要或臨床相關(guān)的非大出血或凈臨床預(yù)后方面,艾多沙班與華法林的療效和安全性相似(BMI范圍從18.5至＞40 kg/m2)。值得注意的是,當(dāng)BMI指數(shù)增大,艾多沙班大出血的發(fā)生率也隨之升高(P＝0.045)。

一項(xiàng)跨越10 個國家、825 個地點(diǎn)進(jìn)行的觀察性研究ETNA-AF-Europe,子分析[22]評估了常規(guī)護(hù)理下接受艾多沙班治療的房顫患者的1年結(jié)果。其中1 310、5 565、4 346和1 446名患者,被分為≤60 kg、＞60～≤80 kg(參考體重組)、＞80～≤100 kg和＞100 kg組。1 年時卒中/SEE、大出血和顱內(nèi)出血的發(fā)生率均較低(0.82%、1.05%和0.24%/年),體重組之間沒有顯著差異。這表明,在超重和肥胖患者中,標(biāo)準(zhǔn)劑量艾多沙班足以改善結(jié)果。

1.4 達(dá)比加群 與其他NOACs相比,達(dá)比加群在肥胖患者中可能具有不同的PK 譜。通過對RE-LY 試驗(yàn)[23]的事后分析,人們發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群谷濃度和體重之間存在反向關(guān)系,高體重組(＞100 kg)的劑量標(biāo)準(zhǔn)化谷濃度比參考體重組(50～100 kg)低21%。缺血性卒中事件與達(dá)比加群濃度呈負(fù)相關(guān),出血結(jié)果與其濃度正相關(guān)。有病例報告指出,病態(tài)肥胖患者的達(dá)比加群藥物水平較低,可能是預(yù)防卒中失敗的原因[24]。

Deitelzweig等[19]回顧性隊(duì)列研究顯示,在BMI＞40 kg/m2的患者中,達(dá)比加群相較華法林,缺血性卒中/SEE(P＝0.035)風(fēng)險增加,大出血風(fēng)險減少(P＝0.003)。Kido等[25]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn),納入128 例房顫且病態(tài)肥胖的患者,其中達(dá)比加群組20例,利伐沙班組25例,阿哌沙班組19例,華法林組64例,NOACs組與華法林組卒中/短暫性腦缺血和出血事件風(fēng)險無差異。亞組分析表明,達(dá)比加群組短暫性腦缺血年發(fā)生率比利伐沙班和阿哌沙班組高(4.03%vs 1.07%vs 0%)。

而一項(xiàng)隊(duì)列研究[7]的亞組分析發(fā)現(xiàn),與華法林相比,達(dá)比加群的心肌梗死率降低(P＝0.004)。Mhanna等[10]薈萃分析則認(rèn)為,達(dá)比加群的SSE 發(fā)生率與華法林無差異(OR0.83,95%CI0.53～1.31),同 時 大 出 血 率 降 低(OR0.46,95%CI0.22～0.96)。盡管,由于樣本量均較小,上述研究不足以檢測出顯著的組間差異,但對于病態(tài)肥胖患者,應(yīng)謹(jǐn)慎使用達(dá)比加群。

2 小結(jié)

體重對NOACs PK 和藥效學(xué)變化的影響可能具有特異性,目前尚無指南對肥胖伴非瓣膜性房顫患者應(yīng)用何種NOACs進(jìn)行具體指導(dǎo),亦無臨床研究直接進(jìn)行頭對頭比較NOACs。近期一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析[26]間接比較阿哌沙班和利伐沙班在肥胖合并房顫患者中的療效和安全性,發(fā)現(xiàn)兩者之間卒中或SEE 發(fā)生率無差異,主要出血率也無差異。鑒于艾多沙班相關(guān)的研究較少,達(dá)比加群不建議應(yīng)用于病態(tài)肥胖患者,對于伴有非瓣膜性房顫的病態(tài)肥胖患者,考慮使用阿哌沙班和利伐沙班是合理的。藥物劑量方面,提倡標(biāo)準(zhǔn)劑量的NOACs治療[27]。晚近,Brar等[28]提出肥胖患者的抗凝方案,可供臨床參考:BMI＜40 kg/m2的肥胖患者,任何NOACs均適用;BMI為40～50 kg/m2時,建議使用華法林,也可考慮阿哌沙班或艾多沙班;BMI＞50 kg/m2時,應(yīng)根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)合理使用華法林。當(dāng)然,仍需要更多的臨床研究來證實(shí)NOACs在此類人群中的有效性和安全性。