PD-1 抑制劑治療胸腺惡性黑色素瘤1 例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

宋宜朋 孫三元 韓 亮 劉 薇 黃 柳

1.江蘇省徐州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇徐州 221000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科，湖北武漢 430000

胸腺腫瘤是一種罕見的胸部惡性腫瘤，具有很強(qiáng)侵襲性并難以治療[1]。全球每年的發(fā)病率約為0.15/10 萬，在中國其發(fā)病率為0.3/10 萬，占所有成人惡性腫瘤中的1%左右[2]。根據(jù)組織學(xué)類型世界衛(wèi)生組織將胸腺瘤分為多種類型，包括比較常見的如胸腺上皮性腫瘤（胸腺瘤、胸腺癌），胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，以及比較罕見的胸腺異位型腫瘤，比如胸腺惡性黑色素瘤等[3]。大部分胸腺腫瘤患者，首選的治療方式多為手術(shù)，如果胸腺腫瘤無法成功切除或有轉(zhuǎn)移，則會(huì)選擇放療、化療等傳統(tǒng)方式。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）如細(xì)胞毒性T 細(xì)胞相關(guān)抗原-4、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed death 1，PD-1）及其配體（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制劑等，其所表現(xiàn)出的抗腫瘤作用明顯，在許多實(shí)體瘤治療過程中均有充分應(yīng)用。在人體正常組織或發(fā)生炎癥部位，PD-L1 由抗原遞呈細(xì)胞或巨噬細(xì)胞表達(dá)，與效應(yīng)T 細(xì)胞表面的PD-1 結(jié)合，抑制T細(xì)胞功能，避免過度激活炎癥反應(yīng)而損傷自身組織；而腫瘤細(xì)胞同樣可以表達(dá)PD-L1 并與T 細(xì)胞上的PD-1 結(jié)合，抑制T 細(xì)胞的功能，最終出現(xiàn)免疫逃逸[4]。PD-1 或PD-L1 抑制劑可以阻斷腫瘤細(xì)胞和T 細(xì)胞之間的PD-1/PD-L1 信號傳導(dǎo)通路，激活T 淋巴細(xì)胞，通過自身免疫抗腫瘤。國家已批準(zhǔn)PD-1/PD-L1 抑制劑用于惡性黑色素瘤、肺癌等多癌種的治療。但根據(jù)對既往文獻(xiàn)查閱，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑對胸腺上皮性腫瘤治療可能會(huì)導(dǎo)致如免疫性心肌炎等免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，iRAEs），故臨床應(yīng)用較為謹(jǐn)慎。同時(shí)，由于胸腺惡性黑色素瘤的罕見性，鮮有免疫治療惡性黑色素瘤的病例報(bào)道。因此，本文報(bào)道一例使用PD-1 抑制劑（特瑞普利單抗）治療胸腺惡性黑色素瘤的患者，以拓展胸腺惡性黑色素瘤的治療。

1 病例資料

患者，女，49 歲，因“胸悶、咳嗽15 d，出現(xiàn)呼吸困難4 d”于2021 年10 月4 日就診于江蘇省徐州市中心醫(yī)院。現(xiàn)病史：患者2021 年9 月20 日開始無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶、咳嗽，無咳痰，無發(fā)熱，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診查胸部CT 示前縱隔占位，侵襲性胸腺瘤？無特殊治療，患者呼吸困難逐漸加重，無咳痰、發(fā)熱、乏力、盜汗等伴隨癥狀。體格檢查未見明顯異常，皮膚、黏膜未見異常。否認(rèn)其他疾病史，既往健康狀況良好。

患者入院后輔助檢查：血常規(guī)、生化、CEA、凝血功能、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖均未見異常。2021 年10 月7 日胸部增強(qiáng)CT：前中上縱隔見一巨大腫塊，密度不均，內(nèi)見低密度區(qū)，增強(qiáng)不均勻強(qiáng)化，最大徑102 mm×61 mm，心包輕度增厚，傾向胸腺瘤可能，心包少量積液。2021 年10 月8 日行CT 引導(dǎo)下胸腺占位活檢穿刺病理示：（前縱隔穿刺）惡性黑色素瘤（圖1A），免疫組織化學(xué)染色：S100（+）、HMB45（+）、MART-1（弱+）、CD56（灶+）、CD23（-）、CK（-）、CD34（-）、CGA（-）SALL4（-）、OCT3/4（-）PLAP（-）、D2-40（-）、DES（-）、MYOGENIN（-）、MYOD1（-）、SYN（-）、P40（-）、CK5/6（-）、P63（-）、TDT（-）（圖1B～C）。基因檢測：未見BRAF V600 基因突變。

診斷、治療及隨訪：結(jié)合患者查體、影像學(xué)檢查及病理、免疫組化結(jié)果，患者診斷為原發(fā)性胸腺惡性黑色素瘤。由于腫瘤侵及范圍較廣，外科評估后無法行手術(shù)治療，結(jié)合患者病理類型及經(jīng)濟(jì)情況，2021 年10 月21 日起行特瑞普利單抗240 mg 靜脈輸注每3 周治療1 次。后于2021 年12 月22 日及2022 年3 月1 日兩次復(fù)查肝腎功能、心肌酶、腦鈉肽、甲狀腺功能、心電圖、心臟彩超無異常，胸部增強(qiáng)CT 提示心包少量積液（圖2A），病灶縮小至47 mm×39 mm（圖2B～C），評估治療效果為PR，目前持續(xù)隨訪中。本研究通過徐州中心醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)（XZXy-LJ-20211213.096）。

圖2 胸部增強(qiáng)CT

2 討論

惡性黑色素瘤是一種起源于外胚層神經(jīng)嵴細(xì)胞的惡性腫瘤，神經(jīng)嵴細(xì)胞是一種多能干細(xì)胞，可分化為黑色素細(xì)胞，黑色素細(xì)胞在全身各組織器官的異常大量聚集可能是該病的發(fā)病基礎(chǔ)。惡性黑色素瘤多見于皮膚，原發(fā)于胸腺非常少見，尚未見到胸腺惡性黑色素瘤的病例報(bào)道，由于目前未能證明胸腺中存在黑素細(xì)胞，因此對胸腺惡性黑色素瘤的組織學(xué)來源尚未明確。惡性黑色素瘤可能起源于異位黑素細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化[5]，首先黑素細(xì)胞作為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的細(xì)胞可能存在于包括胸腺的全身各處，其次黑素細(xì)胞在胚胎發(fā)生過程中可能會(huì)遷移到胸腺，并在生長中轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤細(xì)胞[6-8]。

胸腺惡性黑色素瘤的診斷與鑒別主要依賴組織病理學(xué)特征和免疫組化染色。胸腺惡性黑色素瘤的病理特征與身體其他部位的惡性黑色素瘤腫瘤相同。光鏡觀察腫瘤組織切片的主要特征為大量梭形細(xì)胞和粗色素顆粒。腫瘤細(xì)胞可呈巢狀、片狀、索狀排列，具有明顯的細(xì)胞異型性，細(xì)胞大小和形態(tài)不同，包括邊界明顯的圓形或多邊形細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)豐富、紅色。診斷惡性黑色素瘤中常見的免疫組化標(biāo)志物有S-100、MelanA、HMB45 和SOX-10。新的分子技術(shù)包括比較基因組雜交、熒光原位雜交（fluorescence in situ hy bridization，F(xiàn)ISH）、腫瘤基因表達(dá)譜[9]和黏附貼片基因組分析[10]也可以幫助診斷黑色素瘤[11]。FISH 有助于評估黑色素瘤相關(guān)的特異性染色體異常，是一種針對不明確的黑色素細(xì)胞病變[12-14]的直接診斷工具。本例患者胸部CT 提示胸腺部位占位，病理見腫瘤細(xì)胞核增大深染，有明顯核仁，胞漿豐富，部分細(xì)胞可見色素沉積，免疫組化提示S-100、HMB45 蛋白均陽性，支持惡性黑色素瘤診斷?；颊呷砥つw顏色檢查正常，未見皮疹、色素痣等，其他部位影像學(xué)檢查結(jié)果均陰性，所以考慮本例診斷為原發(fā)胸腺惡性黑色素瘤。

常見類型胸腺腫瘤主要治療方式均是手術(shù)切除，對于不可切除或轉(zhuǎn)移的胸腺腫瘤患者，推薦化療、放療等綜合治療，但姑息化療的治療效果較差[15]。對于胸腺上皮細(xì)胞腫瘤如胸腺腫瘤及胸腺癌，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能會(huì)引起嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。在一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)中，7 例胸腺瘤患者和1 例胸腺癌患者接受了avelumab 治療，所有患者都經(jīng)歷了包括心肌炎在內(nèi)的iRAEs，其中5（62.5%）例患者因產(chǎn)生3～4級的iRAEs 而停止治療[16]。在另一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中，共41 例胸腺癌患者使用pembrolizumab 治療，其中8（20%）例達(dá)到PR，21（53%）例達(dá)到SD，6（15%）例患者出現(xiàn)心肌炎、重癥肌無力等4 級iRAEs[17]。

目前胸腺腫瘤患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療引起iRAEs 的機(jī)制尚未完全明確。在小鼠模型中，PD-1 作為PD-L1 調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞功能的重要受體，在T 細(xì)胞介導(dǎo)的心肌炎模型中對心肌細(xì)胞起保護(hù)作用[18]。因此使用PD-1 抑制劑后，T 細(xì)胞自身活性恢復(fù)，不僅作用于腫瘤細(xì)胞還會(huì)作用于正常心肌細(xì)胞，產(chǎn)生免疫相關(guān)心肌炎。其他研究指出，自身的免疫細(xì)胞過度被激活且侵入人體正常器官中是導(dǎo)致iRAEs 的主要原因[19]。胸腺瘤屬于器官性腫瘤，會(huì)產(chǎn)生大量不成熟的T 細(xì)胞、自身抗體，患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治時(shí)，T 細(xì)胞功能將隨之被激活，一旦進(jìn)入到循環(huán)系統(tǒng)中，T 細(xì)胞亞群將紊亂，自身正常組織器官受到連續(xù)性攻擊，由此導(dǎo)致免疫性疾病的出現(xiàn)。

對不可切除晚期惡性黑色素瘤治療：攜帶BRAF V600 基因突變的患者，BRAF 抑制劑和MEK 抑制劑聯(lián)合使用是治療首選。無BRAF V600 基因突變的患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑被定為前線治療，接受nivolumab、pembrolizumab、ipinivo 等免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的惡性黑色素瘤患者3 年總生存率分別達(dá)到51%、40%和56%[20]。但截至目前，尚未見到免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胸腺部惡性黑色素瘤的報(bào)道。

本病例診斷時(shí)腫瘤侵犯較廣泛，外科評估無法行手術(shù)切除，故選擇內(nèi)科治療。雖然胸腺腫瘤使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高，但考慮既往免疫不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道中患者組織學(xué)類型均為胸腺瘤及胸腺癌等胸腺上皮腫瘤，而本患者腫瘤組織學(xué)類型為胸腺異位的惡性黑色素瘤，且無BRAF V600 突變，結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)情況，最終使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑特瑞普利單抗240 mg 靜脈輸注，每3 周治療1 次，期間每個(gè)治療周期監(jiān)測肝腎功能、心肌酶、腦鈉肽、甲狀腺功能、心電圖、心臟彩超等檢查，均未見異常，3、6 個(gè)周期治療后復(fù)查胸部CT 胸腺部占位較前明顯縮小，評價(jià)為部分縮小，治療有效。

胸腺惡性黑色素瘤是一種罕見的疾病。該病發(fā)病隱匿，無特異性的臨床表現(xiàn)或影像學(xué)特征，容易誤診。免疫組化檢查是鑒別胸腺惡性黑色素瘤與其他腫瘤的主要方法。胸腺惡性黑色素瘤組織病理學(xué)特征與身體其他部位的惡性黑色素瘤相同。全面的體格檢查和影像學(xué)檢查以發(fā)現(xiàn)可能的轉(zhuǎn)移，并尋找其他潛在的原發(fā)腫瘤，對于評估患者病情也非常關(guān)鍵。由于疾病的罕見，手術(shù)及藥物治療有效性及安全性尚不清楚。本病例通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療并取得一定治療效果，尚無相關(guān)并發(fā)癥，可為以后相似病例提供治療思路。