礦物藥在神經(jīng)精神疾病中的臨床應(yīng)用及藥理作用研究進展△

袁鵬，馬瑜璐，劉圣金*，房方，徐晨昱，王迎，吳思澄，張志杰

1.南京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院/江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心/國家中醫(yī)藥管理局中藥資源循環(huán)利用重點研究室，江蘇 南京 210023；

2.中國中醫(yī)科學(xué)院 中藥研究所，北京 100700；

3.內(nèi)蒙古民族大學(xué)，內(nèi)蒙古 通遼 028000

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是指由于神經(jīng)元、神經(jīng)組織和神經(jīng)纖維受到病毒、細菌及外力等損害而造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）發(fā)生器質(zhì)性病變和功能性改變的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙［1］。神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者具有發(fā)病長、病殘率高、病死率高的特點，主要表現(xiàn)為感覺麻木、抽搐、意識障礙、肢體運動障礙、癱瘓等，但一般思維能力正常，只有少數(shù)患者會并發(fā)精神疾?。?-3］。常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有腦癱、末梢神經(jīng)炎、帕金森癥（PD）、癲癇等［4］。精神疾病是指由外因誘發(fā)認識、情感、思維、動作、行為等腦功能出現(xiàn)持久異常所發(fā)生的疾病，嚴重者可能發(fā)生傷害自身及他人的動作行為［5］。常見的神經(jīng)精神疾病有失眠、抑郁、躁狂、焦慮、精神分裂癥、阿爾茨海默?。ˋD）等［6］。神經(jīng)精神疾病嚴重影響著患者的生活，給患者自身造成了巨大的損失，給患者及其家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)和心理負擔(dān)。據(jù)報道，AD 在我國65 歲以上老人中發(fā)病率為5.6%，85 歲以上老年人發(fā)病率高達20%［7］。

礦物類中藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，可供藥用的原礦物（朱砂、爐甘石、自然銅、雄黃、石膏等）、礦物原料的加工品（輕粉、芒硝等）、動物或動物骨骼的化石（龍骨、龍齒）等［8］，是我國中醫(yī)藥極具特色的一部分，早在醫(yī)學(xué)著作《五十二病方》中記載的礦物藥即有21 種，具有悠久的應(yīng)用歷史?，F(xiàn)代藏族藥、蒙古族藥、維吾爾族藥及其他少數(shù)民族用藥體系中均有礦物藥，礦物藥也是少數(shù)民族用藥特色之一［9-12］。礦物藥質(zhì)重沉降、鎮(zhèn)驚安神，在治療神經(jīng)精神疾病方面有確切療效，《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020 年版（一部）［13］收載礦物藥25 味（單列品種），總體數(shù)量較少，且臨床用量較大的龍骨、龍齒等具有明確鎮(zhèn)驚安神作用的礦物藥尚未收載。本文通過對近年相關(guān)文獻的研究，對具有治療神經(jīng)精神疾病作用的礦物藥品種及其臨床應(yīng)用與作用機制進行總結(jié)分析，以期為礦物藥治療神經(jīng)精神疾病的臨床應(yīng)用及礦物藥資源開發(fā)利用提供參考。

1 治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病礦物藥記載概況

通過對《中國藥典》2020 年版（一部）及《中華本草》《中藥大辭典》《中國礦物藥研究》等著作進行整理研究發(fā)現(xiàn)，具有治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病礦物藥共36種［14-26］，見表1。

表1 治療神經(jīng)精神性疾病礦物藥

續(xù)表1

續(xù)表1

2 礦物藥治療神經(jīng)精神疾病臨床應(yīng)用研究進展

由于礦物藥具質(zhì)重沉降的中醫(yī)藥特性，其在中醫(yī)臨床的神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域有著較廣泛的應(yīng)用，主要取其鎮(zhèn)驚安神之功效。目前，臨床通常用相關(guān)礦物藥配伍其他中藥用于治療神經(jīng)精神疾病，如癲癇、精神分裂癥、抑郁癥、失眠等。

2.1 癲癇

癲癇是一種反復(fù)性、持久性、具有致癇傾向的慢性腦部疾病，其發(fā)生與大腦中異常過度或同步的神經(jīng)活動有關(guān)，會帶來嚴重的神經(jīng)、認知、心理和社會問題，影響著全世界各年齡段5000萬人的生活［27］。朱成偉［28］給予84 例顱腦損傷后繼發(fā)癲癇患者抗癇合劑（含金礞石）治療，治愈70例，好轉(zhuǎn)10例，未愈4例，總有效率95.2%，不良反應(yīng)發(fā)生率5.9%。結(jié)果表明，抗癇合劑（含金礞石）對于顱腦損傷后繼發(fā)癲癇有顯著療效且無明顯不良反應(yīng)。劉玉珍等［29］針對50 例小兒癲癇患者，選用《金匱要略》中風(fēng)引湯進行加減方（含龍骨、寒水石、滑石、赤石脂、白石脂、紫石英、生石膏），顯效18 例，有效19 例，總有效率達74%，該方治療小兒癲癇效果明顯。雷慶霖等［30］依據(jù)青礞石墜痰下氣、平肝鎮(zhèn)驚的功效自擬癲癇方（含煅赭石、青礞石、紫石英）治療1例3年癲癇史患者，根據(jù)臨床反應(yīng)及時調(diào)整處方，有效控制了其癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作時間和發(fā)作程度。高穎治療3 例小兒癲癇伴不同睡眠障礙患者，對癥選用不同組方（均含青礞石），青礞石在方中發(fā)揮墜痰的功效，患者服藥后癲癇癥狀均得到有效改善［31］。相關(guān)研究選取柴胡加龍骨牡蠣湯加減方治療癲癇，發(fā)揮處方鎮(zhèn)驚安神的功效，呈現(xiàn)很好的臨床療效［32-34］。

2.2 失眠

失眠是當(dāng)今困擾各年齡段人健康的一個重要問題，病因和病理生理學(xué)涉及遺傳、環(huán)境、行為和生理因素，其癥狀表現(xiàn)為難以入睡或難以維持睡眠狀態(tài)［35］。蔡艷等［36］應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣加減湯治療女性更年期失眠患者67 例，治愈23 例，好轉(zhuǎn)39 例，總有效率達92.5%，治療前后睡眠質(zhì)量評分參照匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)，治療后評分降低，且血清中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)含量減少、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)含量增加，表明桂枝甘草龍骨牡蠣加減湯能明顯提高睡眠質(zhì)量，改善失眠癥狀。梁正輝［37］為1例有10年失眠史的患者用礞石滾痰丸（含青礞石）加減方進行治療，患者服用7 劑后睡眠狀況好轉(zhuǎn)，身體狀況改善。楊普生［38］在1998—2008年收治頑固性失眠患者43例，給予朱砂安神丸和鎮(zhèn)腦寧膠囊共服治療，治愈11 例，好轉(zhuǎn)29 例，總有效率93.0%，表明對于頑固性失眠有較好療效。張修紅等［39］分別給予90 例慢性失眠心脾兩虛患者西醫(yī)、中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合3 種治療方案，結(jié)果顯示，單用甘麥芪仙磁石湯可以有效改善患者睡眠質(zhì)量、縮短睡眠潛伏期，與中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)果相當(dāng)。

2.3 抑郁癥

逐年增加的抑郁癥患者人數(shù)使抑郁癥這一公共健康威脅得到重視。抑郁癥表現(xiàn)為持續(xù)的情緒低落和興趣減退，嚴重者甚至出現(xiàn)自殺傾向，重度抑郁癥造成的殘疾已成為嚴重的醫(yī)療負擔(dān)［40］。胡志強自擬礞石滾痰丸加減方治療痰熱郁結(jié)型抑郁癥，提示中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥，以化學(xué)藥控制癥狀，輔以中藥調(diào)節(jié)臟腑、氣血，標(biāo)本兼治［41］。羅嵐等［42］給予35 例腦卒中后抑郁患者柴胡加龍骨牡蠣湯，聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療處理，結(jié)果顯示，臨床控制12 例，顯效10例，有效10例，總有效率91.4%，神經(jīng)功能缺損評分、抑郁評分、炎癥因子水平均降低，療效顯著優(yōu)于單用化學(xué)藥。李振華針對肝火郁滯所致抑郁癥，選擇清心豁痰湯（含龍齒等）加減方，輔助心理疏導(dǎo)，達到疏肝健脾、清心豁痰的功效，治愈2例較嚴重抑郁患者［43］。

2.4 其他

此外，礦物藥對于其他神經(jīng)精神疾病，如神經(jīng)痛、腦血管神經(jīng)癥、精神分裂癥等的臨床應(yīng)用亦有報道。張洪生［44］從中醫(yī)角度治療心血管神經(jīng)癥23例，給其中肝氣郁結(jié)型患者服用柴胡疏肝散加代赭石，總有效率達95.7%，代赭石在此方中發(fā)揮平肝降逆的作用。陳潔等［45］用清心滾痰片（含金礞石）聯(lián)合利培酮片治療精神分裂癥患者54 例，連續(xù)治療8周，治愈50%，好轉(zhuǎn)44.4%，總有效率94.4%，比單用利培酮片療效佳，表明清心滾痰片聯(lián)合利培酮片更有利于治療精神分裂癥。陳建明等［46］選用朱砂安神丸基本方，以珍珠母、生龍齒取代朱砂，全方起重鎮(zhèn)寧心功效，治療心悸不寧、心煩少寐患者，服藥1 個多月后癥狀得到明顯改善。劉凌巖等［47］將70 例前庭性偏頭痛共病焦慮抑郁患者分2 組，對照組給予鹽酸氟桂利嗪膠囊口服治療，治療組給予天麻鉤藤飲合柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合針灸治療，治療后患者眩暈癥狀、發(fā)作持續(xù)時間均得到明顯改善，與化學(xué)藥治療方案相比，中藥聯(lián)合針灸治療方案有更好的療效。

3 礦物藥治療神經(jīng)精神疾病藥理作用

近年來，礦物藥的藥理作用研究逐步增多，目的在于探究礦物藥及其復(fù)方治療疾病的作用機制，規(guī)范礦物藥的用法用量，為減輕礦物藥毒性提供參考等［48］。

3.1 鎮(zhèn)靜催眠作用

劉斌等［49］灌胃給予大鼠羧甲基纖維素鈉和朱砂安神丸混懸液7 d 后，采用微透析和高效液相色譜-電化學(xué)檢測器聯(lián)用技術(shù)檢測大鼠下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)中5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）的含量變化，結(jié)果顯示，朱砂安神丸給藥后5-HT、NE含量顯著降低，發(fā)揮安神功效。王丕明等［50］灌胃給予小鼠不同劑量生、煅磁石水煎液5 d后，腹腔注射戊巴比妥鈉，結(jié)果顯示，磁石組入睡率高于空白組，且煅磁石中樞抑制效果優(yōu)于生磁石。劉淑花等［51］給小鼠灌胃磁石、赭石混懸液4 d 后，進行腹腔注射戊巴比妥鈉，結(jié)果顯示，磁石、赭石均能縮短小鼠入睡潛伏時間，小鼠入睡率較高，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明磁石、赭石均具有一定程度的中樞抑制作用。任建鋒等［52］用不同劑量水飛雄黃和粗顆粒雄黃對小鼠灌胃給藥5 d后，腹腔注射烏拉坦溶液，觀察小鼠入睡情況，結(jié)果顯示，2 種處理方法差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但均增加入睡小鼠個數(shù)，具有一定的中樞抑制作用。王麗巖等［53］灌胃磁石水煎液干預(yù)失眠大鼠，連續(xù)給藥7 d后進行腦電描記，結(jié)果顯示，磁石水煎液能顯著延長慢波睡眠期（NREM）和快速動眼睡眠期（REMS），且延長效果優(yōu)于養(yǎng)心安神類中藥。熊南燕等［54］灌胃給予大鼠不同性狀赭石生品及制品，結(jié)果顯示，不同赭石樣品都對小鼠有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用。趙航等［55］應(yīng)用朱砂安神丸治療大鼠條件性恐懼造成的睡眠障礙，結(jié)果顯示，大鼠覺醒時間縮短，睡眠總時間、REMS、NREM 時間均延長，表明朱砂安神丸具有良好的鎮(zhèn)靜效果，能治療條件性恐懼造成的睡眠障礙。徐元萍等［56］分別灌胃給予更年期雌性大鼠給藥0.9%氯化鈉溶液、柴胡加龍骨牡蠣湯（改善更年期綜合征患者的睡眠及情緒波動等精神癥狀）、柴胡加龍骨牡蠣湯+絲裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制劑（絲裂原活化抑制劑）處理，結(jié)果顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯處理后，更年期大鼠血清雌二醇水平、腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)DA、5-HT和NE的表達水平提高，腦垂體內(nèi)有絲分裂原活化蛋白激酶通路（MEK/ERK）信號通路活化。

3.2 抗炎作用

李煥婷等［57］以蒙古族藥扎沖十三味組方中所含礦物藥（磁石、余糧土）對局灶性腦缺血大鼠進行灌胃給藥，研究結(jié)果顯示，方中所含礦物藥能降低血清白細胞介素-1（IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-8、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等炎癥因子，全方降低腦缺血大鼠神經(jīng)功能評分和腦梗死指數(shù)，保護局灶性腦缺血大鼠，表明礦物藥是扎沖十三味組方中保護腦缺血損傷的重要有效成分。張鋒等［58］制備大鼠中腦原代神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細胞聯(lián)合培養(yǎng)模型，分別給予朱砂、雄黃、安宮牛黃丸與細胞反應(yīng)30 min 后加入脂多糖，7 d 后檢測指標(biāo)，結(jié)果顯示，雄黃和安宮牛黃丸能有效抑制脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞激活，使上清液中TNF-α和一氧化氮（NO）含量顯著降低，表明雄黃是安宮牛黃丸發(fā)揮抗炎作用的有效成分之一，而朱砂未顯示神經(jīng)保護作用。

3.3 抗驚厥與癲癇作用

朱武成等［59］給予2 批小鼠生、煅磁石混懸液灌胃處理，連續(xù)4 d后，分別腹腔注射戊巴比妥鈉和戊四氮，結(jié)果顯示，戊巴比妥鈉閾劑量都得到顯著降低，小鼠抽搐潛伏期延長，小鼠驚厥數(shù)量減少，表明生、煅磁石具有抑制興奮中樞的作用。熊南燕等［54］灌胃給予大鼠不同性狀赭石生品及制品，結(jié)果顯示，其中赭石腎狀炮制品有明顯的抗驚厥作用，可用于治療伴有驚厥的癲癇。劉圣金等［60］對戊四氮點燃大鼠進行灌胃給予青礞石處理后，測定4 種氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)含量變化，結(jié)果顯示，青礞石降低了癲癇大鼠海馬中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、天冬氨酸的含量，提高了皮層中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸的含量，表明青礞石通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)興奮性和抑制性的平衡起到抗癲癇的作用。吳露婷等［61］對青礞石粉末、藥渣及水煎液干預(yù)戊四氮點燃癲癇大鼠，結(jié)果三者均能降低大鼠海馬區(qū)的病變程度，提高總超氧化物歧化酶（T-SOD）活力，降低丙二醛（MDA）含量，升高Na+、鉀離子三磷酸腺苷酶（K+-ATPase）及Ca2+、Mg2+-ATPase 活性，降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶（nNOS）的蛋白表達，各組顯效程度依次為粉末組＞藥渣組＞水煎液組，且均能看出量效關(guān)系。得出青礞石抗癲癇作用可能是通過提高腦組織的抗氧化活力、清除氧自由基、保護膜功能、維持腦內(nèi)離子濃度動態(tài)平衡、抑制腦部異常放電，最終達到治療癲癇的效果。劉圣金等［62］研究青礞石對戊四氮點燃癲癇大鼠腦組織、血漿中金屬元素含量發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，青礞石組大鼠腦組織中Zn、Fe、K、Li、Co、Pb含量明顯上升（P＜0.05，P＜0.01）；Sr、Sb含量顯著下降（P＜0.01）；與模型組比較，青礞石組大鼠血漿中Zn、Ca、K、Li、Al、V 含量明顯上升（P＜0.05）；Fe、Ti、Sr、Cd含量明顯下降（P＜0.05，P＜0.01），青礞石對大鼠腦組織中金屬元素含量向正常水平的調(diào)節(jié)具有積極作用，干預(yù)效果明確，且總體效果優(yōu)于卡馬西平組。劉圣金等［63］分析青礞石對戊四氮點燃癲癇大鼠腦組織代謝組學(xué)，共篩選出了7個差異代謝物，包括磷脂酰絲氨酸（PS，18∶0/18∶0）、L-谷氨酸、二十二碳六烯酰基乙醇酰胺、花生四烯酸、葡糖鞘氨醇、膽甾烷-3,7,12,24,25-五醇、溶血磷脂酰膽堿（lysoPC）（P-18∶0）。除二十二碳六烯?；掖减０泛蚻ysoPC（P-18∶0）外，青礞石對其他5 個差異代謝物均有顯著干預(yù)調(diào)節(jié)作用。得出青礞石對戊四氮癲癇大鼠具有明確的干預(yù)作用，這可能與其干預(yù)以上差異代謝物含量及D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝等相關(guān)代謝通路有關(guān)。袁鵬等［64］以青礞石粉末為研究對象，研究其對戊四氮點燃癲癇大鼠腸道微生物的影響，結(jié)果表明，不同組大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了明顯變化，且青礞石高、低劑量組對腸道菌群結(jié)構(gòu)有相似的干預(yù)效果。青礞石干預(yù)后，模型組疣微菌門豐度下降、厚壁菌門與擬桿菌門比值降低，變形菌門相對豐度有不同程度降低，Akkermansia菌屬豐度降低、乳桿菌屬的相對豐度升高。

3.4 抗抑郁作用

戴建國等［65］灌胃給予強迫懸尾小鼠朱砂水煎劑，曠場實驗中小鼠不動時間顯著縮短，膠質(zhì)纖維酸性蛋白較空白組提高，星形膠質(zhì)細胞活化，顯示朱砂具有抗抑郁作用。

3.5 抗腦缺血再灌注損傷作用

Tsoi 等［66］比較了安宮牛黃丸、去朱砂安宮牛黃丸、去雄黃安宮牛黃丸、去朱砂雄黃安宮牛黃丸在缺血性腦卒中大鼠中的作用，結(jié)果顯示，去朱砂和/或去牛黃消除了安宮牛黃丸的神經(jīng)保護作用，安宮牛黃丸保護血腦屏障完整性，抑制了腦組織中p47phox、3-硝基酪氨酸和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 的表達，并保護緊密連接蛋白，表明雄黃、朱砂與其他中藥協(xié)同作用，對腦缺血再灌注損傷具有神經(jīng)保護作用。

4 討論

通過對礦物藥專著進行整理，得出用于治療神經(jīng)精神疾病的礦物藥有36 種。研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有報道礦物藥治療神經(jīng)精神疾病的臨床應(yīng)用及藥理作用較少，臨床報道有使用青礞石、金礞石、龍骨、紫石英等治療癲癇、失眠、抑郁癥等神經(jīng)精神疾病。近年來，對于治療神經(jīng)精神疾病礦物藥的藥理研究發(fā)現(xiàn)其藥理作用機制有中樞抑制、鎮(zhèn)靜、抗炎、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、保護血腦屏障完整性等。研究發(fā)現(xiàn)，琥珀具有較好的鎮(zhèn)驚安神作用，臨床常用于驚悸失眠、驚風(fēng)癲癇。中成藥琥珀活血安神膠囊、琥珀養(yǎng)心丹等對治療抑郁等神經(jīng)精神疾病亦具有較好的效果［67-68］，由于琥珀是古代松科松屬植物的樹脂，長期埋藏地下轉(zhuǎn)化而成的化石樣物質(zhì)，不屬于目前所定義礦物藥范疇，尚未對琥珀相關(guān)內(nèi)容進行總結(jié)。

一方面由于神經(jīng)精神疾病病因及發(fā)病機制較為復(fù)雜，另一方面目前對礦物藥在治療神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域的藥理研究仍比較少，需要進一步開展相關(guān)礦物藥在該藥用領(lǐng)域的藥效學(xué)研究，闡述礦物藥治療神經(jīng)精神疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機制，推進礦物藥在神經(jīng)精神疾病臨床使用及藥物開發(fā)。此外，尚需結(jié)合礦物藥所含成分特點，關(guān)注其毒性成分，規(guī)范礦物藥用法用量，實現(xiàn)減毒防毒，為礦物藥的合理安全用藥提供保障。