常見抗生素與新型抗菌藥物在臨床上的研究應(yīng)用進展

潘智宇 印尤強 蘇玉斌

(暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，廣州 510632)

抗生素是人類歷史發(fā)展進程中最重要的藥物之一，它貫穿世界上絕大多數(shù)人的一生，為人類的生命健康保駕護航。但眾所周知抗生素是一把雙刃劍，隨著大量的濫用，越來越多的耐藥菌出現(xiàn)，它們無情地奪去了許多人的生命。但如今由于新抗生素研發(fā)投資大、風(fēng)險高、周期長，導(dǎo)致獲批上市的新抗生素不斷減少。因此，目前臨床上仍有一些常用抗生素在使用。另一方面，逐漸也有新型抗菌藥物相繼應(yīng)用到臨床。本文介紹了臨床上幾種常見抗生素以及新型抗菌藥物的研究與應(yīng)用進展，著重講述近些年常見抗生素以及具有抗菌潛力的抗菌藥物的臨床意義。

1 常見抗生素

1.1 β-內(nèi)酰胺類

細菌抵抗β-內(nèi)酰胺類藥物主要的機制是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，它可以分為4類，其中A，C和D類為絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶，而B類則為金屬β-內(nèi)酰胺酶，需要結(jié)合Zn2+才有活性[1]。能夠滅活β-內(nèi)酰胺酶或?qū)ζ渥饔梅€(wěn)定的藥物能在解決細菌耐β-內(nèi)酰胺類藥物的問題上起到重要作用，除開發(fā)新藥外，β-內(nèi)酰胺藥物聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(BL-BLI)是一個簡便高效的方法。頭孢唑烷，氧亞氨基頭孢菌素，具有較廣抗菌譜，它能用于治療產(chǎn)頭孢菌素酶的銅綠假單胞菌，且有著很不錯的成效。但頭孢唑烷局限性在于對A類β-內(nèi)酰胺酶中的廣譜β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，這會出現(xiàn)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLS)的菌株耐藥的現(xiàn)象。為此聯(lián)合經(jīng)典BLI他唑巴坦使用能提高頭孢唑烷的藥效。頭孢唑烷/他唑巴坦(cefzoxane/tazobactam)能有效地抑制各種ESBLS腸桿菌科病原菌和銅綠假單胞菌，在聯(lián)合甲硝唑的前提下能夠用于治療腎盂腎炎和腹腔內(nèi)感染，且還能用來治療≥18歲的醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)性細菌性肺炎患者[2]。

阿維巴坦(avibatan)是一個新的二氮雜雙環(huán)辛烷(DBO)BLI，為目前最有應(yīng)用前景的BLI之一。它能抑制A類、C類β-內(nèi)酰胺酶，與頭孢和碳青霉烯類藥物聯(lián)合時展現(xiàn)出廣譜的抗菌活性，作用機制為β-內(nèi)酰胺酶絲氨酸親核攻擊阿維巴坦氨基甲?；聂驶?，開環(huán)形成共價結(jié)合物，得到酶-抑制劑復(fù)合體，且不發(fā)生水解和誘導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生，從而起到保護β-內(nèi)酰胺類藥物的作用[2-3]。其獲批使用的聯(lián)合制劑頭孢他啶/阿維巴坦(ceftazidime/averbactam)已經(jīng)被證實對多種臨床上的需氧革蘭陰性菌有著很好的效果，包括產(chǎn)ESBLS的腸桿菌科病原菌、肺炎克雷伯菌以及難治性銅綠假單胞菌，據(jù)CHINET數(shù)據(jù)顯示，頭孢他啶/阿維巴坦對上述細菌大多保持著一個較低的最低抑菌濃度(MIC)。頭孢他啶/阿維巴坦被用來治療復(fù)雜的尿路感染、腹腔感染和醫(yī)院獲得性肺炎等由嚴重的革蘭陰性菌感染所致疾病[4]。碳青霉烯酶類腸桿菌(CRE)具有多重耐藥的特性，給人類生命健康帶來很大的威脅。為治療CRE感染患者，在專門針對碳青霉烯酶的一項計劃中發(fā)現(xiàn)了維博巴坦(Vaborbactam)，它是第一個進入臨床的基于環(huán)硼酸酯的BLI，能有效地抑制A類碳青霉烯酶KPC-2和KPC-3以及C類β-內(nèi)酰胺酶[5]。美羅培南/維博巴坦(meropenem/vaborbactam)，對CRE有著穩(wěn)定的抑制效果，尤其是CRE類別中最重要的產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌[6]。

除BL-BLI外，殺菌作用更強大的新型β-內(nèi)酰胺類藥物也是解決細菌耐藥的好方案。頭孢洛林，第五代頭孢菌素的代表，得益于能穩(wěn)定地與6種青霉素結(jié)合球蛋白結(jié)合，所以對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌有很強的殺菌活性。它保留了前代頭孢菌素類抗菌譜廣、高效、低毒性的優(yōu)點。據(jù)報道頭孢洛林在復(fù)雜的皮膚和軟組織感染中產(chǎn)生很不錯的效果，而且它表現(xiàn)出了對耐甲氧西林金黃色葡萄球(MRSA)和甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌(MSSA)強大的體外抑制活性[7]，已在日本、美國等國家用于臨床治療?？傊?，目前解決細菌抵抗β-內(nèi)酰胺類藥物的最優(yōu)方法是找到抑菌活性更強BLI或者抑制效果更穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺類藥物。另外，還必須嚴格限制使用上述常見β-內(nèi)酰胺類抗生素的衍生物，它們強大的抗菌活性意味著可能會帶來更多棘手的耐藥菌產(chǎn)生，因此切不能濫用。為了更好對抗出現(xiàn)的各種病原菌，人們也在不斷發(fā)現(xiàn)和開發(fā)不同種類的抗生素來與之抗衡。例如，喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素不斷再更新并廣泛應(yīng)用在臨床上。

1.2 喹諾酮類

喹諾酮分為2-喹諾酮和4-喹諾酮，是人工合成的一種含有喹諾酮結(jié)構(gòu)的化合物，它通過抑制細菌的DNA回旋酶和拓撲異構(gòu)酶活性，使得細菌脫氧核糖核酸不能復(fù)制以實現(xiàn)殺菌的效果，第一代喹諾酮萘啶酸出現(xiàn)至今，已發(fā)展至第四代[8]。細菌主要通過靶酶染色體突變、外排泵介導(dǎo)的耐藥、外膜孔蛋白表達下調(diào)膜的通透性改變、質(zhì)粒獲得性耐藥來抵抗喹諾酮類藥物[9]。因為抗菌譜廣和抑菌活性強，喹諾酮藥物曾受到人們的青睞，一時間被大量應(yīng)用，以致大部分臨床常見病原菌產(chǎn)生耐藥性。解決耐藥性的方法主要有兩種，一為鑒定出新作用機制的新靶標，但絕大部分的4-喹諾酮類藥物都是通過與細菌的DNA回旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ結(jié)合發(fā)揮活性，因此該方法幾乎是不可行的。其次是通過修飾現(xiàn)有的化合物或合成新的衍生物，該方法已經(jīng)成功地篩選出大量新藥物。在已有化合物的N-1、C-1、C5、C-6、C-7等位置上進行修飾得到的喹諾酮衍生物，能產(chǎn)生意想不到的抗菌效果，包括對許多耐藥菌如MRSA表現(xiàn)出優(yōu)異的體內(nèi)體外抑制活性[10]。例如，在最適合修飾的C-7位上修改得到的含腈氟喹諾酮對革蘭陽性菌MRSA、肺炎鏈球菌等有著極佳的抗菌活性[11]。另外，可通過把不同生物活性的藥效基團結(jié)合到喹諾酮支架上以達到互補的目的。如把頭孢菌素的肟官能團吡咯烷或哌啶等摻入喹諾酮結(jié)構(gòu)中得到了具有比母體效果好毒性低的藥物[12]。IMB-070593[10]為新近開發(fā)的4-喹諾酮及肟的雜化物，其抗MRSA的活性很強，遠遠強于參考藥物環(huán)丙沙星和左氧氟沙星，最重要的是IMB-070593的毒性非常低。目前已進入臨床試驗階段，很有希望能應(yīng)用到一線臨床上。

喹諾酮類衍生物，許多文章報道了其具有體外和體內(nèi)抵抗瘧疾的活性。如Aaron等[13]篩選出喹諾酮-3-二芳基醚為具有抗瘧疾活性的臨床前候選藥物。除此之外因為喹諾酮分子能夠與DNA拓撲異構(gòu)酶結(jié)合，這使得喹諾酮藥物能用于抗癌治療。體外實驗證明環(huán)丙沙星具有能抑制細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡的效果，有很大的抗癌潛力，包括對前列腺癌細胞、人結(jié)腸直腸癌細胞、白血病細胞等癌癥細胞有抑制增殖的效果[14]。喹諾酮支架與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和Ⅱ抑制劑、唑類、查爾酮和亞胺等化合物雜合得到的衍生物有可觀的抗癌活性，為開發(fā)熱點[15]。雜化的喹諾酮衍生物無論在抗細菌、抗癌、抗瘧疾、抗真菌等方面都有生物學(xué)價值，并且不少的衍生物表現(xiàn)出了比母體藥物更安全，效果更優(yōu)的特點。相信未來喹諾酮衍生物能在各種領(lǐng)域中實際應(yīng)用起來并能起到很好的效果。

1.3 氨基糖苷類

氨基糖苷類藥物按來源可分為鏈霉菌產(chǎn)生的和小單胞菌產(chǎn)生的。抑菌機制為藥物與細菌核糖體30s亞基的16S rRNA A區(qū)域結(jié)合干擾蛋白質(zhì)的合成[16]。氨基糖苷類藥物存在著較大的腎毒性和耳毒性，導(dǎo)致后來臨床上使用氨基糖苷類藥物的量大大減少[17]。但近年來因為多重耐藥的現(xiàn)象越來越嚴重，氨基糖苷類藥物又慢慢地重回我們的視野。那么如何解決藥物副作用大的問題顯得尤為重要，新的給藥方式以及低毒藥物研發(fā)成為該藥物開發(fā)的熱點。吸入性妥布霉素制劑來治療支氣管擴張癥和多囊纖維化，通過直接吸入抗生素使得藥物能在感染部位富集達到一個較高的濃度從而使全身性的吸收減少，毒害作用降低。實驗表明吸入性妥布霉素能對患者起到不錯的療效并且耳毒性和腎毒性降低[18]。脂質(zhì)體技術(shù)是把藥物包裹在脂質(zhì)中的技術(shù)，能起到降低毒性和緩釋的效果。阿米卡星脂質(zhì)體制劑已被FDA批準使用治療鳥分枝桿菌復(fù)合體引起的肺部感染，已被證實有著不錯的抑制能力和一定的安全性[19]。通過較少的藥物用量達到抑菌效果從而相對減少藥物毒性即為增強氨基糖苷藥物的活性為近年來興起的研究策略。本課題組研究表明添加外源性的代謝物如丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和葡萄糖等能逆轉(zhuǎn)細菌的耐藥性使其恢復(fù)對卡那霉素的敏感性，達到殺菌的效果。其作用機制為外源的代謝物通過底物激活三羧酸循環(huán)，增加NADH生成和質(zhì)子動力，從而刺激細菌對藥物的吸收[20]。此外，Christopher[21]通過實驗證明添加甘露醇可以保護腎臟細胞免受氨基糖苷類藥物的毒害。這些代謝物在正常的濃度范圍內(nèi)不會表現(xiàn)出毒害作用，且不會誘導(dǎo)細菌產(chǎn)生耐藥性，因而能為解決氨基糖苷類藥物毒害作用大的問題上提供具有可行性的方案。

普拉佐米星(plazomicin)是一種新開發(fā)的氨基糖苷類藥物，是西索米星經(jīng)過修飾而來的衍生物，具有廣譜的革蘭陰性菌抗菌活性并且腎毒性和耳毒性相對于傳統(tǒng)的氨基糖苷類藥物小[22]。普拉佐米星對產(chǎn)ESBLS腸桿菌以及CRE有著很好的作用效果并且已由FDA批準用來治療復(fù)雜的尿路感染[23]。

1.4 大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類藥物是由鏈霉菌產(chǎn)生的，以一個大環(huán)內(nèi)酯環(huán)(14～16元環(huán))為母體通過羥基，以苷鍵和1-3個糖分子相連的一類抗生素物質(zhì)，通過與細菌細胞核糖蛋白體50S亞單位結(jié)合阻礙蛋白質(zhì)的合成達到抑菌的效果。最早應(yīng)用在臨床的是紅霉素A，數(shù)十年來被廣泛地用來治療上呼吸道感染，隨后人們發(fā)現(xiàn)它在胃酸中易發(fā)生化學(xué)修飾降解為無活性的產(chǎn)物，因此紅霉素衍生物相繼問世，第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物有羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素和氟紅霉素等。第二代藥物提高了對胃酸的穩(wěn)定性和生物利用度，抗菌活性得到改善，抗生素后效應(yīng)(PEA)也加強了，但沒有辦法很好地解決細菌耐藥的問題。這促使人們不斷努力地研發(fā)新一代藥物，因此產(chǎn)生了泰利霉素，喹紅霉素等第三代藥物。第三代藥物不僅增大抗菌譜，并能對耐藥菌有不錯的效果。泰利霉素為酮內(nèi)脂類的代表藥物，21世紀初進入市場。它對多種類型的呼吸道感染有不錯的效果，能抑制大環(huán)內(nèi)酯類敏感或耐藥的肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、黏膜炎莫拉菌、肺炎支原體和流感嗜血桿菌等[24]。但遺憾的是，盡管第一、二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物安全性和耐受性是良好的，泰利霉素卻展示出較為嚴重的不可逆肝毒性。其它不良反應(yīng)有視覺味覺障礙、重癥肌無力等，F(xiàn)DA也重新評估了該藥物，并對其適應(yīng)癥作出了嚴格的規(guī)定，目前該藥物多被用于治療輕度或中度的肺炎[25]。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物良好的抗菌活性和巨大的市場，使人們不甘停止對其的開發(fā)，因此研發(fā)出了第四代大環(huán)內(nèi)酯類藥物——索利霉素。它與泰利霉素相似，使用酮功能團代替C-3cladinose這使得其能更緊密地結(jié)合到核糖體上，并且在C-11和C-12碳原子上包含一個烷基-芳基側(cè)鏈，能在核糖體結(jié)合位點的錨定效果更好[26]。它對耐藥的肺炎鏈球菌，金黃色葡萄菌、肺炎支原體等保持著很好的活性，將有可能成為社區(qū)獲得性肺炎的首選治療藥物[27]。因為索利霉素不含有吡啶環(huán)這一會抑制煙堿乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)，所以具有較低的肝毒性[28]。多項研究表明，口服索利霉素組均沒有表現(xiàn)出嚴重的不良反應(yīng)，多為輕度的胃腸不適反應(yīng)，相比于口服莫西沙星組，索利霉素的安全性與莫西沙星相近[29]。Myers等[30]通過全合成平臺技術(shù)大大擴展了結(jié)構(gòu)的多樣性，合成新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物方法在于降低分子量和增加極性，去除親脂的基團，并且引入小的叔胺和仲胺產(chǎn)生可自我吸收的陽離子物質(zhì)，最終提供了新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物。但是關(guān)于這方面的報道還不算多，因此還需要加強在這方面的研究。伴隨分子模擬，生物信息學(xué)等新興學(xué)科高速發(fā)展，新的大環(huán)內(nèi)酯類開發(fā)的平臺越來越多，2016年Seiple等[31]發(fā)表了介紹一種全新的能合成絕大部分的大環(huán)內(nèi)酯類藥物的方法。即從簡單的化學(xué)結(jié)構(gòu)單位中將多環(huán)內(nèi)酯類化合物進行連接組裝，其利用8個初始的結(jié)構(gòu)塊，它們可以引入許多不同的結(jié)構(gòu)并遵循著一系列的偶聯(lián)反應(yīng)，形成兩個基本的中間體，接著進行大環(huán)化步驟。因此，通過此方法他們構(gòu)建了一個大環(huán)內(nèi)酯類藥物文庫，并挑選出了抗菌活性很高的新型藥物進行了評估。

至于大環(huán)內(nèi)酯類的臨床應(yīng)用除一般的抗菌作用外，它的許多功能也被一一闡明，例如非特異性的抗炎、促進胃腸動力、抗腫瘤、改善細胞通透性、心血管疾病的防治等[32]。

1.5 林可酰胺類

林可酰胺類藥物僅包含一小類抗生素，最初是從土壤中的鏈霉菌分離出的抗菌物質(zhì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)由氨基酸和糖部分組成，該類藥物的天然成員有林可霉素和塞來西丁，但后者的生物活性很低。人工制備了許多林可霉素的衍生物但效果都不理想，只有氯化衍生物克林霉素被應(yīng)用到臨床。林可霉素和克林霉素是主要應(yīng)用在臨床上的林可酰胺類藥物，以克林霉素占主導(dǎo)地位。該類藥物的作用機制與大環(huán)內(nèi)酯類藥物的機制類似即是與細菌核糖體50S亞基結(jié)合阻止翻譯的進行從而抑制蛋白質(zhì)的合成?？肆置顾氐幕钚员攘挚擅顾鼗钚詮?～8倍，對各種厭氧菌有強大的抗菌效果，對許多需養(yǎng)的革蘭陽性球菌(如MRSA)有顯著的活性[33]。隨著濫用和耐藥菌的增多，林可霉素和克林霉素逐漸地難以滿足臨床的需求在市場上占比也越來越小，究其原因是一直無法研發(fā)出能應(yīng)用到市場的新的衍生物。最近Hirai等[34]研發(fā)出了一種林可霉素衍生物化合物A，他們評估了該藥物的生物學(xué)活性?；衔顰對克林霉素敏感的MRSA的MIC50和MIC90的值分別為1和2 μg/mL,并且在克林霉素敏感性和耐藥性MRSA感染的動物模型中展現(xiàn)出比克林霉素和利奈唑胺更好的療效。

目前臨床對于這些常見抗生素的使用，其實是對它們進一步改造，最終達到老藥新用的目的。但隨著長期使用和細菌的進化，難免仍對這些改造過的抗生素產(chǎn)生新的耐藥性。因此，新型抗菌藥物的出現(xiàn)與發(fā)展能在一定程度上解決這個難題。

2 新型抗菌藥物

2.1 抗菌肽

抗菌肽(AMPs)，別稱宿主防御肽，是天然存在于生命體中的多肽物質(zhì)，各種生命體都可以產(chǎn)生包括細菌，植物，動物等，第一個被發(fā)現(xiàn)的抗菌肽是天蠶素—20世紀80年代，科學(xué)家使用陰溝腸桿菌和大腸埃希菌誘導(dǎo)惜古比天蠶蛹產(chǎn)生的活性多肽。經(jīng)多年研究，AMPs已發(fā)展成一個具有大量成員的家族，它們大都具有廣譜的抗菌活性不僅表現(xiàn)在細菌上，而且還包括抗真菌、抗癌和抗病毒[35]。AMPs根據(jù)普遍接受的結(jié)構(gòu)分類方法可分為三類：α-螺旋AMPs、β-折疊AMPs、延伸／彈性結(jié)構(gòu)，已有多個報告敘述了AMPs的作用機制，但目前被廣泛認可的是膜通透性：陽離子AMPs對帶有負電荷的細菌細胞膜有很高的親和力，兩者的結(jié)合使得細胞膜的電化學(xué)勢改變，從而引起細胞膜損傷抗菌肽倒插膜上并且引起大分子物質(zhì)滲透，因而導(dǎo)致細菌的死亡[36]。相比于傳統(tǒng)的抗生素，AMPs具有更加廣的殺菌譜，尤其是表現(xiàn)出對革蘭陰性菌強大的抑制效果，因為革蘭陰性菌的細胞膜能阻擋很多常規(guī)的抗生素進入，而AMPs正好作用于細胞膜。相對安全和低毒性是AMPs的一大優(yōu)勢此外相比于常規(guī)抗生素細菌對其更難產(chǎn)生耐藥[37]。

目前臨床上使用的AMPs有(部分)：達托霉素，能與細胞膜結(jié)合使其膜損傷溶解，從而達到抑制革蘭陽性菌的效果；多黏菌素B，能使相應(yīng)的革蘭陰性菌膜溶解，用來治療尿路和血液感染，但具有較明顯的腎毒性；萬古霉素和替考霉素都是強效的抗菌肽，能對革蘭陽性菌有強大的抑菌活力，用于治療嚴重的細菌感染[36-37]。除了已在臨床上使用的藥物外，近期Lewis等[38]在發(fā)光桿菌的代謝產(chǎn)物中提取出了一種命名為darobactin的短肽。Darobactin由沉默的操縱子編碼，該肽有兩個稠合環(huán)能通過與BamA膜蛋白結(jié)合，導(dǎo)致細菌的外膜致使細菌破裂死亡。Darobactin能選擇性地殺傷革蘭陰性菌，對陽性菌沒有活性，且未展示出細胞毒性，對野生型或有抗性的銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌都有極好的效果。

AMPs的廣譜殺菌活性，治療期間不可避免地會殺滅體內(nèi)正常的定植菌群，眾所周知，定植菌有許多益處，因此研發(fā)具有高選擇性的靶向AMPs是以后此類藥物開發(fā)的重點方向。特異性靶向的抗菌肽(STAMP)能定位到特定的病原菌并殺滅它們，減少對體內(nèi)的定植菌群的傷害，目前雖在研發(fā)的STAMP有很多，但能獲批用于臨床治療的少之又少，因此有必要加速地研發(fā)這類藥物[39]。

2.2 納米粒子

由于抗生素的濫用和細菌耐藥的產(chǎn)生，常規(guī)的抗生素已越來越難滿足臨床需求了，因此納米粒子的出現(xiàn)為解決這一難題提供了一個新的方案。納米粒子(NP)是一類基本單位在1～100 nm的物質(zhì)。被廣泛研究且認可的是金屬及其氧化物納米粒子(NPs)，展示出了不錯的抗菌活性。NPs的作用機制[40]：①帶有正電荷的NPs和負電荷的細菌通過靜電力和范德華力作用結(jié)合一起，使得細菌的細胞壁被破壞。②金屬離子的溶解作用：金屬離子從NPs表面溶解出來直接與細菌的核酸或蛋白質(zhì)結(jié)合，破壞酶的完整性使細菌代謝紊亂，抑制菌的生長。③活性氧(ROS)產(chǎn)生氧化應(yīng)激：此機制是NPs最重要的抑菌機制，ROS包含羥自由基、超氧陰離子、過氧化氫、有機氫過氧化合物。細菌能對ROS的產(chǎn)生和清除保持一個動態(tài)平衡，但NPs產(chǎn)生的過量ROS會導(dǎo)致細菌不堪重負從而發(fā)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細菌多個組分被破壞如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA。被證實有抗菌活性的NPs：Ag、TiO2、CuO、ZnO、MgO、Fe3O4、Au和Al2O3等。據(jù)研究表明NPs的抑菌效果會受到本身很多性質(zhì)的影響如大小、電荷、形狀和粗糙度等[41]，這些因素在一定程度上制約其快速地應(yīng)用到臨床。并且，NPs潛在的風(fēng)險還未被闡明，盡管在體外表現(xiàn)出不錯的抑菌效果。缺乏體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)的支持將不能說服公眾將其大量生產(chǎn)應(yīng)用。除了金屬及其氧化物的納米粒子抗菌作用之外。納米藥物輸送系統(tǒng)是納米技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用(如脂質(zhì)體技術(shù)和聚合納米載體技術(shù))，在靶向診斷和治療，延遲藥物釋放，改善藥物溶解度和利用率，減少藥物副作用以及克服人體障礙方面顯示了發(fā)展前景。根據(jù)脂質(zhì)雙層，它們可以包裝疏水性或親水性化合物。已有多種脂質(zhì)體被FDA批準使用，如阿霉素和兩性霉素B脂質(zhì)體藥物等。現(xiàn)階段多用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，如前面所介紹，阿米卡星脂質(zhì)體能對鳥分枝桿菌引起的感染有著很好的治療效果，延緩藥物釋放的特性使得藥物在肺部能較長時間存留，從而能幫助抗生素發(fā)揮作用。聚合納米載體，由許多較小均質(zhì)分子組成的大分子化合物，基于不同的材料(天然化合物或人工合成化合物)可以進行不同藥物的遞送。脂肪族聚酯是常用的聚合物納米載體其中聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)因其優(yōu)越的緩釋特性，生物相容性等優(yōu)點被FDA批準使用[42]。已有報道把環(huán)丙沙星組裝在PLGA上，發(fā)現(xiàn)該藥物有較高的載藥量和通透性能在局部達到較高且持久的藥物濃度還能降低藥物的副作用[43]。另外還有樹枝狀聚合物，蛋白質(zhì)納米載體等與脂質(zhì)體和聚合物納米載體作用相似的納米技術(shù)。作為一個新興的熱門研究方向，它還需要更多深層次的研究，需要投入更多的時間精力去解決現(xiàn)階段存在的問題，希望不久的將來NPs能作為新型抗菌藥物被廣泛應(yīng)用于抗擊細菌等感染性疾病。

3 結(jié)語

自抗生素被發(fā)現(xiàn)以來，它就拯救了無數(shù)的生命，為人類抗擊細菌感染做出了巨大的貢獻。人類與細菌的斗爭還遠未能結(jié)束，抗菌藥將在這個艱難的持久戰(zhàn)中繼續(xù)發(fā)揮作用，因此不斷研發(fā)出效果更優(yōu)、毒性更低及適合大量生產(chǎn)的抗菌藥是幫助我們走出細菌耐藥窘境的一個好方法。另外我們還應(yīng)關(guān)注藥物的合理使用，尋找出更好的治療策略如優(yōu)化劑量、改變給藥方式、藥物聯(lián)合使用等等，達到老藥新用的效果，以緩解面對頑固耐藥菌時無藥可用的尷尬局面。