嚴(yán)重創(chuàng)傷患者低白蛋白血癥的發(fā)生機制及治療研究

原 煒，馮 杰

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030000; 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院急診科，太原 030000

人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)是血漿中發(fā)現(xiàn)的最豐富的循環(huán)蛋白，具有結(jié)合和維持血漿膠體滲透壓、轉(zhuǎn)運體內(nèi)物質(zhì)、清除游離氧自由基等重要生理功能。嚴(yán)重創(chuàng)傷后，患者的HSA半衰期縮短且合成減少、機體分解代謝活躍、炎性反應(yīng)導(dǎo)致血管通透性改變、HSA直接丟失等引起低白蛋白血癥。低白蛋白血癥在危重患者中的發(fā)病率 24%～87%，而重度低白蛋白血癥(HSA<25 g/L)發(fā)生率 5.0%～9.6%，是創(chuàng)傷患者預(yù)后不良和病死率增加的獨立危險因素[1-2]。本文旨在總結(jié)近年來創(chuàng)傷患者低白蛋白血癥的發(fā)生機制，為低白蛋白血癥的診治提供幫助。

1 HSA的合成與代謝

1.1合成 HSA是由585個氨基酸組成的單肽鏈蛋白，分子量為66438Da，由3個具有17個二硫鍵的同源結(jié)構(gòu)域的二級結(jié)構(gòu)構(gòu)成球狀心形構(gòu)象排列，占血漿總蛋白含量的50%[3]。HSA由ALB(albumin)基因編碼，該基因在肝臟中經(jīng)過翻譯、轉(zhuǎn)錄、修飾、裁剪等一系列過程合成HSA，然后被肝臟分泌入血。HSA只能在適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)、激素和滲透環(huán)境中合成[4]。

1.2循環(huán) HSA在肝臟中合成后，以每天10～15g的速度分泌到血液中(肝臟中儲存的HSA很少)，30%～40%的HSA停留在血液中，其余的進(jìn)入間質(zhì)間隙，然后通過淋巴系統(tǒng)返回循環(huán)，循環(huán)半衰期約為16h[3]。兩室模型可以清晰展現(xiàn)HSA的分布： 40%位于血管系統(tǒng)內(nèi)，60%位于血管外空間[5]。

1.3代謝 HSA的降解速率在一個70kg健康成人中約為每天14g，降解的速度取決于其濃度，蛋白質(zhì)和能量的缺乏會加速HSA分解代謝[6]。盡管血漿HSA半衰期較長，但在壓力、創(chuàng)傷和膿毒血癥期間可能會下降，可能是由于HSA再分布、合成減少和分解代謝增加[4]。在健康個體中HSA在腎臟和腸道的丟失分別占其總消耗的6%和10%左右[6]。

2 HSA的主要功能

3 創(chuàng)傷患者低HSA血癥的發(fā)生機制

3.1合成及代謝

3.1.1HSA代謝速率加快：創(chuàng)傷后HSA的半衰期縮短[9]，反映出HSA代謝率增加[10]。同時，創(chuàng)傷后局部炎癥反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng)等信號傳入中樞系統(tǒng)，通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸激活交感神經(jīng)腎上腺，腎上腺素、兒茶酚胺大量分泌，生長激素、甲狀腺素、胰高血糖素、皮質(zhì)醇等分解代謝相關(guān)激素水平上升，而胰島素等合成代謝相關(guān)激素水平降低，機體處于高代謝狀態(tài)，引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝發(fā)生變化，HSA半衰期縮短，分解代謝速率加快[11-12](圖1)。

3.1.2HSA合成減少：HSA只能在合適的營養(yǎng)、激素和滲透環(huán)境中合成[3]，肝細(xì)胞周圍間質(zhì)液的膠體滲透壓和滲透壓是HSA生物合成最重要的調(diào)節(jié)因子[13]。在創(chuàng)傷后早期，肝內(nèi)非實質(zhì)細(xì)胞及局部炎癥刺激產(chǎn)生白介素-1β(interleukins-1β，IL-1β)、白介素-2(interleukins-2，IL-2)、白介素-6(interleukins-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥遞質(zhì)，一項小鼠實驗表明炎癥細(xì)胞在肝臟中浸潤并作用于肝細(xì)胞，肝臟HSA基因表達(dá)的濃度降低，HSA的合成受到抑制[14-15]。嚴(yán)重創(chuàng)傷后,一方面患者前HSA水平降低且與創(chuàng)傷嚴(yán)重程度相關(guān)[16]，另一方面，急性應(yīng)激反應(yīng)下，肝臟對急性期蛋白(如C-反應(yīng)蛋白等)的合成增加，而對HSA等組成性蛋白的合成減少[6]。

3.2血管通透性改變

3.2.1血管內(nèi)皮多糖蛋白：血管內(nèi)皮多糖蛋白是維持血管通透性的重要結(jié)構(gòu)，由蛋白聚糖(proteoglycans，PG)、與唾液酸結(jié)合的糖蛋白、糖胺聚糖(glycosaminoglycan,GAG)和相關(guān)血漿蛋白組成。PG是錨定在內(nèi)皮細(xì)胞頂端膜的核心蛋白，其上共價連接著GAG鏈，包括硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素以及硫酸角蛋白[17]。透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)參與了血管內(nèi)皮多糖蛋白的構(gòu)成，是一種大型線性分子，不與GAG結(jié)合而是與細(xì)胞膜CD44相互作用，與其他硫酸化GAG形成復(fù)合物，使血管內(nèi)皮多糖蛋白能夠隔離水分并穩(wěn)定的凝膠狀結(jié)構(gòu)。

3.2.2炎癥和感染：正常情況下血管內(nèi)的HSA約以每小時5%的速度移動到血管外，然后由毛細(xì)淋巴管重吸收回到血液循環(huán)中[4]。創(chuàng)傷后的組織損傷、感染和出血會引起組織低氧、凝血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等激活，局部血管內(nèi)皮激活，炎癥細(xì)胞局部聚集釋放大量炎癥因子，血管通透性改變，使得HSA外滲。國外的一項研究顯示：菌血癥感染患者初期HSA水平與C-反應(yīng)蛋白呈負(fù)相關(guān)，發(fā)生跨毛細(xì)血管滲漏后HSA水平突然下降，并不伴C-反應(yīng)蛋白或血紅蛋白的突然波動[18]。大量的新冠肺炎患者出現(xiàn)低HSA血癥，肺泡灌洗液中的炎癥指標(biāo)升高且與低HSA血癥嚴(yán)重程度成正比，肺組織電鏡檢查提示毛細(xì)血管外間隙形成[19]。炎癥引起的血管通透性改變是低HSA血癥的重要原因。

3.2.3缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury，I/R)：創(chuàng)傷后失血、損傷和損傷后繼發(fā)改變短期內(nèi)無法解除會引起組織I/R，白細(xì)胞局部產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，血管內(nèi)皮多糖蛋白降解增加[20]。此外，根據(jù)凝血發(fā)生機制[3]，活化的血小板在血管損傷處聚集提供脂質(zhì)表面，釋放促炎癥介質(zhì)并激活免疫系統(tǒng)從而促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)綜合征。白細(xì)胞釋放大量ROS，凝血系統(tǒng)局部激活以及血小板的聚集，導(dǎo)致毛細(xì)血管堵塞，加重I/R，共同導(dǎo)致血管通透性發(fā)生改變，HSA滲入組織間隙[21]。

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3.2.4血管內(nèi)皮多糖蛋白降解：血管內(nèi)皮多糖蛋白的降解與應(yīng)激、炎癥及感染等密切相關(guān)。創(chuàng)傷后的炎癥及感染發(fā)生病程中，大量ROS及促炎細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-2和IL-6等)釋放激活金屬蛋白酶、肝素酶和透明質(zhì)酸酶等使血管內(nèi)皮多糖蛋白降解。多發(fā)傷是血管內(nèi)皮多糖蛋白和血管通透性改變的驅(qū)動因素[22]，創(chuàng)傷患者酸中毒、低血壓和低氧均誘發(fā)持續(xù)的交感神經(jīng)腎上腺激活，腎上腺素是血管內(nèi)皮多糖蛋白降解產(chǎn)生的Syndecan-1濃度的唯一獨立預(yù)測因子[12]。 血管內(nèi)皮多糖蛋白降解導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，血管通透性升高、血管舒張不受調(diào)節(jié)，內(nèi)皮間隙迅速形成并隨介質(zhì)的量的增加而增加，大量HSA進(jìn)入血管外組織間隙超過了淋巴的回流引起HSA水平降低[17,22]。

3.2.4.1透明質(zhì)酸酶(hyaluronidase，HYALs)：人類基因組中已經(jīng)闡明了6個HYALs樣基因，其中HYALs 1和2是負(fù)責(zé)體細(xì)胞組織中HA分解代謝的主要HYALs。一項大鼠單側(cè)腎缺血再灌注實驗顯示HA的分解與髓質(zhì)外和髓質(zhì)中透明質(zhì)酸合酶1mRNA轉(zhuǎn)錄增加35～50倍以及透明質(zhì)酸合酶2mRNA的持續(xù)升高有關(guān)[23]。

3.2.4.2肝素酶：肝素酶在膿毒血癥中被激活引起血管內(nèi)皮多糖蛋白降解[24]。Schmidt等[25]表明TNF-α可以誘導(dǎo)化膿小鼠的糖萼降解。此外，通過使用TNF-α受體1缺陷小鼠證明TNF-α信號傳導(dǎo)對于糖萼降解是必要的，這種降解是由于TNF-α通過增加了肝素酶翻譯后活化降解硫酸乙酰肝素介導(dǎo)的。

3.2.4.3金屬蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinases，ADAMs)，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)：ADAMs具有相似的序列，膿毒癥時表達(dá)和誘導(dǎo)增加,ADAM17可以切割Syndecan-4，而ADAM10則脫落了Syndecan-1。同時，ADAMs還可以激活I(lǐng)L-6、TNF-α和細(xì)胞黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1、L-選擇素等的受體促進(jìn)全身炎癥[24]，形成惡性循環(huán)。Yang等[26]報道MMP15是體內(nèi)和體外CD44外域的脫落酶，在MMP15敲除的小鼠內(nèi)皮細(xì)胞中，LPS處理誘導(dǎo)的CD44脫落大大減少。ADAMs及MMPs中有很多亞型，各亞型之間的關(guān)系及其中具體激活的機制尚不清楚。

3.2.4.4血管生成素2(angiopoietin 2，Ang-2)：Ang-2已被研究證實為血管內(nèi)皮多糖蛋白降解的關(guān)鍵介質(zhì)，發(fā)生失血性休克后由活化的內(nèi)皮釋放并以自分泌方式使內(nèi)皮細(xì)胞致敏以刺激炎癥反應(yīng)[22]。Han等[27]揭示抑制Ang-2導(dǎo)致血管內(nèi)皮多糖蛋白的脫落減少并改善膿毒癥小鼠的存活率，抑制Ang-2可能是膿毒癥的潛在治療靶點。

Ang-2、Gab2、TNF-α、ADAMs及MMPs等介質(zhì)都證明與血管內(nèi)皮多糖蛋白降解相關(guān)，很多因子參與其中，但血管內(nèi)皮多糖蛋白的具體降解過程并不明朗，具體機制仍需進(jìn)一步研究。

3.3直接丟失

3.3.1創(chuàng)傷出血：創(chuàng)傷急性期患者常伴有活動性的體表出血和(或)體內(nèi)的出血。相關(guān)研究表明，創(chuàng)傷后出血量1 000～3 000mL的患者，在急診清創(chuàng)術(shù)后1d低白蛋白血癥發(fā)生率高，出血量>3 000mL患者，急診清創(chuàng)術(shù)后1d低HSA血癥發(fā)生率100%[28]。直接的出血會導(dǎo)致HSA的直接大量丟失，失血量的多少與HSA的丟失量直接相關(guān)。

3.3.2應(yīng)激性潰瘍：重癥監(jiān)護(hù)室中危重患者經(jīng)常會出現(xiàn)上消化道急性黏膜病變，創(chuàng)傷后應(yīng)激后，患者交感神經(jīng)興奮，機體的兒茶酚胺類物質(zhì)、多巴胺、糖皮質(zhì)激素以及胃泌素增高，同時環(huán)氧化酶2通道、內(nèi)源性一氧化氮和內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生以及氧化應(yīng)激，引起胃、腸黏膜缺血，胃酸增加、黏膜屏障破壞，氫氣離子侵入，使得上消化道容易發(fā)生病變出血[29]，HSA隨著出血丟失。

3.3.3創(chuàng)傷后急性腎損傷：創(chuàng)傷后，常合并失血性休克、膿毒癥、橫紋肌溶解、直接腎損傷等并發(fā)癥，腎臟出現(xiàn)低灌注及腎小管損傷引起急性腎損傷[22]。創(chuàng)傷誘導(dǎo)的低灌注和低氧會導(dǎo)致腎小管損傷，導(dǎo)致通過尿液減少，HSA流失。一項大鼠實驗中，急性腎損傷后大鼠尿蛋白排泄升高和血清ALB下降[30]。創(chuàng)傷后發(fā)生腎小管損傷會導(dǎo)致HSA經(jīng)泌尿系丟失。

4 創(chuàng)傷患者低HSA血癥的防治

HAS的膠體與非膠體作用廣泛，重要性毋庸置疑。低HSA血癥的發(fā)生與血管內(nèi)皮多糖蛋白損傷、HSA合成減少、分解代謝增強和直接丟失等密切相關(guān)。目前臨床上對于低HSA血癥的治療比較粗糙。因此，針對其發(fā)生機制探討相關(guān)治療方案非常重要。

4.1HSA的使用 HSA主要用于危重癥患者的液體復(fù)蘇和低蛋白血癥的治療。隨著人造膠體液引入臨床，關(guān)于HSA的臨床使用一直存在爭議，但HSA在保護(hù)血管內(nèi)皮多糖蛋白、維持血管通透性、抗炎、抗氧化和增強先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)等膠體和非膠體功能并不是人造膠體液所能替代的[7,31]。研究表明與20%HSA間歇性輸注相比，持續(xù)性4%HSA輸注可有效減少醫(yī)療相關(guān)感染[32]?！蛾P(guān)于危重癥患者使用人血HSA的專家共識》[2]中對于人血HSA的使用并沒有強推薦的情況。HSA被證明有增強免疫反應(yīng)的功能，但具體機制尚不清楚，若能證明HSA可以降低易感人群的感染風(fēng)險，或許會改變創(chuàng)傷患者HSA的臨床應(yīng)用[8]。在創(chuàng)傷患者中，HSA產(chǎn)生有益效應(yīng)的分子機制和適應(yīng)證及不同濃度對臨床結(jié)局的影響仍需進(jìn)一步研究。

4.2治療原發(fā)病 嚴(yán)重創(chuàng)傷常并發(fā)失血性休克[22]，甚至出現(xiàn)“低體溫、酸中毒、凝血功能障礙”致命三聯(lián)征，傷后大量炎癥因子釋放、機體急性應(yīng)激。研究表明損害控制性手術(shù)可以提高搶救成功率、減少并發(fā)癥的發(fā)生、降低機體的應(yīng)激反應(yīng)、改善凝血功能、有利于糾正致命三聯(lián)征、減少短期二次打擊帶來的不良后果[33-34]，從而減少失血、血管內(nèi)皮多糖蛋白的降解等預(yù)防HSA水平進(jìn)一步降低。面對創(chuàng)傷患者應(yīng)當(dāng)視病情采取損害控制策略，積極處理傷后出現(xiàn)的各種危險并發(fā)癥，改善機體免疫功能，提升患者對手術(shù)的耐受，為后續(xù)手術(shù)做好充分準(zhǔn)備。

4.3體液復(fù)蘇 血管內(nèi)皮多糖蛋白的穩(wěn)定及修復(fù)在很大程度上阻止HSA的進(jìn)一步外滲，為低HSA血癥剎車。創(chuàng)傷后失血性休克低血漿膠體滲透壓(colloid osmotic pressure，COP)患者與COP正常的患者相比血管內(nèi)皮多糖蛋白降解增加[35]，而限制液體復(fù)蘇可以降低炎癥因子和Syndecan-1水平的升高[36]，院前血漿可改善免疫功能障礙和血管內(nèi)皮多糖蛋白降解，新鮮冰凍血漿和新鮮全血復(fù)蘇可恢復(fù)Syndecan-1和硫酸肝素水平，且與嚴(yán)重創(chuàng)傷患者生存率相關(guān)[37-38]，其機制可能與血漿輸注在補充凝血因子和修復(fù)血管內(nèi)皮多糖蛋白損傷的同時增強了血管屏障功能[39]有關(guān)。及早應(yīng)用血漿及限制性液體復(fù)蘇對創(chuàng)傷大有裨益，而血漿、HSA、羥乙基淀粉等人工膠體液與晶體液等常用復(fù)蘇液體如何選擇或搭配制定液體復(fù)蘇方案仍有待進(jìn)一步探究。

4.4控制應(yīng)激反應(yīng) 創(chuàng)傷患者應(yīng)用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物可以降低機體應(yīng)激反應(yīng)，右美托咪定短期鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果理想,且能夠有效改善血清炎性因子水平并減輕腎缺血再灌注損傷[40-41]，減少創(chuàng)傷后交感神經(jīng)腎上腺激活，腎上腺素與血管內(nèi)皮多糖蛋白的降解相關(guān)，但腎上腺素在平衡血管系統(tǒng)狀態(tài)和嚴(yán)重?fù)p傷后止血方面有著潛在關(guān)鍵作用[39]，需要進(jìn)一步研究腎上腺素調(diào)節(jié)劑在血管內(nèi)皮多糖蛋白保護(hù)與其全身不良反應(yīng)之間的平衡，或許可以成為下一個治療節(jié)點。嚴(yán)重創(chuàng)傷后輕度鎮(zhèn)痛治療相對于以不痛為目標(biāo)的鎮(zhèn)痛治療對患者修復(fù)重建手術(shù)后的免疫炎癥紊亂干擾更小[42]，具體發(fā)生機制尚不清楚，與《中國成人ICU 鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南》[43]中給多發(fā)傷患者予以強鎮(zhèn)痛治療的建議沖突，嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜強度選擇尚待進(jìn)一步研究。國外一些地區(qū)使用虛擬現(xiàn)實(virtual reality，VR)來緩解創(chuàng)傷患者的疼痛[44]，VR的應(yīng)用可以減少阿片類藥物的使用，或許會成為鎮(zhèn)痛治療方案的選擇。

急性胃黏膜病變后出血是創(chuàng)傷后常見的現(xiàn)象，對于預(yù)防或治療急性胃黏膜病變可以采取非藥物干預(yù)，包括早期腸內(nèi)喂養(yǎng)、放置鼻胃管、靜脈輸液、輸血，以及通過輸注血小板或輸注新鮮冰凍血漿或冷沉淀物來逆轉(zhuǎn)凝血功能障礙，藥物治療包括質(zhì)子泵抑制劑、抗組胺藥和潰瘍愈合藥物，內(nèi)鏡治療包括腎上腺素注射、電燒灼或出血血管切開，甚至手術(shù)治療[45]。

4.5營養(yǎng)方案的選擇 嚴(yán)重創(chuàng)傷患者內(nèi)分泌激素等水平變化，需要的營養(yǎng)攝入也改變。研究表明腸內(nèi)營養(yǎng)與腸外營養(yǎng)相比，血紅蛋白和HSA水平更高且并發(fā)癥發(fā)生率降低[46]。而腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)研究表明有支鏈氨基酸和谷氨酰胺的腸內(nèi)營養(yǎng)治療方案能更好改善多發(fā)傷患者機體外周肌肉、HSA水平、降低并發(fā)癥發(fā)生率[47]。營養(yǎng)方案的選擇應(yīng)當(dāng)一患一策，合適的營養(yǎng)方案有助于維持創(chuàng)傷患者的代謝平衡，預(yù)防低HSA血癥的發(fā)生。

5 總結(jié)

低白蛋白血癥在創(chuàng)傷后經(jīng)常發(fā)生，其發(fā)生機制涉及HSA的合成減少、分解速度加快、直接丟失、血管內(nèi)皮多糖蛋白的降解等方面，針對發(fā)生機制的治療包括輸注HSA、控制原發(fā)損傷、液體復(fù)蘇、控制應(yīng)激反應(yīng)、控制炎癥等，各種治療方法之間相互交叉，一些新興的方法也在不斷出現(xiàn)，應(yīng)根據(jù)患者病情采取合適的綜合方案。

作者貢獻(xiàn)聲明：原煒：資料搜集、論文撰寫與修改、文獻(xiàn)檢索；馮杰：論文審校、論文修改