帕金森病的靜息態(tài)功能磁共振研究

石林，張慧芳，張彩萍

(達(dá)拉特旗人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000)

0 引言

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)，又稱(chēng)“震顫麻痹”，是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性退行性疾病，具有特征性運(yùn)動(dòng)癥狀，包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙等，還伴有非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括嗅覺(jué)減退、便秘、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙及認(rèn)知障礙等癥狀。平均患病年齡為60歲，隨著年齡增加患病人數(shù)顯著升高。在過(guò)去的幾十年中，神經(jīng)影像學(xué)的進(jìn)步增加了對(duì)PD引起的大腦結(jié)構(gòu)和功能變化的理解。靜息態(tài)功能磁共振（restingstate functional MRI，rs-fMRI），是一種靜息狀態(tài)下血氧水平依賴(lài)（blood-oxygen-level dependence，BOLD）的磁共振圖像采集方法，可通過(guò)探測(cè)靜息狀態(tài)下大腦BOLD信號(hào)所產(chǎn)生的自發(fā)低頻振蕩頻譜來(lái)間接反映局部腦組織神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)。rs-fMRI作為一種新型技術(shù)，有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可在無(wú)任務(wù)狀態(tài)下進(jìn)行，干擾少，操作簡(jiǎn)單、易于開(kāi)展，非常利于在腦疾病等被試配合度較低的人群開(kāi)展研究。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)并使用了幾種分析方法來(lái)探索 PD 如何影響靜息狀態(tài)活動(dòng)和功能連接，本綜述的目的是總結(jié)迄今為止取得的進(jìn)展。

Li等[1]提出認(rèn)知障礙是 PD 常見(jiàn)的致殘癥狀。與運(yùn)動(dòng)癥狀不同，PD認(rèn)知功能障礙的潛在機(jī)制仍不清楚，可能涉及多個(gè)病理生理過(guò)程。靜息態(tài)功能磁共振成像是一個(gè)快速發(fā)展的研究領(lǐng)域，其在 PD 認(rèn)知障礙中的應(yīng)用正在迅速增長(zhǎng)。Li在這篇綜述中，總結(jié)了 rs-fMRI 對(duì)PD 認(rèn)知功能的研究，并討論了 rs-fMRI 在該領(lǐng)域的巨大潛力。提出rs-fMRI有助于揭示PD認(rèn)知癥狀的病理生理，有助于早期識(shí)別PD認(rèn)知障礙患者，區(qū)分PD癡呆與路易體癡呆，監(jiān)測(cè)和指導(dǎo)PD認(rèn)知障礙治療。尤其，正在進(jìn)行和未來(lái)的縱向研究將增強(qiáng) rs-fMRI 預(yù)測(cè) PD癡呆的能力。結(jié)合正電子發(fā)射斷層掃描等其他方式，rs-fMRI 可以提供更多關(guān)于 PD 認(rèn)知缺陷潛在機(jī)制的信息。Tessitore等[2]提出帕金森病是一種慢性神經(jīng)源性疾病。黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性導(dǎo)致基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路中斷，是帕金森病經(jīng)典運(yùn)動(dòng)體征和癥狀的基礎(chǔ)。典型的PD運(yùn)動(dòng)性癥狀可能在持續(xù)幾年到幾十年的時(shí)間內(nèi)并未出現(xiàn)，但是在此期間，神經(jīng)退行性病變過(guò)程已經(jīng)開(kāi)始，并在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)中傳播。這一早期階段的特點(diǎn)是廣泛的輕微運(yùn)動(dòng)和/或非運(yùn)動(dòng)特征。靜息狀態(tài)功能磁共振成像研究已廣泛應(yīng)用于分析帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的病理生理學(xué)。在目前的敘述性綜述中，人們?cè)噲D總結(jié)最近的靜息態(tài)功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)，以揭示PD中大腦網(wǎng)絡(luò)的組織和適應(yīng)。他們還對(duì)早期功能連接信號(hào)進(jìn)行了限制和潛在定義，以跟蹤和預(yù)測(cè)未來(lái)PD的進(jìn)展。了解臨床進(jìn)展和并發(fā)癥的神經(jīng)相關(guān)性和潛在易感因素對(duì)于指導(dǎo)新的臨床試驗(yàn)和培養(yǎng)預(yù)防策略至關(guān)重要。功能磁共振成像等神經(jīng)成像技術(shù)最近提供了一些PD病理學(xué)的見(jiàn)解，以及一些關(guān)于治療和進(jìn)展相關(guān)變化的建議。

Kaut[3]指出與對(duì)照組相比，小腦種子區(qū)域在小腦皮層和蚓部之間的連接中顯示出功能連接（function connection，F(xiàn)C）的增強(qiáng)。相反，與對(duì)照組相比，PD 非跌倒者楔前葉和尾狀核之間的功能連接降低。在對(duì)照組和 PD跌倒者之間也觀察到了類(lèi)似的趨勢(shì)，盡管這種差異沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。他們發(fā)現(xiàn) PD 小腦結(jié)構(gòu)之間的功能連接增加，這可能反映了通過(guò)激活額外的大腦結(jié)構(gòu)來(lái)恢復(fù)步態(tài)功能的適應(yīng)性（補(bǔ)償）機(jī)制。相比之下，PD 患者楔前葉和尾狀核之間的相對(duì)斷開(kāi)可能表明與跌倒風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)受損。因此，小腦區(qū)域可能被視為 PD姿勢(shì)不穩(wěn)的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療的未來(lái)治療靶點(diǎn)。Hao等[4]指出與健康對(duì)照組相比，PD 患者的左側(cè)運(yùn)動(dòng)前皮層 (PMC) 到右側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(M1) 的功能連接增加。此外，從 PMC 到 M1的功能連接增加與運(yùn)動(dòng)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。PD患者在特定運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域存在異常的功能連接，這可能反映了PD患者運(yùn)動(dòng)缺陷的代償作用。Wu等[5]選擇了延髓補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)（前 SMA）和雙側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1）作為感興趣種子區(qū)域，因?yàn)榍?SMA 在運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備中很重要，而 M1 在運(yùn)動(dòng)執(zhí)行中很重要。在18名患者和18名匹配的對(duì)照組中進(jìn)行了rs-fMRI檢查。他們發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下，前SMA或M1的連接模式在 PD 中發(fā)生了變化。與正常受試者相比，PD 患者與前SMA 與右側(cè) M1 的功能連接增加，而與左側(cè)殼核、右側(cè)島葉、右側(cè)運(yùn)動(dòng)前皮層和左側(cè)頂葉下葉的功能連接降低。與對(duì)照組相比，他們僅發(fā)現(xiàn) PD 患者的 M1 與其自己的局部區(qū)域具有更強(qiáng)的連接性。他們的研究結(jié)果表明，PD 在靜息狀態(tài)下大腦網(wǎng)絡(luò)的相互作用是異常的。在PD 中，與運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備和啟動(dòng)相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)連接性變化比運(yùn)動(dòng)執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)更多。他們假設(shè)這些中斷的功能連接表明缺乏運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備，并且可能是導(dǎo)致 PD 運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)困難的部分原因。

Wang等[6]研究發(fā)現(xiàn)在雙側(cè)楔前葉(BPcu) 中檢測(cè)到默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）的認(rèn)知相關(guān)差異。與 HC相比，PD-NC 和 PD-MCI 顯示 BPcu 內(nèi)的功能連接顯著降低。隨著認(rèn)知能力下降，BPcu內(nèi)的FC減弱。對(duì)于 PD-MCI，BPcu 內(nèi)的 FC值增高。當(dāng)然這需要大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。Li等[7]提出是使用體素度中心性 (DC)分析方法探索帕金森病輕度認(rèn)知障礙(PD-MCI)患者全腦功能網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在連接模式。對(duì)包括 PDMCI、無(wú)認(rèn)知障礙的 PD 患者(PD-NCI)和健康對(duì)照(HC) 在內(nèi)的所有受試者進(jìn)行靜息狀態(tài)功能磁共振成像掃描。DC 映射用于識(shí)別這些組之間的功能連接變化。異常DC和臨床特征之間進(jìn)行了相關(guān)性研究。還進(jìn)行了基于感興趣種子區(qū)域的二次 FC 分析和基于體素的形態(tài)測(cè)量（Voxel Based Morphometry ，VBM)分析。與HC相比，PD-MCI和PD-NCI表現(xiàn)出DC異常的區(qū)域主要在右顳葉、丘腦、左楔葉、額中回、胼胝體。與PD-NCI相比，PD-MCI在左側(cè)梭狀回（FFG）和左側(cè)小腦小葉VI、左側(cè)楔葉、右側(cè)海馬和雙側(cè)楔前葉顯示出異常DC。在PD-MCI患者中，相關(guān)分析顯示左側(cè)FFG的DC與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）評(píng)分呈正相關(guān)，左側(cè)楔前葉DC與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。二次基于種子的 FC 分析進(jìn)一步揭示了 FC 變化主要發(fā)生在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、右側(cè)中扣帶回、右側(cè)緣上回和右側(cè)中央后/中央前回。然而，在二級(jí) VBM 分析中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著差異。研究結(jié)果表明，廣泛大腦區(qū)域的功能障礙與 PD-MCI 有關(guān)。Li等[8]研究表明，與 PD-MCI 相比，PD-MCI 的總丘腦體積及其子區(qū)域的體積顯著減少。與PD-NCI相比，PD-MCI顯示丘腦與雙側(cè)中扣帶回、左側(cè)后扣帶回之間的FC增加，丘腦與左側(cè)枕上回、左側(cè)楔葉、左側(cè)楔前葉和左側(cè)枕中回之間的FC降低。丘腦和亞區(qū)域的體積，以及丘腦與識(shí)別區(qū)域的 FC 與 PD 患者的神經(jīng)心理評(píng)分顯著相關(guān)。他們注意到 PD-MCI 患者的丘腦體積減少和 FC改變，這些變化與整體認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)。Prajapati等[9]應(yīng)用51名PD患者和健康對(duì)照的靜息狀態(tài)功能磁共振成像數(shù)據(jù)生成腦功能連接組。通過(guò)對(duì)來(lái)自 Dosenbach 腦圖譜的 160 個(gè)區(qū)域的偏相關(guān)矩陣進(jìn)行閾值處理，構(gòu)建了功能性全腦連接組。通過(guò)圖論方法，分析了全局和節(jié)點(diǎn)指標(biāo)，他們觀察到 PD 患者與健康對(duì)照相比發(fā)生了相當(dāng)大的變化。研究結(jié)果表明，PD 患者的拓?fù)涮卣鞑町愑薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò) (DMN) 和枕部區(qū)域很明顯。他們的研究提供了從網(wǎng)絡(luò)變化到 PD 進(jìn)展的臨床相關(guān)信息的重要見(jiàn)解。

Huang等[10]研究中，PD 中網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渲笜?biāo)測(cè)量的32個(gè)感興趣區(qū)域（ROI）表明額頂 PPC(R) 網(wǎng)絡(luò)的全局效率、度數(shù)增加，但顯著性ACC、背側(cè)注意力FEF (L) 的局部效率、聚類(lèi)系數(shù)和平均路徑長(zhǎng)度降低。Shuai等[11]提出自發(fā) BOLD 活動(dòng)以了解伴有輕度認(rèn)知障礙的帕金森病的神經(jīng)機(jī)制是靜息狀態(tài)功能磁共振研究的重點(diǎn)。他們的研究旨在從兩個(gè)層面系統(tǒng)地研究伴有輕度認(rèn)知障礙PD的腦功能連接性的改變：靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò) (RSN) 內(nèi)的功能連接性分析和功能網(wǎng)絡(luò)連接性 (FNC) 分析。對(duì)從30名參與者（14 名健康對(duì)照和 16 名患有 MCI 的PD 患者）獲得的 rs-fMRI 數(shù)據(jù)使用組獨(dú)立成分分析 (ICA)，確定了16個(gè) RSN，并在組間進(jìn)行了 RSN 內(nèi)的功能連接性分析和 FNC 分析。與對(duì)照組相比，PD 患者在殼核網(wǎng)絡(luò)中的功能連接性降低，在丘腦網(wǎng)絡(luò)、小腦網(wǎng)絡(luò)、注意力網(wǎng)絡(luò)和自我參照網(wǎng)絡(luò)，以及執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接增加。在 PD 組中觀察到 FNC 的全局性紊亂，主要是功能連接性增加，島狀網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)是主要網(wǎng)絡(luò)，與其他 RSN 的功能連接性廣泛增加。小腦網(wǎng)絡(luò)與尾狀網(wǎng)絡(luò)、島狀網(wǎng)絡(luò)和自我參照網(wǎng)絡(luò)的功能連接性降低。他們推測(cè)，RSN內(nèi)的功能連接性降低和整體受到干擾，F(xiàn)NC 的功能連接性增加可能是PD的特征。執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)內(nèi)增加的功能連接可能是 PD 的早期標(biāo)志。Fang等[12]研究指出PD 中存在小世界屬性。節(jié)點(diǎn)度、全局效率、局部效率和特征路徑長(zhǎng)度始終顯示破壞性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)和視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)在 PD 中的程度較低。相比之下，PD中的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和小腦表現(xiàn)出更高的節(jié)點(diǎn)度、全局效率和局部效率，以及更低的特征路徑長(zhǎng)度。不包括黑質(zhì)的 PD 中腦的全局和局部效率更高。PD組在皮層下運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（丘腦和尾狀核）中也表現(xiàn)出較低的集群系數(shù)。在地形特性和運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重程度之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著的相關(guān)性。PD在疾病早期表現(xiàn)出破壞性的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)和視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)。DMN、小腦和中腦的某些區(qū)域可能會(huì)補(bǔ)償 PD 中破壞性的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)和視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)。破壞性網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可能是 PD 病理生理學(xué)的早期改變，但可能還不能作為有效的生物標(biāo)志物。Li等[13]研究指出，在PD組中，左側(cè)梭狀回延伸至顳下回、左側(cè)顳中回（MTG）和角回DC增加，而右側(cè)額下回延伸至顳上回（STG）DC減少。改變的全局同步揭示了 PD 認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能的改變。他們的研究結(jié)果表明，梭狀回、小腦和海馬回的整體功能連接是識(shí)別 PD認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能的關(guān)鍵區(qū)域。這項(xiàng)研究為 PD中大腦活動(dòng)、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能的全局協(xié)調(diào)之間的相互作用提供了新的見(jiàn)解。

Li MG等[14]研究指出與HC組相比，PD亞組局部一致性（regional homogeneity，ReHo）降低的腦區(qū)位于左側(cè)小腦后葉，而ReHo升高的腦區(qū)位于PD的邊緣葉（右楔前葉/雙側(cè)中扣帶回）。與 PD-NC 相比，PD-MCI表現(xiàn)為雙側(cè)楔前葉/左上頂葉 ReHo 增加，左側(cè)島葉 ReHo 減少。左側(cè)楔前葉的 ReHo 值與神經(jīng)心理評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，左側(cè)島葉的 ReHo值與 PD 受試者的神經(jīng)心理評(píng)分呈正相關(guān)。他們的研究表明，與 PD-NC 相比，PD-MCI患者左腦島和左楔前葉自發(fā)同步異常，這可能為 PD 認(rèn)知障礙的診斷和臨床治療提供新的見(jiàn)解。Zhang等[15]研究表明與 HC 相比，在 PD 患者的左楔前葉中檢測(cè)到低頻振蕩波幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）顯著增加，并且該區(qū)域的 ALFF 變異性與疾病持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。他們的結(jié)果表明，80.36% 的受試者通過(guò)使用基于 SVM 分類(lèi)器的交叉驗(yàn)證方法被正確分類(lèi)。PD患者左楔前葉表現(xiàn)出異常的動(dòng)態(tài)腦活動(dòng)，ALFF變異性可以高精度地區(qū)分PD和HC。他們的研究結(jié)果顯示了對(duì) PD 病理生理機(jī)制的新見(jiàn)解。Zhan等[16]研究采用靜息態(tài)功能磁共振成像（rsfMRI）研究帕金森病輕度認(rèn)知障礙和癡呆患者后扣帶皮層（PCC）功能連接模式的變化。對(duì)27名不同認(rèn)知狀態(tài)的PD患者和9名健康對(duì)照者進(jìn)行rs-fMRI檢查。用 DPARSF 和 REST 軟件分析 rs-fMRI 數(shù)據(jù)。通過(guò)基于種子的體素方法確定功能連接性改變的區(qū)域，并在組間進(jìn)行比較。分析FC強(qiáng)度與PD組MoCA評(píng)分的相關(guān)性。參數(shù)圖顯示 PD-MCI 患者的 PCC 功能連接有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，而 PDD 患者的 PCC連接減少。后一組患者也顯示出前額葉皮質(zhì)和小腦后部之間連接性增加的證據(jù)。MoCA 評(píng)分與角回和小腦后部的 PCC 連接強(qiáng)度呈顯著正相關(guān)，而 MoCA 評(píng)分與所有其他腦區(qū)的 PCC連接呈負(fù)相關(guān)。他們的研究表明，當(dāng)患者從PD-NCI 過(guò)渡到 PD-MCI 時(shí)，PCC 中的功能連接似乎有所增加，這表明皮層網(wǎng)絡(luò)的擴(kuò)展。他們提出，在從 PD-MCI 到 PDD 的過(guò)渡過(guò)程中，可能會(huì)發(fā)展出另一個(gè)新的網(wǎng)絡(luò)（代償性前額皮質(zhì)-小腦循環(huán)）。

綜上所述，靜息態(tài)功能磁共振成像有可能作為帕金森病的生物標(biāo)志物。然而，它可以提供的一種或多種生物標(biāo)志物仍有待確定。目前，rs-fMRI 沒(méi)有足夠的敏感性或特異性作為早期診斷生物標(biāo)志物，即它無(wú)法確定單個(gè)個(gè)體是否正常、是否患有輕度 PD 或是否患有其他形式的退行性帕金森病。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，rs-fMRI 可用于分期和監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展（分期生物標(biāo)志物），也可能作為監(jiān)測(cè)疾病的病理生理方面和對(duì)治療的相關(guān)反應(yīng)的手段，將來(lái)rs-fMRI有望成為帕金森病診斷及治療的標(biāo)志物。