圣愈湯改善卡瑞利珠單抗致反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥臨床研究*

李 燕 蔣立峰 朱兆承 付檳梵 焦 玥

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，鄭州 450008

在我國，肺癌仍是發(fā)病率及死亡率第一的惡性腫瘤[1]。晚期肺腺癌的系統(tǒng)性抗腫瘤治療經(jīng)歷了化療、靶向治療及免疫治療的變革。免疫治療自20世紀(jì)90年代問世以來，已在癌癥治療領(lǐng)域取得了突破性進展，然而藥物不良反應(yīng)使患者獲益受到局限?？ㄈ鹄閱慰故俏覈勋@批的適用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的免疫治療藥物之一，自上市以來已廣泛應(yīng)用于臨床。反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)是卡瑞利珠單抗常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率高達(dá)77.6%[2]。由于RCCEP多部位發(fā)作且伴有增生，給患者身心均造成了傷害，致使許多患者因此暫時或永久停藥，進而影響肺癌治療過程，降低臨床療效。對于晚期腫瘤患者，中醫(yī)藥治療有明顯優(yōu)勢[3]，圣愈湯為《蘭室秘藏》中調(diào)理氣虛血虧的經(jīng)典方劑，筆者團隊在臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)圣愈湯對改善RCCEP具有良好療效，現(xiàn)將過程報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月—2021年6月本院中西醫(yī)結(jié)合科收治的晚期肺腺癌治療中卡瑞利珠單抗致RCCEP患者96例，按照隨機數(shù)字表法分為2組。觀察組48例，其中男22例，女26例；年齡(48.1±2.4)歲，年齡范圍為36～69歲；RCCEP分級，1級21例，2級15例，3級12例。對照組48例，其中男21例，女27例；年齡(45.6±2.7)歲，年齡范圍為34～67歲；RCCEP分級，1級24例，2級13例，3級11例。2組患者性別、年齡、RCCEP分級方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南2019》[4]中肺腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲；經(jīng)化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療后出現(xiàn)RCCEP；美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern cooperative oncology group，ECOG)體力狀況評分為0～1分；中醫(yī)辨證為氣血虧虛證；預(yù)計生存期≥3個月；自愿加入本研究，簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)(No.2019083002)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重要臟器嚴(yán)重功能障礙、血液系統(tǒng)疾病等無法耐受治療方案者；其他原因所致的RCCEP者；出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚毒性反應(yīng)、感染甚至危及生命者；妊娠期及哺乳期婦女；精神系統(tǒng)疾病，無法配合完成治療者。

1.3 治療方法

所有患者均采用注射用培美曲塞二鈉(四川匯宇制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173302)聯(lián)合順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813)的化療方案，并使用注射用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027)進行治療。

對照組患者出現(xiàn)卡瑞利珠單抗所致RCCEP后，予以凝血酶凍干粉(湖南一格制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H43020100)2000 U溶解于50 mL 0.9%氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20044337)中，采用紗布浸潤藥液涂抹于患處。2次/d，早晚各1次，連續(xù)使用4周。

觀察組患者出現(xiàn)卡瑞利珠單抗所致RCCEP后，予以圣愈湯內(nèi)服，方藥組成為生地黃20 g、熟地黃20 g、白芍15 g、川芎8 g、黨參20 g、當(dāng)歸15 g、黃芪18 g。上述藥物，水煎取汁，每日1劑，分2次溫服，療程為4周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《卡瑞利珠單抗致反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥臨床診治專家共識》[5]可將RCCEP分為5級：1級 單個最大直徑≤10 mm，伴或不伴破潰出血；2級 單個最大直徑>10 mm，伴或不伴破潰出血；3級 呈泛發(fā)性，可以并發(fā)皮膚感染，可能需要住院治療；4級 多發(fā)和泛發(fā)，威脅生命；5級 引起死亡。

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]總論部分并依據(jù)相關(guān)文獻[7]制定中醫(yī)證候評分標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)累及部位、增生面積、舌象、出血瘙癢疼痛程度的無、輕、中、重度分別計0、1、2、3分。

參照文獻[7]制定臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈 RCCEP及相關(guān)癥狀完全消失，中醫(yī)證候積分減少≥90%；有效 RCCEP面積明顯減少，癥狀基本消失，RCCEP分級降低2級，90%>中醫(yī)證候積分減少≥50%；好轉(zhuǎn) RCCEP面積部分減少，癥狀有所改善，RCCEP分級降低1級，50%>中醫(yī)證候積分減少≥10%；無效 RCCEP面積不變或增多，癥狀無改善或加重，中醫(yī)證候積分未見降低。臨床治療總有效率=[(痊愈+有效+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

比較2組患者治療前后免疫功能情況，采用流式細(xì)胞儀檢測T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th cell)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cell，Tc cell)、B細(xì)胞、NK細(xì)胞水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療后，觀察組臨床治療總有效率為87.5%，顯著高于對照組的75.0%(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較(n=48，例，%)

2.2 中醫(yī)證候積分比較

治療前，2組患者累計部位、增生面積、出血瘙癢疼痛、舌象中醫(yī)證候積分及總分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者累計部位、增生面積、出血瘙癢疼痛、舌象中醫(yī)證候積分及總分均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(n=48，分，

2.3 免疫功能比較

治療前，2組患者T細(xì)胞、Th細(xì)胞、Tc細(xì)胞、B細(xì)胞及NK細(xì)胞水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組T細(xì)胞、Tc細(xì)胞及NK細(xì)胞水平均顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者免疫功能比較

3 討論

肺癌患病率和死亡率持續(xù)居高不下，尋找更有效的肺癌治療手段成為目前亟待解決的重大健康問題之一。肺腺癌是肺癌中最常見的病理類型，晚期肺腺癌患者的系統(tǒng)性治療先后經(jīng)歷了化療、靶向治療階段；隨著免疫檢查點抑制劑的突破性進展，腫瘤治療已經(jīng)進入了免疫治療的新時代?？ㄈ鹄閱慰故墙?jīng)我國藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的可應(yīng)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的國產(chǎn)免疫檢查點抑制劑[8]。隨著卡瑞利珠單抗的臨床應(yīng)用，患者生存時間逐漸延長，生活質(zhì)量明顯提高，然而治療過程中常出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，例如RCCEP、免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎等[9]。

皮膚不良反應(yīng)是免疫檢查點抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一，其確切發(fā)生機制尚不清楚。目前有研究提出可能與用藥后引起T細(xì)胞再激活有關(guān)，激活的T細(xì)胞對表皮和真皮抗原進行攻擊，機體產(chǎn)生交叉反應(yīng)從而加速炎癥進程。RCCEP是一種常見的以真皮層毛細(xì)血管增多和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生為病理特點的皮膚不良反應(yīng)[10]。根據(jù)癌種不同及聯(lián)合用藥差異，RCCEP發(fā)生率有所差異，肺癌相關(guān)研究[11]數(shù)據(jù)顯示，RCCEP發(fā)生率約為76.7%～79.8%。RCCEP主要發(fā)生在體表皮膚，大多數(shù)見于頭面和軀干，同一患者身上也可出現(xiàn)多種形態(tài)[5]。隨著用藥頻次的增加，結(jié)節(jié)會增大、增多，范圍逐漸擴大。不良反應(yīng)若持續(xù)存在，未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，則需降低治療頻次、暫停或永久停藥。

中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的歷史由來已久，中藥聯(lián)合西藥治療可提高臨床療效，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，起到“增效減毒”的作用[12]。中醫(yī)學(xué)中雖并無本病病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)，可歸屬于“藥疹”“紫癜”等范疇。晚期肺腺癌患者多呈現(xiàn)肺脾氣虛證候，經(jīng)多周期化療聯(lián)合免疫治療后，藥毒又進一步傷及脾胃、灼傷陰血，脾氣虛弱不能攝血，則血不循經(jīng)，導(dǎo)致營血失調(diào)外溢肌表，表現(xiàn)出皮下出血等慢性出血癥狀，故當(dāng)以益氣攝血法治之。國家中醫(yī)藥管理局和藥品監(jiān)督管理局于2018年將圣愈湯錄入《古代經(jīng)典名方目錄(第一批)》，圣愈湯出自《蘭室秘藏》，由生地、熟地、白芍、川芎、黨參、當(dāng)歸、黃芪組成，此方為四物湯加生地、黨參、黃芪配合組成，有益氣補血、養(yǎng)血滋陰之功。研究[13]表明，圣愈湯的古代應(yīng)用與現(xiàn)代應(yīng)用差距較大，古籍記載中圣愈湯主要運用于外科瘡瘍、婦人經(jīng)病及產(chǎn)科病等，治療外科瘡瘍尤多；現(xiàn)代更多用于骨傷科疾病、婦科疾病及內(nèi)科循環(huán)系統(tǒng)疾病的治療，可見圣愈湯臨床應(yīng)用廣泛。本研究取圣愈湯益氣攝血之用，將圣愈湯應(yīng)用于晚期肺腺癌氣血虧虛證患者中，發(fā)現(xiàn)對卡瑞利珠單抗所致RCCEP癥狀亦有明顯改善。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過圣愈湯治療后觀察組中醫(yī)證候積分顯著降低，臨床療效顯著增加；表明圣愈湯可改善患者臨床癥狀，提高臨床療效?？紤]其原因可能為，圣愈湯方中黨參、黃芪補氣，生地、熟地、當(dāng)歸、川芎、白芍補血滋陰，全方具有補氣益精養(yǎng)血之功，氣旺則血自生，血旺則氣有所附，圣愈湯可通過益氣攝血從而改善泛溢出血等癥狀。本研究結(jié)果顯示，通過圣愈湯治療后，患者T細(xì)胞、Tc細(xì)胞及NK細(xì)胞水平明顯增加；表明圣愈湯可有效調(diào)節(jié)患者免疫功能，特別是對T細(xì)胞、Tc細(xì)胞以及NK細(xì)胞的影響最為顯著?？紤]圣愈湯可能是通過補氣益精、滋陰養(yǎng)血從而鼓舞機體正氣，最終調(diào)節(jié)機體免疫功能，使Th、Tc細(xì)胞的變化更趨于平衡從而減少T細(xì)胞大量激活后所帶來的不良反應(yīng)。

綜上所述，圣愈湯對晚期肺腺癌治療中卡瑞利珠單抗所致RCCEP有明顯的臨床療效，其治療機制可能與調(diào)節(jié)患者免疫功能有關(guān)。