Siewert Ⅱ型食管胃結(jié)合部腺癌的治療策略

王鑫，朱甲明

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 胃腸腫瘤外科，遼寧 沈陽(yáng) 110000）

近年來， 食管胃結(jié)合部（esophagogastric junction，EGJ）癌的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)[1-3]。外科手術(shù)仍然是治療食管胃結(jié)合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）的主要方式。但因AEG 解剖位置與消化道重建方式的特殊性，給手術(shù)操作帶來諸多困難，難點(diǎn)主要集中于消化道重建及縱隔淋巴結(jié)清掃等方面。雖然隨著微創(chuàng)技術(shù)的蓬勃發(fā)展，腹腔鏡下胃切除術(shù)、淋巴結(jié)清掃及消化道重建使患者取得了一定的臨床獲益。但關(guān)于AEG 腹腔鏡手術(shù)的適應(yīng)證、手術(shù)過程中的操作規(guī)范等方面，現(xiàn)今仍缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。普遍認(rèn)為，Siewert I型AEG 按照食管癌治療策略、Siewert Ⅲ型AEG 參照胃癌治療策略，Siewert Ⅱ型AEG 仍存在較大爭(zhēng)議[4-6]。本文將主要針對(duì)Siewert Ⅱ型AEG 腹腔鏡手術(shù)的治療策略展開討論。

1 Siewert Ⅱ型AEG的定義

EGJ 是由食管和胃交界區(qū)域的一個(gè)虛擬解剖分界線所劃分的部位。在2019年世界衛(wèi)生組織關(guān)于消化系統(tǒng)腫瘤分類的論述[7]中，將跨越或接觸EGJ且腫瘤中心位于EGJ 上下5 cm 范圍內(nèi)的腺癌定義為食管胃結(jié)合部腺癌。Siewert 分型是通過國(guó)際胃癌學(xué)會(huì)和國(guó)際食管疾病學(xué)會(huì)認(rèn)可，且在《食管胃結(jié)合部腺癌外科治療中國(guó)專家共識(shí)（2018年版）》[8]中定位為A 級(jí)推薦，是我國(guó)現(xiàn)今較為公認(rèn)的適用于我國(guó)的AEG 分型方式。目前國(guó)內(nèi)多認(rèn)為Siewert I 型為EGJ 近端1～5 cm 范圍的腫瘤，屬于Barrett 食管；Siewert Ⅱ型為EGJ 近端1 cm 至遠(yuǎn)端2 cm 范圍內(nèi)的腫瘤，屬于真正的賁門（結(jié)合部） 癌；Siewert Ⅲ型為EGJ 以遠(yuǎn)2～5 cm 范圍內(nèi)的腫瘤，屬于賁門下胃癌[9]。

2 新輔助放化療在AEG治療中的研究進(jìn)展

隨著SAAK、JCOG-0501、MAGIC-B 等大型臨床試驗(yàn)的開展，現(xiàn)今新輔助放化療在AEG 中的相關(guān)研究與食管癌和胃癌的研究緊密結(jié)合、相互聯(lián)動(dòng)。針對(duì)AEG 的新輔助治療臨床試驗(yàn)較少。近期的一項(xiàng)研究[10]結(jié)果指出，新輔助放化療與單純新輔助化療兩組中位總生存率（OS）在統(tǒng)計(jì)學(xué)中不存在明顯差異，但新輔助放化術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低，其遠(yuǎn)期效果差異仍有待證實(shí)。

當(dāng)下，新輔助放化療的多項(xiàng)研究正在積極開展。其主要存在的爭(zhēng)議集中于新輔助放化療在AEG 治療應(yīng)用中的臨床獲益及患者對(duì)新輔助放化療的接受度。臨床工作中與相關(guān)科室協(xié)作，根據(jù)患者病情，以指南為標(biāo)準(zhǔn)，綜合各方面意見及權(quán)威研究報(bào)告和臨床研究結(jié)果，為患者指定符合其實(shí)際情況的個(gè)性化新輔助治療方案。

3 Siewert Ⅱ型AEG手術(shù)治療

3.1 食管切緣和胃切除范圍與手術(shù)入路

3.1.1 食管切緣 影響AEG 患者預(yù)后的一個(gè)重要因素是食管切緣陽(yáng)性與否[11-13]。日本《胃癌治療指南》[14]中指出，針對(duì)浸潤(rùn)性胃癌，腫瘤切緣應(yīng)≥5 cm，若該腫瘤侵犯食道，則對(duì)切緣距離無特殊要求，但需明確術(shù)中冷凍病理結(jié)果，證實(shí)切緣呈陰性。一項(xiàng)意大利多中心回顧性研究[15]中探討了影響AEG 術(shù)后切緣陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素，其中提到，腫瘤切緣距離≤2 cm 是cT1 期AEG 切緣呈陽(yáng)性的直接危險(xiǎn)因素；并通過274 例≥cT2 的Siewert Ⅱ型AEG回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在45 例切緣陽(yáng)性的病例中，91%的病例切緣距離＜3.0 cm；該回顧性研究提示，對(duì)于cT1 期AEG 患者，腫瘤切緣距離應(yīng)＞2 cm；對(duì)于cT2 期AEG 患者，腫瘤切緣距離應(yīng)＞3 cm。

3.1.2 胃切除范圍 目前，AEG 主要手術(shù)方式有兩種，一是近端胃結(jié)合食管中下段切除，二是全胃結(jié)合食管下段切除。臨床中通常依據(jù)腫瘤分型、胃部生理結(jié)構(gòu)大小及上下切緣距離等方面，對(duì)兩種術(shù)式進(jìn)行選擇。日本《胃癌治療指南》[14]建議cT1 期胃癌實(shí)行近端胃切除，但建議標(biāo)準(zhǔn)下切緣≥2 cm，以實(shí)現(xiàn)R0切除。Ito 等[16]在82 例AEG 病例的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)下切緣距離≥4 cm 時(shí)，切緣全部呈陰性。另一項(xiàng)日本多中心研究[17]指出，AEG 腫瘤侵犯胃部距離是幽門上、下區(qū)域及大彎側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床上普遍認(rèn)可，T2 期以上的腫瘤，Borrmann I型和Ⅱ型切緣距離應(yīng)≥3 cm，Borrmann Ⅲ型和Ⅳ型應(yīng)≥5 cm[18]。若該腫瘤侵犯食道，則對(duì)切緣距離無特殊要求，但需行術(shù)中冷凍病理結(jié)果，保證R0切除。但是針對(duì)SiewertⅡ型AEG 患者，尚無明確規(guī)范?；诒局行慕?jīng)驗(yàn)而言，cT1 期Siewert Ⅱ型AEG 若切除后下切緣距離應(yīng)≥2 cm 且殘胃體積≥1/2 原胃體積時(shí)，可行近端胃切除；若分型為cT2 以上，建議行全胃切除。

3.1.3 手術(shù)入路 Siewert Ⅱ型AEG 的手術(shù)入路目前有經(jīng)腹食管裂孔入路和經(jīng)左胸腹入路。JCOG9502研究[19]長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，經(jīng)腹食管裂孔入路組5年以及10年總生存率均高于經(jīng)左胸腹入路全胃聯(lián)合脾切除術(shù)組（51%vs.37%；37%vs.24%，P=0.06），但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胸腹入路組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為1.42，術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更高。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)單中心數(shù)據(jù)[20]分析認(rèn)為，Siewert Ⅱ型AEG 患者兩種手術(shù)入路方式的生存預(yù)后并無顯著差異（35.1%vs.43.2%，P＞0.05），但經(jīng)腹組患者淋巴結(jié)清掃數(shù)目更多（23.7±0.2vs.18.1±0.3，P＜0.05），并發(fā)癥發(fā)生率更低（14.3%vs.28.4%，P＜0.05），住院時(shí)間更短[（12±4） dvs.（15±7） d，P＜0.05]，術(shù)后康復(fù)更快。目前有經(jīng)驗(yàn)的大型醫(yī)療中心多采用更先進(jìn)的腹腔鏡輔助經(jīng)腹膈肌裂孔入路和經(jīng)胸腹聯(lián)合入路治療Siewert Ⅱ 型AEG。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大型回顧性研究[20]顯示，對(duì)于Siewert Ⅱ型AEG 患者，腹腔鏡輔助經(jīng)胸腹聯(lián)合入路手術(shù)失血量較高（200 mLvs.150 mL，P=0.003），術(shù)后并發(fā)癥較多，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，且未能延長(zhǎng)術(shù)后生存時(shí)間（3年總生存率：72.6%vs.83.2%，P=0.538），故經(jīng)腹膈肌裂孔入路可使患者獲益更多。上述研究表明，對(duì)于Siewert Ⅱ AEG 患者而言，經(jīng)胸腹和經(jīng)腹入路手術(shù)各有優(yōu)劣，例如，經(jīng)胸手術(shù)胸腔視野更好，縱膈淋巴結(jié)清掃更有優(yōu)勢(shì)；而經(jīng)腹手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更低，手術(shù)負(fù)擔(dān)較小。而是否能夠采取腹腔鏡輔助的方式進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)，目前尚無定論，可在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心進(jìn)行進(jìn)一步研究。

3.2 淋巴結(jié)清掃范圍

3.2.1 腹腔淋巴結(jié)清掃日本一項(xiàng)對(duì)400 例SiewertⅡ型AEG 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的多中心回顧性分析[21]顯示，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要集中于No.1、No.2、No.3、No.7 淋巴結(jié)。一項(xiàng)包含332 例cT2～4 期AEG 的前瞻性研究[22-23]指出，轉(zhuǎn)移率＞10%的腹部淋巴結(jié)主要集中于No.1、No.2、No.3、No.7、No.9、No.11p 淋巴結(jié)；No.8a 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為7.1%，No.19淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5.4%。Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式仍以腹部淋巴結(jié)為主。若腫瘤中心臨近胃部且直徑＜4 cm 的AEG，No.1、No.2、No.3、No.7 淋巴結(jié)為T1 期腫瘤的主要清掃范圍，T2～4 期腫瘤的主要清掃范圍為No.1、No.2、No.3、No.7、No.8a、No.9、No.11p、No.11d、No.19、No.20 淋巴結(jié)；若腫瘤中心臨近食管側(cè)時(shí)，No.1、No.2、No.3、No.7、No.9、No.19、No.20 淋巴結(jié)為T1 期AEG 患者主要清掃范圍，同時(shí)依據(jù)食管侵犯長(zhǎng)度，應(yīng)選擇性清掃下縱隔淋巴結(jié)；T2～4 期AEG 患者除上述清掃范圍外，建議對(duì)No.8a、No.11p、No.11d 淋巴結(jié)進(jìn)行清掃[14]。

3.2.2 縱膈淋巴結(jié)清掃 研究[24]結(jié)果表明，SiewertⅡ型AEG 侵犯食管的范圍與縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率呈明顯正相關(guān)的趨勢(shì)。例如，當(dāng)食管受累≤1 cm，No.110 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0.9%；食管受累1.1～2.0 cm時(shí)，No.110 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為6.4%；食管受累2.1～3.0 cm 時(shí)，No.110 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為10.8%；食管受累3.1～4.0 cm 時(shí)，No.110 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20.8%；食管受累≥4 cm 時(shí)，No.110 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為28.6%。Kurokawa 等[25]在一項(xiàng)包含315 例cT2～4 期Siewert Ⅱ型AEG 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，Siewert Ⅱ型AEG 下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為11.4%，但在腫瘤侵犯食管＞2 cm 病例中，下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增高至24.3%。當(dāng)腫瘤侵犯食管＞3 cm 時(shí)，中縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為19.4%，上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為13.9%。是否需要進(jìn)行上縱膈和中縱膈淋巴結(jié)清掃是主要爭(zhēng)議點(diǎn)。一項(xiàng)日本全國(guó)的前瞻性臨床研究[24]結(jié)果表明，Siewert Ⅱ型AEG 的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要集中于下縱隔，No.110淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見。cT2～4 期AEG 且腫瘤中心位于EGJ 上下2 cm 范圍內(nèi)時(shí)，上縱隔及中縱隔的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率普遍較低，但當(dāng)侵犯食管距離達(dá)到4 cm及以上時(shí)，上縱隔及中縱隔的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在一定范圍內(nèi)普遍增高[24]。筆者中心關(guān)于此問題的經(jīng)驗(yàn)是，若腫瘤侵犯食管距離達(dá)到4 cm 及以上時(shí)，上、中、下縱隔淋巴結(jié)原則上均應(yīng)清掃；若腫瘤侵犯食管距離在2～4 cm 之間時(shí)，可僅行下縱隔淋巴結(jié)清掃（No.110、No.111、No.112）；當(dāng)腫瘤侵犯食管距離＜2 cm 時(shí)，可不進(jìn)行下縱膈淋巴結(jié)清掃。

4 Siewert Ⅱ型AEG的消化道重建

關(guān)于AEG 手術(shù)消化道重建問題，因其解剖學(xué)位置的特殊性，手術(shù)過程中通常需要在較高的平面上完成對(duì)食管周圍組織的游離和其本身的離斷，因此對(duì)于現(xiàn)有的手術(shù)形式來說，無論采取何種形式與吻合方式，都存在諸多難點(diǎn)，如吻合空間狹小、重建后食道反流等。其中腹腔鏡下手術(shù)的難度尤為突出。目前Siewert Ⅱ型AEG 的消化道重建方式主要可分為近端胃切除后重建和全胃切除后重建。

早期AEG 并且具備安全切緣時(shí)，通常行胃近端切除術(shù)，但因賁門生物學(xué)功能的特殊性，術(shù)后并發(fā)癥中反流性食管炎的發(fā)生率可達(dá)21.8%～32.4%，主要癥狀表現(xiàn)為以胃酸反流、嘔吐、胃部及食道燒灼感等。從而造成飲食不佳所導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下降、離子失衡、睡眠障礙綜合征等。因此，預(yù)防反流性食管炎等并發(fā)癥為近端胃切除術(shù)后消化道重建帶來了更多的思考與挑戰(zhàn)。現(xiàn)今，食管管狀胃吻合、食管殘胃吻合、間質(zhì)空腸吻合及雙肌瓣吻合[26-28]等是主流的近端胃消化道重建方式。其中食管管狀胃吻合適用于食管切緣較高的患者，因其操作便捷、吻合結(jié)構(gòu)單一穩(wěn)定、術(shù)后反流癥狀少等方面優(yōu)勢(shì)，逐漸成為廣受外科醫(yī)生歡迎的消化道重建方式[29-31]；雙肌瓣吻合是近些年新誕生的吻合方式，概括其操作方式為將食管下段包裹入殘胃的肌瓣中將其縫合，從而增加吻合口周圍的壓力，使吻合口發(fā)揮更佳的抗反流作用[32]。我國(guó)徐澤寬教授團(tuán)隊(duì)[33]多方面證實(shí)了該手術(shù)形式針對(duì)術(shù)后反流的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，有效提升患者術(shù)后生活質(zhì)量，降低了術(shù)后因反流所導(dǎo)致并發(fā)癥帶來的諸多風(fēng)險(xiǎn)。但因手術(shù)吻合方式難度較大，吻合過程中的操作細(xì)節(jié)的變化可導(dǎo)致吻合口周圍張力的變化，極易造成吻合口狹窄的發(fā)生，故對(duì)腹腔鏡手術(shù)技術(shù)要求較高；雙通道吻合主要是將10～15 cm 的空腸置于食管及殘胃之間進(jìn)行，以延長(zhǎng)消化液流入食管的距離，從而起到有效減少反流性食管炎的發(fā)生。通過對(duì)比食管殘胃吻合術(shù)及雙通道吻合術(shù)后第1年反流性食管炎發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，食管殘胃吻合組的發(fā)生率為54.5%，而雙通道吻合組的發(fā)生率僅為10.5%；但雙通道吻合術(shù)存在的主要問題是其因吻合口數(shù)增多，導(dǎo)致吻合口并發(fā)癥發(fā)生率較其他吻合術(shù)式有明顯升高，同時(shí)手術(shù)難度有所增加[34]。

基于抗反流效果、吻合口并發(fā)癥、手術(shù)難度等多方面因素，根據(jù)筆者中心Siewert Ⅱ型AEG 近端胃切除患者的消化道重建方式的經(jīng)驗(yàn)，可使用食管管狀胃吻合術(shù)式。若腹腔鏡技術(shù)嫻熟且在術(shù)中能夠把握吻合操作細(xì)節(jié)，可使用腹腔鏡雙肌瓣吻合術(shù)式。

腹腔鏡下全胃切除術(shù)的消化道重建方式，目前臨床上普遍采用食管空腸Roux-en-Y 吻合術(shù)，其中包括Roux-en-Y 吻合及貯袋式Roux-en-Y 吻合兩種。隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，電動(dòng)吻合器逐漸普及，使其吻合口瘺的發(fā)生率呈顯著降低趨勢(shì)，同時(shí)該術(shù)式擁有操作難度較低、術(shù)后反流性食管炎的發(fā)生率較低、貯袋式的儲(chǔ)存作用等優(yōu)勢(shì)，促使該術(shù)式已成主流。根據(jù)吻合器械的不同，Rouxen-Y 吻合術(shù)的吻合方式分為線型吻合和管型吻合兩種。線型吻合可分為側(cè)側(cè)吻合（overlap）和功能性端端吻合 （functional end-to-end anastomosis，F(xiàn)EEA）。線型吻合在術(shù)中操作相對(duì)更便捷，無需因吻合而增添輔助切口，創(chuàng)傷相對(duì)減小且不需加固荷包縫合，吻合口管腔較為寬大，對(duì)比管型吻合，吻合口狹窄的發(fā)生率較低[35]。管型吻合包括直接插入法、反穿刺法及OrVilTM 法。因管型吻合器相較線型吻合器體積更寬大，故吻合過程中需要臨時(shí)關(guān)閉氣腹，并增加輔助切口以協(xié)助吻合的順利進(jìn)行，在一定程度上增加的手術(shù)復(fù)雜度，對(duì)手術(shù)的流暢度有所干擾，導(dǎo)致手術(shù)效率下降；但管型吻合器相較于線型吻合器，在使用過程中需要術(shù)中組織張力更小，因此對(duì)食管切緣較高的患者更加適合[36-38]。現(xiàn)今，管型和線型吻合的優(yōu)劣，尚無明確定論，筆者中心在手術(shù)中較多采用overlap吻合。對(duì)于Siewert Ⅱ型AEG 現(xiàn)行的消化道重建方式，在諸多問題上仍存在爭(zhēng)議，尚未達(dá)成共識(shí)，需要更多的臨床研究、前瞻性研究、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究提供確鑿壁依據(jù)。

5 達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人在AEG手術(shù)中的應(yīng)用

隨著腹腔鏡技術(shù)逐漸趨于完善與成熟，達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人逐步應(yīng)用于胃癌及食管癌的治療中，目前取得了良好的近期臨床獲益。相較于肉眼與腹腔鏡，達(dá)芬奇機(jī)器人系統(tǒng)搭配了更加清晰的3D顯示系統(tǒng)，同時(shí)以放大視野數(shù)倍的顯示優(yōu)勢(shì)及靈活精準(zhǔn)操作的手術(shù)臂，在胃腸外科診療體系中貢獻(xiàn)了諸多價(jià)值。對(duì)于Siewert Ⅱ型AEG，靈活的機(jī)器臂能夠輕易達(dá)到較高手術(shù)平面進(jìn)行精準(zhǔn)操作，從而減小了胃食管吻合過程中的創(chuàng)傷面積，使吻合口瘺的發(fā)生率明顯下降，提高了患者術(shù)后的生活質(zhì)量。研究[39]表明，達(dá)芬奇手術(shù)系統(tǒng)在操作清掃No.9 淋巴結(jié)具有優(yōu)勢(shì)。Kim 等[40]研究結(jié)果顯示，達(dá)芬奇手術(shù)系統(tǒng)清掃脾血管周圍及胰腺上區(qū)淋巴結(jié)中同樣具有優(yōu)勢(shì)。我國(guó)2016年2月—2018年9月的一項(xiàng)回顧性研究[41]中發(fā)現(xiàn)，在37 例接受機(jī)器人輔助下進(jìn)行Ivor Lewis 消化道重建的患者中，吻合時(shí)間中位數(shù)為65 min，住院時(shí)間10 d，術(shù)中出血量120 mL。

達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人因其手術(shù)操作的獨(dú)特靈活性、淋巴結(jié)清掃等優(yōu)勢(shì)，使手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中出血量有效降低，患者術(shù)后并發(fā)癥明顯減少，患者預(yù)后無明顯差異，但是手術(shù)費(fèi)用相對(duì)較高[42]。對(duì)于治療局部進(jìn)展期Siewert Ⅱ型AEG 患者安全、可行。但目前仍缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持，且需評(píng)估其遠(yuǎn)期療效及患者術(shù)后生存獲益。達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人仍是目前微創(chuàng)外科手術(shù)發(fā)展的熱議焦點(diǎn)。

6 小 結(jié)

AEG 的診療仍需逐步完善、不斷規(guī)范。各學(xué)科之間存在爭(zhēng)議，亦存在更多協(xié)作的可能，諸多問題亟待協(xié)力解決。AEG 的最佳治療方案仍需積極求索，診療規(guī)范、治療策略、消化道的重建方式等諸多問題也仍需要各類研究數(shù)據(jù)的支撐。我國(guó)亦通過多中心試驗(yàn)（CLASS-10 等） 不斷探索AEG 治療的規(guī)范之路。相信通過加強(qiáng)各學(xué)科之間合作交流，加強(qiáng)對(duì)疾病的理解與認(rèn)知，同時(shí)開展更多的研究，加強(qiáng)新技術(shù)的創(chuàng)新及應(yīng)用，為患者指定符合其實(shí)際情況的個(gè)性化，可為患者帶來更大的生存獲益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。