藥食同源植物多糖與腸道菌群互作并改善炎癥性腸病研究進(jìn)展△

宋美俊，劉語萌，武俊瑞，劉艷鳳，霍金海，史海粟，史琳，王偉明*，烏日娜*

1.沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué) 食品學(xué)院，遼寧 沈陽 110866；

2.遼寧省食品發(fā)酵技術(shù)工程研究中心，遼寧 沈陽 110866；

3.沈陽市微生物發(fā)酵技術(shù)創(chuàng)新重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽 110866；

4.黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150036

多糖作為一種生物活性大分子，通常由10 個(gè)以上的單糖通過糖苷鍵連接而成，是藥食同源植物的主要活性成分之一。目前，從藥食同源中藥（包括黨參、蒲公英、黃芪、黃精等）中提取出的多糖已超過100 種，主要由阿拉伯糖、葡萄糖、鼠李糖和半乳糖等組成，具有降血糖、抗氧化、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒等生物活性[1]，廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)等領(lǐng)域。

腸道菌群是寄生在腸道內(nèi)的微生物群落的總稱，主要由益生菌、中性菌和病原菌組成，可以通過轉(zhuǎn)化能量物質(zhì)、分泌神經(jīng)遞質(zhì)生成能夠維持機(jī)體生理功能穩(wěn)態(tài)和健康的維生素、短鏈脂肪酸（SCFAs）等物質(zhì)。人體腸道菌群的組成隨著營養(yǎng)狀況、生活方式、遺傳因素等的改變而變化，影響胰島素抵抗、膽汁酸代謝、炎癥反應(yīng)，并與糖尿病、消化道疾病、心血管疾病、肥胖的發(fā)生密切相關(guān)。

炎癥性腸病主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎2 種形式。潰瘍性結(jié)腸炎主要表現(xiàn)為從直腸向結(jié)腸延伸形成不同程度的彌漫性黏膜炎癥[2]?？肆_恩病可引起跨壁炎癥，并影響胃腸道健康，特點(diǎn)是巨噬細(xì)胞聚集，經(jīng)常形成非干酪肉芽腫，常發(fā)于末端回腸或肛周區(qū)域，呈非連續(xù)性。與潰瘍性結(jié)腸炎不同，克羅恩病通常伴有膿腫、瘺和狹窄等并發(fā)癥。在慢性炎癥性腸病的發(fā)生和發(fā)展過程中，微生物尤其是共生菌群與宿主防御反應(yīng)之間的動(dòng)態(tài)平衡在維持腸黏膜穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用。機(jī)體缺乏分解多糖的酶，但是腸道菌群可以通過分泌的糖苷水解酶、裂解酶和脂酶等對(duì)多糖進(jìn)行分解，進(jìn)而生成各種有益代謝產(chǎn)物，如SCFAs 等，為宿主腸道上皮細(xì)胞提供能量來源和營養(yǎng)物質(zhì)。同時(shí)多糖也能有效調(diào)控腸道菌群的組成與功能特性，并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)水平，改善炎癥性腸病。本文綜述了藥食同源植物多糖對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)及基于腸道菌群改善炎癥性腸病的研究進(jìn)展，為研究藥食同源植物多糖通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療炎癥性腸病的作用機(jī)制提供參考。

1 藥食同源植物多糖與腸道菌群的互作機(jī)制

藥食同源植物多糖與腸道菌群的互作機(jī)制主要表現(xiàn)在2 個(gè)方面：1）腸道菌群分解藥食同源植物多糖；2）藥食同源植物多糖重塑腸道菌群。其中藥食同源植物多糖主要通過調(diào)節(jié)炎癥因子、代謝產(chǎn)物、代謝通路3個(gè)方面進(jìn)行腸道菌群的重塑（圖1）。

圖1 藥食同源植物多糖與腸道菌群互作機(jī)制

1.1 腸道菌群對(duì)藥食同源植物多糖的分解

藥食同源植物多糖一直被認(rèn)為是中藥成分中與腸道菌群相互作用最主要的物質(zhì)。消化酶主要有蛋白酶、分解酶、脂肪酶、核糖核酸酶，常見的有胰蛋白酶、胃蛋白酶、羧肽酶等。多數(shù)藥食同源植物多糖不被胃腸道中的消化酶消化分解，在人體中的生物利用率較低[3]，當(dāng)其到達(dá)結(jié)腸后，可被腸道菌群產(chǎn)生的酶類所分解，提高生物利用率，并能通過代謝產(chǎn)生對(duì)人體健康有益的代謝產(chǎn)物，如SCFAs等[4-5]。厚壁菌門和擬桿菌門是腸道中最優(yōu)勢(shì)的菌群，占微生物總數(shù)的80%以上。厚壁菌門和擬桿菌門中含有大量的糖苷水解酶，可以幫助消化胃腸道中不可消化的多糖[6]。厚壁菌門屬于革蘭陽性菌，通過代謝碳水化合物產(chǎn)生丁酸鹽，利于能量代謝、保護(hù)腸黏膜和增強(qiáng)免疫功能[7]。腸道菌群分解藥食同源植物多糖產(chǎn)生SCFAs 的途徑見圖2。研究表明，腸道微生物可以降解鼠李糖產(chǎn)生丙酸，擬桿菌在近端結(jié)腸降解阿拉伯糖的較大聚合物（己糖或更多）為較小的片段，并增加乙酸、丙酸和乳酸的產(chǎn)生，普雷沃氏菌在小腸中可發(fā)酵木聚糖進(jìn)而增加丁酸鹽的產(chǎn)量[8]，而黃精多糖主要由鼠李糖、阿拉伯糖和木糖組成，因此可以推斷黃精多糖可能被腸道中的厚壁菌門和擬桿菌門降解為單糖，并發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs[6]。結(jié)腸遠(yuǎn)端缺乏可發(fā)酵的碳水化合物，微生物會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行發(fā)酵，將產(chǎn)生有毒化合物并使病原微生物增殖。為最大限度地減少蛋白質(zhì)發(fā)酵，可增加藥食同源植物多糖攝入量，維持腸道健康[8]。此外還有研究表明，腸道菌群降解藥食同源植物多糖可能與其結(jié)構(gòu)有關(guān)。Huang 等[9]利用乳桿菌體外發(fā)酵龍眼多糖，發(fā)現(xiàn)未發(fā)酵龍眼多糖與發(fā)酵龍眼多糖的總糖質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為78.42%和69.31%，與未發(fā)酵龍眼多糖相比，發(fā)酵龍眼多糖的相對(duì)分子質(zhì)量較低，中性糖、糖醛酸和葡萄糖的含量較低，阿拉伯糖、半乳糖、鼠李糖和甘露糖的含量較高，這說明龍眼多糖被乳桿菌發(fā)酵分解利用，并增加SCFAs 與乙酸的含量。利用腸道菌群體外發(fā)酵山楂多糖，推測(cè)葡萄糖和半乳糖的發(fā)酵引起乙酸和丁酸的增加，而異丁酸、正戊酸和異戊酸的量在發(fā)酵過程中處于較低水平[10]。

圖2 腸道菌群分解藥食同源植物多糖產(chǎn)生SCFAs途徑

1.2 藥食同源植物多糖對(duì)腸道菌群的重塑

腸道菌群在人體利用多糖的過程中發(fā)揮著非常重要的作用。藥食同源植物多糖經(jīng)腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生代謝產(chǎn)物如SCFAs、丁酸等，這些代謝產(chǎn)物作為腸道菌群的營養(yǎng)來源促進(jìn)腸道菌群生長繁殖[11]，進(jìn)一步參與機(jī)體的能量代謝、免疫應(yīng)答等過程；同時(shí)也對(duì)宿主腸道菌群的豐度產(chǎn)生重要影響[12]。

1.2.1 藥食同源植物多糖的組成對(duì)腸道菌群的影響 研究表明，藥食同源植物多糖對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)受多糖中的糖含量、相對(duì)分子質(zhì)量、單糖組成、分支程度和水溶性等的影響。黃芪多糖由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸、鼠李糖和甘露糖組成，能夠有效增加抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）大鼠腸道假單胞菌的相對(duì)豐度，降低異球菌和糞球菌的相對(duì)豐度[17]。SY01-21、SY01-22、SY01-23 是從桑葉中分離得到的3 種均質(zhì)多糖，均含有鼠李糖、半乳糖和阿拉伯糖，而SY01-22 含有半乳糖醛酸、葡萄糖和木糖，SY01-23 含有葡萄糖醛酸。生物活性檢測(cè)表明，SY01-23對(duì)卵形擬桿菌（BO）和纖維素類擬桿菌（BC）的作用遠(yuǎn)優(yōu)于SY01-21和SY01-22[24]。山楂多糖HAW1-2 由阿拉伯糖、半乳糖和葡萄糖組成，生物活性實(shí)驗(yàn)表明，HAW1-2 能顯著促進(jìn)多形擬桿菌（BT）、長雙歧桿菌（BL）和BO 的生長[20]。玉竹多糖的單糖組成為鼠李糖、甘露糖、木糖和阿拉伯糖，能降低高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠腸道中梭狀芽孢桿菌、腸球菌、糞桿菌、乳球菌的相對(duì)豐度[21-22]。人參多糖由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸、鼠李糖和甘露糖組成，能有效增加AAD小鼠腸道中乳酸桿菌、乳球菌和鏈球菌的相對(duì)豐度，降低擬桿菌的相對(duì)豐度[13]。山藥多糖由核糖、鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、葡萄糖和半乳糖組成，能有效逆轉(zhuǎn)葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠腸道中厚壁菌門與擬桿菌門的比例，并降低另枝菌屬、螺桿菌屬的豐度，提高羅氏菌屬、杜氏桿菌屬和丁酸桿菌的豐度[23]。當(dāng)白扁豆多糖在MRS培養(yǎng)基中的添加量＜0.2% 時(shí)能促進(jìn)嗜酸乳桿菌（LA5）的增殖，且隨著多糖濃度的增加促增殖作用加強(qiáng)；但是隨著代謝產(chǎn)物的積累，最終會(huì)導(dǎo)致LA5增殖受限[25]。黨參多糖是一種潛在的益生元，能同時(shí)刺激雙歧桿菌屬、乳桿菌屬和阿克曼氏菌屬3 種重要益生菌的生長，抑制病原菌的生長，其刺激雙歧桿菌屬的生長與富含胰島素型果聚糖有關(guān)[16-17]。除了上述的5 種主要菌門外，藥食同源多糖還能有效抑制金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌等的生長，如花椒多糖能有效抑制金黃色葡萄球菌的生長[29]，余甘子、桃仁和槐花多糖能有效抑制金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌、枯草芽孢桿菌的生長[26-28]，菊花多糖使條件致病菌大腸埃希氏菌、腸球菌和普雷沃氏菌的豐度降低[30]，玉竹多糖對(duì)致病菌金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌和大腸埃希氏菌具有抗菌活性[22]（表1）。

表1 藥食同源植物多糖改變腸道菌群豐度

1.2.2 藥食同源植物多糖重塑腸道菌群作用機(jī)制

1.2.2.1 通過炎癥因子重塑腸道菌群 2019 年《腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)名詞》[31]中規(guī)范炎癥因子為參與炎癥反應(yīng)的各種細(xì)胞因子。炎癥因子是一種由外周免疫細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的多肽類物質(zhì)，可與相應(yīng)靶細(xì)胞表面的受體結(jié)合，傳遞生物信息，介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)。輔助性T 細(xì)胞1（TH1）、TH2、TH17 和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞是最重要的免疫細(xì)胞。TH1 產(chǎn)生γ干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）和腫瘤壞死因子-β（TNF-β），主要與細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌和病毒的殺滅有關(guān)。TH2 產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6 和IL-13，通常與寄生蟲和過敏反應(yīng)有關(guān)。TH17 產(chǎn)生IL-17、TNF-α、IL-22 和IFN-γ。其中IL-17 是參與炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞因子，能提高宿主對(duì)細(xì)菌感染的防御能力[32-33]。藥食同源植物多糖能通過調(diào)節(jié)IL-4、IL-6、TNF-α等炎癥因子改善腸道菌群。百合多糖通過抑制脂多糖和血清炎癥因子IL-6、TNF-α含量的增加，進(jìn)而抑制細(xì)胞內(nèi)炎癥因子的釋放，提高回腸組織分泌型免疫球蛋白的含量，并通過扶植腸道內(nèi)有益菌、抑制有害菌調(diào)節(jié)腸道菌群[34]。馬齒莧多糖有效地增加潰瘍性結(jié)腸炎小鼠體內(nèi)雙歧桿菌豐度，通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、減少腸黏膜中的促炎因子TNF-α和IL-6的分泌、增加抗炎因子IL-10的分泌實(shí)現(xiàn)其抗炎作用，恢復(fù)腸道免疫功能，調(diào)整腸道菌群失調(diào)[35]。

1.2.2.2 通過代謝產(chǎn)物重塑腸道菌群 在人類基因組所編碼的300 萬個(gè)基因中，微生物在人體組織細(xì)胞中編碼23 000 個(gè)基因，產(chǎn)生數(shù)千種代謝產(chǎn)物，影響宿主健康[36]。許多微生物群的功能依賴于特定代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，如細(xì)菌素、SCFAs、氨基酸、維生素和群體感應(yīng)自誘導(dǎo)劑。這些分子可能參與抑制病原體增殖（通過影響侵襲或細(xì)胞膜的完整性）、激活宿主先天免疫反應(yīng)或保護(hù)功能。龍眼多糖經(jīng)腸道菌群分解所產(chǎn)生的SCFAs 刺激了宿主的免疫應(yīng)答，隨著免疫球蛋白A（IgA）、IgG、IgM、IL-6、IFN-γ、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等免疫指標(biāo)的升高[37]。山藥多糖能提高大鼠消化液中乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯的含量及腸道有益微生物群如淀粉乳桿菌的豐度，降低異丁酸含量，抑制細(xì)菌病原體的生長[38]。

SCFAs是腸道微生物代謝產(chǎn)物中最豐富的一類，主要包括乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯（比例為3∶1∶1）。這些代謝產(chǎn)物參與G 蛋白偶聯(lián)受體（GPRS）和組蛋白去乙?；敢种苿┕δ埽℉DACI）相互作用的多種效應(yīng)。這些效應(yīng)使SCFAs 在基因調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)穩(wěn)定和通路激活等方面發(fā)揮作用[39]。桑葚多糖經(jīng)體外糞便發(fā)酵后顯著增加擬桿菌門的豐度，并降低厚壁菌門的豐度，同時(shí)發(fā)酵液中SCFAs 和乙酸、丙酸、丁酸均顯著升高[40]。肉蓯蓉粗多糖通過增加腸道有益菌群數(shù)量，同時(shí)提高SCFAs 的產(chǎn)量來調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性[41]。龍眼多糖對(duì)小鼠典型腸道免疫指標(biāo)有明顯改善作用。多組學(xué)網(wǎng)絡(luò)分析表明，龍眼多糖的攝入引起腸道微生物區(qū)系和腸道代謝產(chǎn)物的變化，促進(jìn)了假龍雙歧桿菌、迷香魏氏桿菌、枯草芽孢桿菌、金氏副芽孢桿菌、沙氏粘霉、木糖葡萄球菌、戊糖片球菌、腐生葡萄球菌、魚腥草副芽孢桿菌、脆弱類桿菌、解淀粉芽孢桿菌、隱花澤瀉桿菌、齒形臭桿菌和排泄副芽孢桿菌的生長，這些菌通過脂肪酸生物合成的微生物代謝途徑產(chǎn)生乙酸、丙酸和丁酸等SCFAs[37]。

1.2.2.3 通過代謝通路重塑腸道菌群 小鼠腸道微生物的代謝物主要為苯類、吲哚類、碳水化合物類、氨基酸類、脂肪酸類物質(zhì)，代謝通路主要包括色氨酸代謝、酪氨酸苯丙氨酸代謝、脂肪酸代謝、糖代謝、嘌呤嘧啶代謝等[42]。對(duì)環(huán)磷酰胺（CTX）誘導(dǎo)的免疫缺陷小鼠糞便樣品進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)西洋參人參多糖（AGP_AGG）顯著影響不飽和脂肪酸的生物合成、苯丙氨酸、嘌呤和甘油磷脂的代謝，并逆轉(zhuǎn)雙歧桿菌屬等8 個(gè)屬的相對(duì)豐度[43]。菊粉通過調(diào)節(jié)苯丙氨酸代謝、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成、亞油酸代謝、甘油磷脂代謝、鞘脂代謝、嘧啶代謝和精氨酸生物合成8 個(gè)代謝途徑降低代謝紊亂，并有效改善腸道微生物組成[44]。

此外，藥食同源植物多糖可以通過Janus酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）、NF-κB等信號(hào)通路重塑腸道菌群。JAK/STAT信號(hào)通路是細(xì)胞功能的中心通信節(jié)點(diǎn)之一。JAK/STAT信號(hào)通路中已發(fā)現(xiàn)50 多種細(xì)胞因子和生長因子，能介導(dǎo)多種下游事件，包括造血、免疫適應(yīng)等，而其組分的丟失或突變會(huì)造成結(jié)腸組織損傷[45]。氧化劑能分泌IL-6、IL-1、IL-4 等炎性細(xì)胞因子并降解NF-κB抑制劑（IκB），激活NF-κB 信號(hào)通路，在炎癥性腸病組織損傷、修復(fù)和炎癥發(fā)生過程中起重要作用[46-48]。山藥多糖顯著抑制了DSS刺激激活的炎癥信號(hào)通路，如NF-κB、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）、JAK-STAT 信號(hào)通路，并通過上調(diào)髓樣分化因子88（MyD88）的依賴性途徑，減輕了DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的腸道菌群失調(diào)，重塑了小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)[23]。魚腥草多糖可以減少Toll 樣受體的表達(dá)，抑制NF-κB 信號(hào)通路的激活，減輕甲型流感病毒H1N1 感染小鼠的炎癥反應(yīng)，同時(shí)降低小鼠腸道中芽孢桿菌和弧菌的豐度[49-50]。

2 藥食同源植物多糖通過腸道菌群改善炎癥性腸病

炎癥性腸病是胃腸道的特發(fā)性慢性疾病，傳統(tǒng)上根據(jù)其表型分為潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。潰瘍性結(jié)腸炎是炎癥性腸病最主要的類型，發(fā)病率為0.007 6%～0.024 6%，其次為克羅恩病，發(fā)病率為0.003 6%～0.021 4[51]。過去的20 年中，炎癥性腸病在北美和歐洲的患病人數(shù)約370 萬人，在中國和印度等發(fā)展中國家的患病率有所上升[52]。

目前研究表明，藥食同源植物多糖通過調(diào)控腸道內(nèi)炎癥因子治療炎癥性腸病。在三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中，茯苓羧甲基多糖（CMP33）能降低炎癥性腸病小鼠結(jié)腸組織和血清中促炎性細(xì)胞因子水平，提高抗炎性細(xì)胞因子水平。通過蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的綜合分析，發(fā)現(xiàn)了潛在的蛋白質(zhì)代謝途徑（PMP），大劑量CMP33治療組的PMP 為2-羥基丁酸→（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰水解酶）→谷胱甘肽→白蛋白→睪酮→轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白→二氫睪酮；小劑量CMP33 組的PMP 為：（YY 肽、脂肪酸結(jié)合蛋白2、人線粒體羥甲基戊二酸單酰輔酶A合酶2）→油酸→轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白→二氫睪酮，對(duì)小鼠的炎癥性腸病具有保護(hù)作用[23]。此外藥食同源植物多糖還通過調(diào)節(jié)雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌等桿菌屬的菌群分度，改善潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的腸道菌群紊亂，以達(dá)到緩解疾病的效果。

2.1 潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎可能由多種因素引起，如環(huán)境、遺傳、免疫和心理因素，目前尚無治愈方法，其中炎癥性損傷是結(jié)腸炎的重要病理過程，包括過度氧化應(yīng)激和炎癥因子分泌異常[53]。腸道菌群的屏障、代謝及平衡在調(diào)節(jié)潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用。研究表明，入侵潰瘍性結(jié)腸炎患者末端回腸和結(jié)腸的微生物為促炎菌腸出血性大腸埃希氏菌（EHEC）和彎曲桿菌，均為腸桿菌科成員[52]。在活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者中，來自XIVA 和IV 梭菌簇的細(xì)菌數(shù)量較少[54]。用熒光原位雜交法分析的糞便樣品未發(fā)現(xiàn)抗炎乳酸菌和乳酸片球菌。然而，隨著潰瘍性結(jié)腸炎的緩解，這些菌株又出現(xiàn)了[55]。這說明乳酸菌在緩解潰瘍性結(jié)腸炎過程中發(fā)揮重要作用。腸道菌群還可通過免疫系統(tǒng)（主要是大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞）和循環(huán)代謝物（如神經(jīng)遞質(zhì)）與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用，研究人員從腸道微生物組、血清代謝組學(xué)和血清蛋白質(zhì)組學(xué)方面研究發(fā)現(xiàn)患有潰瘍性結(jié)腸炎的抑郁、焦慮患者糞便微生物群落豐富度和多樣性較低、腸道微生物區(qū)系紊亂，如乳桿菌屬和梭狀芽孢桿菌屬豐度上升、代謝紊亂，進(jìn)而減少血液中的免疫相關(guān)蛋白，促使炎癥的發(fā)生，并傳遞到大腦影響患者心態(tài)，通過預(yù)防性給藥2-脫氧-D-核糖和L-哌酚酸能顯著減輕結(jié)腸炎小鼠的抑郁行為并緩解結(jié)腸炎[56]。

2.1.1 山藥多糖 山藥在中國被用作膳食補(bǔ)充劑和傳統(tǒng)草藥，其中多糖是山藥的主要生物活性成分。已有研究表明，山藥多糖具有免疫刺激、調(diào)血脂等生物學(xué)效應(yīng)。結(jié)合補(bǔ)充山藥有助于緩解氨芐西林誘導(dǎo)的腸道微生物群紊亂和山藥非淀粉多糖通過NF-κB 信號(hào)通路激活巨噬細(xì)胞RAW264.7 的研究結(jié)果[57]，推測(cè)山藥多糖通過調(diào)節(jié)腸道微生物群組成和腸道免疫應(yīng)答改善潰瘍性結(jié)腸炎，主要通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)桿菌屬的豐度。

對(duì)于DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠，山藥多糖能夠降低小鼠腸道中Alistipes、幽門螺桿菌和未知腸桿菌科的水平，但提高了鼠桿菌、玫瑰桿菌和杜氏桿菌的水平，并改善了柱狀上皮結(jié)構(gòu)，補(bǔ)充了杯狀細(xì)胞，減少了炎性細(xì)胞的浸潤，表明山藥多糖減輕了DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的腸道微生物群失調(diào)，并調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成，減輕DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的炎癥反應(yīng)[23]。山藥多糖與菊粉多糖復(fù)合喂養(yǎng)TNBS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠，發(fā)現(xiàn)復(fù)合多糖有效逆轉(zhuǎn)變形桿菌、擬桿菌和Firmicutes的豐度，并通過改善基本代謝和減少氧化應(yīng)激、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、外源性生物降解和代謝改善潰瘍性結(jié)腸炎癥狀[58]。山藥多糖通過提高DSS 誘導(dǎo)結(jié)腸炎小鼠腸道內(nèi)有益菌乳酸桿菌屬和羅斯氏菌屬的相對(duì)豐度、厚壁菌門和擬桿菌門的豐度比值，降低有害菌擬桿菌屬和另支菌屬的相對(duì)豐度，降低小鼠促炎因子TNF-α的分泌水平，改善小鼠潰瘍性結(jié)腸炎。

2.1.2 黨參多糖 黨參的主要活性成分是多糖、木脂素和聚乙炔[59]，因其具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗腫瘤、抗疲勞和益生元等生物活性而備受關(guān)注[60]。黨參與黃芪多糖聯(lián)合可治療DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠，有效緩解小鼠體質(zhì)量下降，抑制IL-1β、TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子的分泌，參與結(jié)腸炎小鼠微生物群結(jié)構(gòu)重構(gòu)（如壁面菌、擬桿菌和變形桿菌），恢復(fù)結(jié)腸黏膜損傷[53]。Jing等[17]研究表明，黨參多糖通過上調(diào)雙歧桿菌、乳酸桿菌和阿克曼氏菌的豐度，下調(diào)脫硫弧菌、阿里斯蒂普菌和螺桿菌的豐度，恢復(fù)結(jié)腸炎小鼠的腸道穩(wěn)態(tài)。腸道微生物群利用其編碼的代謝酶促進(jìn)黨參多糖分解為小分子多糖，促進(jìn)SCFAs 的產(chǎn)生，為結(jié)腸提供充足的能量。同時(shí)黨參多糖還可以通過促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)和抑制促炎細(xì)胞因子的分泌，平衡異常的Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，抑制病原菌的定植，達(dá)到抗炎、抗菌和保持腸黏膜完整性的作用。

2.1.3 菊粉 果聚糖在菊科的許多成員中起到儲(chǔ)存聚合物的作用，如菊苣、蒲公英和菊芋。菊粉是從菊苣中提取的一種由β(2→1) 糖苷鍵連接的果糖基單元組成的天然果聚糖。由于其β-構(gòu)型不能被哺乳動(dòng)物的消化酶水解，菊粉通常被腸道微生物發(fā)酵成SCFAs，這些SCFAs 對(duì)腸道具有重要作用，包括促進(jìn)抗炎調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的生成和一些有益細(xì)菌的增殖，如乳酸菌和雙歧桿菌[61-62]。

Liu等[63]對(duì)DSS 誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠研究發(fā)現(xiàn)，菊粉能夠增加腸道菌群的豐度和多樣性，提高有益菌的含量，改善小鼠腸炎。在糞便微生物區(qū)系的研究中，菊粉特異性地介導(dǎo)乳酸菌群和梭菌簇Ⅳ的減少，而梭菌簇的豐度與大鼠結(jié)腸炎癥狀呈正相關(guān)，隨著菊粉在腸道內(nèi)的分解，梭菌簇豐度降低，減輕大鼠結(jié)腸炎癥狀[64]。但是長期攝入菊粉會(huì)加重DSS 所致O 型春季大鼠腸道損傷和炎癥反應(yīng)，這與結(jié)腸醋酸酯水平降低、腸道微生物多樣性降低和組成改變有關(guān)[65]。

2.1.4 其他藥食同源植物多糖 枸杞多糖具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等功效，體外研究表明，枸杞多糖可以促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸菌的增殖，能夠使DSS 誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道內(nèi)乳桿菌屬、毛螺菌屬、產(chǎn)丁酸球菌屬和S24-7 菌屬的豐度增高、丁酸含量升高、結(jié)腸長度增加，并緩解小鼠腸道炎癥[66]。蒲公英多糖能通過促進(jìn)S24-7菌屬和放線菌屬的富集，降低厭氧菌、腸球菌、腸桿菌科和消化鏈球菌科的豐度及調(diào)節(jié)脂肪酸降解改善DSS 誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎[67]。Zhang 等[68]對(duì)腸癌細(xì)胞ct-26 誘導(dǎo)的荷瘤小鼠進(jìn)行糞菌移植處理，發(fā)現(xiàn)甘草多糖能夠有效抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。魚腥草多糖具有抗炎、抗菌、保護(hù)腸道等功能特性。魚腥草多糖顯著降低了結(jié)腸炎小鼠腸道內(nèi)擬桿菌門與變形菌門的豐度，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，同時(shí)降低小鼠血清中促炎因子IFN-γ、IL-1β、IL-6 和TNF-α的水平，緩解小鼠潰瘍性結(jié)腸炎[69]。馬齒莧多糖是中藥益生元制劑，能顯著促進(jìn)雙歧桿菌的生長。馬齒莧多糖能夠使DSS 誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道內(nèi)由厭氧菌產(chǎn)生的揮發(fā)性脂肪酸含量恢復(fù)正常水平，降低腸桿菌的含量，有效緩解小鼠潰瘍性結(jié)腸炎[70]。

2.2 克羅恩病

克羅恩病是炎癥性腸病的一種亞型，可發(fā)生在胃腸道的任何部分，并導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生如異常的免疫反應(yīng)和腸梗阻等。克羅恩病的發(fā)病機(jī)制涉及宿主遺傳、宿主免疫失調(diào)和環(huán)境因素等，其中最重要的為人類腸道微生物群改變。人腸道通過改變微生物組成提供抗原，導(dǎo)致宿主-微生物失衡，造成腸道和免疫穩(wěn)態(tài)紊亂。在遺傳易感宿主中，侵襲性T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致克羅恩病腸道炎癥[71]。一項(xiàng)從多個(gè)胃腸道部位收集樣本的研究顯示，細(xì)菌組成的變化（韋氏菌科、巴氏桿菌科、腸桿菌科和梭桿菌科豐度的增加）與黏膜炎癥水平密切相關(guān)，這揭示了直腸黏膜相關(guān)微生物組圖譜為克羅恩病的早期診斷提供了可靠的生物標(biāo)志物[72]。

目前有關(guān)藥食同源植物多糖緩解克羅恩病的研究較少，克羅恩病患者的微生物區(qū)系以牧草科、面紗科、奈瑟科、梭菌科和大腸桿菌為主；與健康成人相比擬桿菌屬、梭狀芽孢桿菌屬、糞桿菌屬、紫檀屬、白毛屬、瘤胃球菌屬和流線型螺旋體科的豐度下降[73]。研究人員采用16S rRNA二代測(cè)序（NGS）對(duì)微生物區(qū)系進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比克羅恩病患者體內(nèi)腸球菌屬的數(shù)量顯著增加，雙歧桿菌、羅氏菌、糞桿菌、金黃色葡萄球菌、瘤胃球菌和面紗菌科的數(shù)量減少[74]。Lewis 等[75]檢查了90 名年齡＜22 歲的克羅恩病患者，發(fā)現(xiàn)這些患者體內(nèi)的普氏桿菌、真桿菌、臭桿菌、阿克曼氏菌、玫瑰珠菌、副珠藻、澤瀉菌、球菌、多利亞菌和瘤胃球菌的相對(duì)豐度減少，大腸埃希氏菌、克雷伯菌、腸球菌和韋氏菌豐度增加。招募10 名活動(dòng)性克羅恩病患者，每天給予15 g 低聚果糖（菊粉）3 周，發(fā)現(xiàn)菊粉治療導(dǎo)致克羅恩病的活動(dòng)性顯著降低，同時(shí)糞便中雙歧桿菌濃度增加[76]。De Preter 等[77]對(duì)67 例非活動(dòng)期和中性活動(dòng)期的克羅恩病患者進(jìn)行雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)富寡果糖菊粉治療組中，長梭菌數(shù)量和碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)物丁酸脂、乙醛含量顯著增加。另一項(xiàng)研究表明，富寡果糖菊粉治療4 周后，通過使優(yōu)勢(shì)微生物中的瘤胃球菌顯著減少，長雙歧桿菌數(shù)量顯著增加，可緩解克羅恩病[78]。

3 藥食同源植物多糖與菌群組成合生元改善炎癥性腸病

2001 年，聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織/世界衛(wèi)生組織聯(lián)合專家咨詢會(huì)將益生菌定義為“活的微生物，當(dāng)給予足夠數(shù)量的益生菌時(shí)，會(huì)給宿主帶來健康益處”[79]。特定的細(xì)菌可以通過阻止病原微生物在腸道中定植，以及其自身的抗炎特性對(duì)炎癥性腸病起保護(hù)作用[80]。益生元是不可消化的、選擇性發(fā)酵的成分，會(huì)使腸道微生物區(qū)系的活動(dòng)和組成發(fā)生變化，并維持宿主健康[81]。合生元是同時(shí)含有益生菌和益生元的產(chǎn)品，比單獨(dú)使用益生菌或益生元維持腸道健康和功能更有效。合生元有助于降低不良代謝物（包括亞硝胺）的濃度、滅活致癌物、防止各種病因的便秘和腹瀉、減少有害微生物群，如產(chǎn)氣莢膜梭菌和其他內(nèi)源性病原菌[82]。益生菌和益生元聯(lián)合是治療炎癥性腸病的一種新途徑。最常見的合生元包括乳酸菌GG 和/或雙歧桿菌與低聚果糖和/或菊粉的組合。

合生元制劑誘導(dǎo)結(jié)腸CD4+T 細(xì)胞的變化、丁酸和乙酸的濃度的改變，并提高黏膜微生物多樣性。Moser 等[83]研究表明，炎癥性腸病患者每天2 次、連續(xù)4 周服用益生元（玉米淀粉、麥芽糊精、菊粉、低聚果糖）和多株益生菌（干酪乳桿菌W56、嗜酸乳桿菌W22、副干酪乳桿菌W20、唾液乳桿菌W24、植物乳桿菌W62、乳酸乳球菌W19、乳酸乳球菌B 和雙歧桿菌W23）組成的合生元制劑，可引起結(jié)腸分化決定族抗原4 陽性T 細(xì)胞（CD4+T）數(shù)量減少，微生物多樣性增加，腸內(nèi)SCFAs、丁酸和乙酸水平增加。此外，研究還發(fā)現(xiàn)患者腸道中連蛋白濃度降低，且黏膜屏障功能有所改善。這說明CD4+T 細(xì)胞數(shù)量的減少會(huì)增加結(jié)腸黏膜的抗炎作用，可作為黏膜屏障健康的一個(gè)指標(biāo)。

臨床試驗(yàn)證明，使用菊粉與不同菌種組成的合生元能通過改變潰瘍性腸炎患者的血清炎癥因子、腸黏膜上益生菌濃度有效改善疾病癥狀。Steed 等[84]評(píng)估了由BL、菊粉與低聚果糖混合組成的合生元對(duì)35 名活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎受試者的影響。活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者接受6 個(gè)月的每日6 g 的合生元或安慰劑。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，合生元組患者的潰瘍性結(jié)腸炎癥狀顯著改善，腸道雙歧桿菌種類增加，黏膜標(biāo)本中TNF-α表達(dá)量在3 個(gè)月后顯著下降，但在6 個(gè)月后趨于平穩(wěn)。Furrie 等[85]對(duì)活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者補(bǔ)充活長孢霉2×1011CFU 和益生元6 g（低聚果糖、菊粉混合物），每日2 次，連續(xù)4周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)合生元組和安慰劑組的臨床活動(dòng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但合生元組患者直腸黏膜標(biāo)本內(nèi)鏡評(píng)分和組織病理學(xué)活動(dòng)顯著降低，血清C 反應(yīng)蛋白和黏膜人β-防御素2（HBD2）、HBD3、HBD4、TNF-α和IL-1α顯著降低，腸黏膜上的雙歧桿菌增加了42倍[86-87]。

4 結(jié)語與展望

藥食同源植物多糖通過對(duì)NF-κB、PI3K-Akt、JAK-STAT 等炎癥信號(hào)通路，SCFAs、丁酸、乙酸等代謝產(chǎn)物及IL-4、IL-6、TNF-α等炎癥因子調(diào)節(jié)和重塑腸道菌群。腸道菌群利用代謝產(chǎn)物分解藥食同源植物多糖，如此在腸道內(nèi)形成小循環(huán)，并改善炎癥性腸病。同時(shí)，藥食同源植物多糖作為益生元，與益生菌共同組成合生元，通過對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者的血清炎癥因子、腸黏膜上益生菌濃度的調(diào)節(jié)，減少CD4+T 細(xì)胞數(shù)量，改善炎癥癥狀。通過多種干預(yù)措施修復(fù)腸道菌群失衡、增加微生物多樣性是緩解炎癥性腸病的關(guān)鍵。目前腸道菌群已成為藥物治療的新靶點(diǎn)，這也是益生菌和益生元廣泛應(yīng)用的原因。益生菌和益生元的協(xié)同作用被認(rèn)為比2 種單獨(dú)的成分更有效地預(yù)防和治療腸道、免疫疾病。雖然益生菌或益生元單獨(dú)治療炎癥性腸病有效性的研究已多有報(bào)道，但目前關(guān)于合生元應(yīng)用的研究較少。合生元補(bǔ)充劑的開發(fā)是對(duì)免疫相關(guān)疾病預(yù)防或治療的新策略，但也需要進(jìn)一步的研究來證明益生菌和益生元結(jié)合的健康效應(yīng)[88]。