電針治療圍絕經(jīng)期情緒障礙研究進(jìn)展*

靳琦，鄭慧敏，尹平

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071

隨著現(xiàn)代社會生活節(jié)奏的加快和工作壓力的增加，女性面臨的心理壓力也越來越大，圍絕經(jīng)期女性的健康每況愈下，受到社會各界的廣泛關(guān)注。圍絕經(jīng)期由絕經(jīng)前期(過去12個月內(nèi)有規(guī)律的月經(jīng)周期≥12次月經(jīng))、絕經(jīng)過渡期(過去12個月內(nèi)有幾次月經(jīng)但<12次)和絕經(jīng)后期(過去12個月內(nèi)沒有月經(jīng))3個階段構(gòu)成[1-3]。世界衛(wèi)生組織將圍絕經(jīng)期定義為中卵巢濾泡功能喪失導(dǎo)致的月經(jīng)永久停止和卵巢類固醇激素(雌激素和孕激素)水平下降[4]。圍絕經(jīng)期是卵巢功能開始逐漸衰退的征兆，屬于正常的生理變化時期，但周期長短因人而異，短則2～3年，長則10余年，在此期間女性多會出現(xiàn)一系列與絕經(jīng)相關(guān)的內(nèi)分泌及心理的改變[5]。研究顯示，女性平均絕經(jīng)年齡為51歲，圍絕經(jīng)期可能發(fā)生在40～60歲[6]。圍絕經(jīng)期女性常伴有情緒障礙，表現(xiàn)為失眠、焦慮、抑郁等精神心理癥狀，不僅危害女性的心理健康，同時也給其家庭帶來較大的困擾。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，亞洲女性圍絕經(jīng)期失眠的發(fā)生率為63.5%[7]，而中國女性圍絕經(jīng)期失眠的發(fā)生率為51%～54%[8]。對來自上海的3個社區(qū)共計 1 062 名40～60歲女性進(jìn)行圍絕經(jīng)期綜合征和情緒障礙相關(guān)性的橫斷面研究調(diào)查顯示，圍絕經(jīng)期綜合征與抑郁和焦慮的患病率呈顯著正相關(guān)，并且隨著年齡的增長，情緒障礙的患病率呈下降趨勢[9]。美國國立衛(wèi)生研究院相關(guān)研究曾指出，圍絕經(jīng)期女性健康的主要問題之一即為失眠[10]。長期的睡眠障礙會誘發(fā)或?qū)е禄颊叱霈F(xiàn)一系列不良反應(yīng)，如焦慮、抑郁等情緒。圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)病率約為 23%～30%[11]，且抑郁癥的發(fā)生很可能會導(dǎo)致失眠情況的加重?？梢?，兩者互相影響，惡性循環(huán)，長此以往，會使患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。而關(guān)于本病的發(fā)病機(jī)理尚未明確，可能與內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)、血管舒張因子、心理等因素相關(guān)。臨床藥物治療雖然取得了一定的效果，但卻有一定的不良反應(yīng)和藥物依賴性。針灸作為一種綠色治療方法，具有對機(jī)體整體調(diào)節(jié)的作用，且無不良反應(yīng)及成癮性。近年來，電針療法在治療圍絕經(jīng)期失眠、抑郁方面取得了較大的進(jìn)展，現(xiàn)將有關(guān)機(jī)制及臨床研究綜述如下。

1 機(jī)制研究

1.1 電針對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及神經(jīng)遞質(zhì)的影響

1.1.1 電針對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響圍絕經(jīng)期女性的內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生紊亂，表現(xiàn)為卵巢功能低下，雌激素水平不斷下降，從而引起神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要樞紐——下丘腦-垂體-卵巢軸(hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO軸)與下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus pituitary adrenal axis，HPA軸)功能發(fā)生紊亂，而兩者在圍絕經(jīng)期女性失眠、抑郁的發(fā)生及發(fā)展過程中具有至關(guān)重要的作用。海馬體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中控制情緒和記憶最重要的區(qū)域之一，是HPA軸反應(yīng)的調(diào)節(jié)器，可以通過類固醇激素的操縱對焦慮和抑郁情緒產(chǎn)生影響[12]。Wang等[13]研究證實，電針的抗焦慮作用可能是通過上調(diào)圍絕經(jīng)期情緒障礙大鼠海馬神經(jīng)元中的雌激素受體-α(estrogen receptor-α，ER-α)的表達(dá)來實現(xiàn)的。蔣希榮等[14-16]為觀察電針對圍絕經(jīng)期抑郁癥模型大鼠體內(nèi)激素水平的影響，采用電針刺激模型大鼠三陰交(雙)、腎俞(雙)、百會的方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針療法可以改善抑郁大鼠的糖水偏嗜程度，使大鼠血清促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-releasing hormone，GnRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocor ticotropic hormore，ACTH)、腎上腺皮質(zhì)酮(adreno-cortical hormones，CORT)含量明顯降低；血清雌二醇(estradiol，E2)、β-內(nèi)啡肽(β-endorphin，β-EP)含量明顯升高，對HPO軸及HPA軸具有良性調(diào)節(jié)的作用。胡玲等[17]通過電針刺激關(guān)元、三陰交觀察電針對圍絕經(jīng)期模型大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)整作用，結(jié)果顯示電針能夠降低圍絕經(jīng)期模型大鼠血清LH、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)含量，升高血清E2和下丘腦 β-EP的含量，增加子宮臟器指數(shù)和子宮內(nèi)膜厚度。

1.1.2 電針對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是一類具有廣泛生物學(xué)活性的物質(zhì)，包括去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、腎上腺素(Epinephrine，E)、多巴胺(dopamine，DA)及5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等。正常情況下，NE、DA和5-HT等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，被神經(jīng)細(xì)胞合成后，儲存在囊泡內(nèi)直至動作電位達(dá)到神經(jīng)末梢，會以胞裂的方式外排到突觸間隙傳遞信息[18]。研究發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，他們參與睡眠、精神活動、情緒反應(yīng)等諸多生理反應(yīng)；而在病理情況下，他們與失眠、焦慮、抑郁等情志相關(guān)疾病關(guān)系密切。女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期后雌激素水平逐步降低，單胺氧化酶的生理活性增強(qiáng)，單胺遞質(zhì)降解過程顯著加快，使得5-HT、DA和NE顯著降低，從而導(dǎo)致情緒障礙[19]。Guo等[20]采用電針刺激百會、腎俞、三陰交觀測圍絕經(jīng)期抑郁小鼠血清中E2、睪酮(testosterone，T)等性激素水平以及腦組織中5-HT、DA、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，結(jié)果顯示電針刺激可以促進(jìn)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)物質(zhì)5-HT、DA、NE的分泌，升高T、E2、FSH水平，降低LH水平，調(diào)節(jié)激素水平，改變下丘腦病理形態(tài)。曹華等[21]通過電針三陰交，觀察圍絕經(jīng)期失眠模型大鼠睡眠時相及海馬區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針大鼠三陰交穴可明顯增加海馬區(qū)5-HT、5-HIAA和5-HT1A受體含量，降低5-HIAA/5-HT比值。陳倩倩等[22]采用電針百會和四神聰?shù)姆椒ㄓ^察圍絕經(jīng)期抑郁模型大鼠單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化，經(jīng)過2周的連續(xù)治療，發(fā)現(xiàn)電針能夠升高抑郁模型大鼠腦組織中的DA、NE，從而起到抗抑郁的作用。

1.1.3 電針對相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的影響圍絕經(jīng)期失眠、抑郁癥的發(fā)病與諸多信號通路有關(guān)，電針刺激經(jīng)穴可以通過介導(dǎo)相關(guān)信號通路起到抗抑郁的作用。管楓等[23]比較了不同性周期大鼠與經(jīng)電針治療的去卵巢大鼠下丘腦內(nèi)側(cè)視前區(qū)(medial preoptic area，MPOA)灌流液中主要神經(jīng)信息分子的種類和含量，結(jié)果顯示大鼠MPOA灌流液中DA、γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid，GABA)、谷氨酸(Glutamic acid，Glu)和β-EP等神經(jīng)活性物質(zhì)的含量在性周期的不同階段呈現(xiàn)出一定的規(guī)律性變化，電針可以調(diào)節(jié)這些信息分子的釋放和合成，使圍絕經(jīng)期MPOA的功能正?；?。有學(xué)者通過電針百會、腎俞和三陰交，觀察電針對圍絕經(jīng)期抑郁模型大鼠Wnt/β-catenin信號通路的影響，并與藥物組、模型組和空白組進(jìn)行對比，經(jīng)過28天的電針和藥物治療，E2和NE含量升高；海馬組織Dickkopf相關(guān)蛋白1(Dickkopf-related protein 1，DKK1)表達(dá)上調(diào)，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-5(lowdensitylipoproteinreceptor-relatedprotein，LRP-5)和LRP-6下調(diào)，且通過改善GSK-3β和β-catenin mRNA(Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的2個關(guān)鍵蛋白)水平，激活Wnt/β-catenin信號通路，促進(jìn)圍絕經(jīng)期抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)增殖，證明電針可能是圍絕經(jīng)期抑郁癥的有效治療手段[24-25]。鄧雪等[26]為觀察電針療法對圍絕經(jīng)期抑郁癥大鼠海馬Notch通路的影響，將48只大鼠隨機(jī)分為空白組、模型組、西藥組和電針組，以電針刺激百會、腎俞、三陰交，與西藥組進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)電針療法可以通過調(diào)節(jié)海馬組織中MAP-2蛋白、Notch1蛋白、mRNA等的表達(dá)量，從而調(diào)節(jié)海馬Notch通路，改善圍絕經(jīng)期抑郁的癥狀。王戈等[27]通過電針百會、腎俞、三陰交，探討“腎腦相濟(jì)”電針療法對圍絕經(jīng)期抑郁癥大鼠海馬cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的影響，發(fā)現(xiàn)電針可通過提高海馬內(nèi)BDNF和CREB含量起到抗抑郁作用。

1.2 電針對圍絕經(jīng)期情緒障礙的其他相關(guān)機(jī)制研究

1.2.1 電針對炎癥反應(yīng)的影響在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程中，炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是較為重要的因素之一。研究表明，針刺的抗抑郁作用機(jī)制是與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的[28]。圍絕經(jīng)期女性常伴抑郁癥是由于在此階段機(jī)體處于免疫激活狀態(tài)，容易導(dǎo)致免疫細(xì)胞釋放生物活性炎癥信號因子[29]。其中，白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6)是啟動炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)炎癥級聯(lián)式瀑布反應(yīng)的關(guān)鍵促炎細(xì)胞因子。王玉等[30]采用電針刺激圍絕經(jīng)期抑郁癥模型大鼠的百會、腎俞和三陰交，并與給予鹽酸氯米帕明灌胃的西藥組進(jìn)行對比，經(jīng)過28 d的連續(xù)治療，結(jié)果西藥組、電針組與模型組相比，糖水偏嗜率和抗炎性細(xì)胞因子IL-10的含量明顯增加；懸尾時間、促炎性細(xì)胞因子IL-1β和 IL-6 的含量明顯減少(P<0.05)，說明電針改善圍絕經(jīng)期抑郁的癥狀可能是通過調(diào)控炎性細(xì)胞因子水平實現(xiàn)的。

1.2.2 電針對腸道菌群的影響腸道菌群可通過調(diào)控部分腸道內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的表達(dá)水平來調(diào)節(jié)大腦功能。HPA軸可以協(xié)調(diào)腺體、激素和部分中腦的相互作用，腸源性神經(jīng)細(xì)胞能分泌一些生物活性物質(zhì)，經(jīng)血液循環(huán)或局部擴(kuò)散調(diào)節(jié)其他器官的功能[31]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與抑郁癥關(guān)系密切，通過調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善抑郁狀態(tài)[32]。張巧利等[33]采用變性梯度凝膠電泳(denatured gradient gel electrophoresis，DGGE)檢測圍絕經(jīng)期抑郁造模大鼠腸道微生物菌群的變化，結(jié)果顯示實驗組與對照組(圍絕經(jīng)期不伴抑郁)相比，模型大鼠的腸道菌群紊亂，多樣性降低。另一項研究采用不同電針對抑郁模型大鼠進(jìn)行干預(yù)，觀察腸道菌群和海馬區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化，結(jié)果顯示無論在改善抑郁癥狀的效果上還是調(diào)節(jié)腸道菌群的作用上，電針組都有明顯優(yōu)勢[34]。雖然缺乏直接的實驗證據(jù)證明電針能夠通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善圍絕經(jīng)期情緒障礙，但從大量電針改善抑郁癥模型腸道菌群的實驗研究以及微生物-腦-腸軸與HPA軸的關(guān)系中，或許能夠間接地提出電針能夠通過該途徑治療圍絕經(jīng)期情緒障礙性疾病的假說，這有待更加深入、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯俊?/p>

2 臨床研究

2.1 單純電針電針對女性圍絕經(jīng)期情緒障礙性疾病(焦慮、抑郁、失眠)有明確的治療優(yōu)勢。Li等[35]采用隨機(jī)對照方法對圍絕經(jīng)期失眠的患者進(jìn)行為期8周的電針治療，發(fā)現(xiàn)電針組在改善患者總睡眠時間、睡眠效率和平均醒來次數(shù)方面明顯優(yōu)于安慰針灸組，短期療效明顯，并可能有一定的長期療效。該學(xué)者的另一項多種心隨機(jī)對照研究招募了來自全國的242名患有輕度-中度抑郁癥的圍絕經(jīng)期婦女，被隨機(jī)分配，接受共計12周的電針治療或艾司西酞普蘭治療，采用漢密爾頓抑郁量表進(jìn)行評價，結(jié)果顯示電針組對焦慮抑郁癥狀的改善具有明顯優(yōu)勢，治療結(jié)束后隨訪結(jié)果也顯示電針治療效果優(yōu)于西藥組[36]。史佳等[37]觀察電針關(guān)元、子宮、天樞、三陰交、合谷、太沖、百會及印堂治療圍絕經(jīng)期輕中度抑郁障礙患者30例，與藥物組(口服草酸艾司西酞普蘭)進(jìn)行對照，經(jīng)過12周的治療，電針組在改善患者抑郁癥狀和入睡困難等主癥方面，療效優(yōu)于對照組。孫艷杰等[38]觀察電針治療圍絕經(jīng)期輕中度抑郁障礙的臨床療效，結(jié)果表明電針組有效率為95.2%，高于對照組的76.2%(P<0.05)，可有效改善患者的相關(guān)抑郁癥狀。史曉嵐等[39]采用電針療法將60例圍絕經(jīng)期抑郁癥患者隨機(jī)分為關(guān)元組(取穴關(guān)元、三陰交)、內(nèi)關(guān)組(取穴內(nèi)關(guān)、足三里)，經(jīng)過一個月的治療，比較兩組漢密爾頓抑郁量表評分、改良Kupperman評分及血漿ACTH、血清CORT的變化。結(jié)果表明電針治療后兩組患者的各項指標(biāo)均下降(P<0.05)，說明電針可有效調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期抑郁癥患者的內(nèi)分泌功能，改善患者的抑郁癥狀。馬睿杰等[40]以電針治療39例圍絕經(jīng)期失眠患者，并與激素替代組進(jìn)行比較，兩組均治療3個月，結(jié)果顯示電針在改善圍絕經(jīng)期患者的失眠癥狀方面效果優(yōu)于對照組，能夠良性調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期患者的血清性激素水平，同時避免藥物的不良反應(yīng)。陳秀玲等[41]選取雙側(cè)陰谷、復(fù)溜為主穴并配合相應(yīng)配穴，電針治療38例圍絕經(jīng)期失眠癥的患者，結(jié)果表明電針在緩解圍絕經(jīng)期失眠患者的相關(guān)臨床癥狀方面具有顯著的臨床效果。

2.2 電針聯(lián)合藥物或其他治療方法楊佐琴等[42]將60例圍絕經(jīng)期失眠患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各30例，治療組采用電針結(jié)合耳穴貼壓治療，與口服艾司唑侖進(jìn)行對照，結(jié)果表明治療組有效率為93.3%，高于對照組的73.3%(P<0.05)，表明電針結(jié)合耳穴貼壓治療能夠降低圍絕經(jīng)期失眠患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)各項評分和圍絕經(jīng)期生活質(zhì)量量表評分，改善患者的睡眠質(zhì)量。唐南淋等[43]將60例圍絕經(jīng)期輕中度抑郁癥患者隨機(jī)分為3組(電針組、逍遙散組、電針聯(lián)合逍遙散組)，每組均治療1個月，觀察電針聯(lián)合逍遙散對圍絕經(jīng)期輕中度抑郁癥患者的臨床療效及血清ACTH、CORT水平的影響。研究發(fā)現(xiàn)，電針聯(lián)合逍遙散組有效率95.00%高于電針組的65.00%和逍遙散組的70.00%(P<0.05)；且電針聯(lián)合逍遙散組在降低漢密爾頓抑郁量表評分、ACTH、CORT含量方面均優(yōu)于其他兩組，可顯著改善圍絕經(jīng)期患者的抑郁狀況。石曾育等[44]采用電針配合中藥的方法治療圍絕經(jīng)期失眠患者30例，治療后發(fā)現(xiàn)針?biāo)幗M有效率為93.33%，高于對照組的86.67%(P<0.05)，表明該療法可以改善患者的睡眠癥狀。

3 討論

中醫(yī)學(xué)將圍絕經(jīng)期的情緒障礙歸屬于“絕經(jīng)前后諸證”“不寐”“郁證”“情志病”“百合病”等范疇[45]，早在《靈樞》《素問》中就有關(guān)于此病的記載?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸芭悠邭q，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”?？梢姡静〉陌l(fā)生與女性絕經(jīng)前后出現(xiàn)的生理變化有著密切關(guān)系。圍絕經(jīng)期女性正值七七前后，機(jī)體腎氣漸衰，沖任虧虛，常表現(xiàn)出月經(jīng)紊亂、潮熱、出汗、五心煩熱、腰膝酸軟等腎陰虛的癥狀。而圍絕經(jīng)期女性腎陰虛弱，不能上濟(jì)于心，以滋養(yǎng)心陽，以致于心陽亢盛，化為心火，擾亂心神，從而出現(xiàn)失眠、心悸、煩躁、易怒、焦慮、抑郁的癥狀。我國女性圍絕經(jīng)期癥狀的發(fā)生率高達(dá)60%～80%，且諸多并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯升高，如何更好地提高圍絕經(jīng)期女性生活質(zhì)量已被列入21世紀(jì)健康的三大主要課題之一[46]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，電針療法對本病療效確切，越來越受到諸多醫(yī)家學(xué)者的重視。電針療法是現(xiàn)代電刺激與針灸療法相結(jié)合的產(chǎn)物，具有針刺和電刺激的雙重刺激效果，能有效改善圍絕經(jīng)期患者的相關(guān)情緒障礙，如延長睡眠時間、減少覺醒次數(shù)、減輕抑郁情緒等，從而提高患者的生活質(zhì)量[47-50]。

但是，電針治療本病的臨床試驗及實驗機(jī)制研究都存在有待改進(jìn)和提高之處。電針的療效多建立在有效刺激量的基礎(chǔ)上，與電針的頻率、選擇的波形、刺激的強(qiáng)度、治療的時間密切相關(guān)。而現(xiàn)有的文獻(xiàn)研究對于電針的刺激強(qiáng)度并未作明確規(guī)定，多以舒適或耐受為度，沒有具體的量化指標(biāo)，很難達(dá)到規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)；其次，在波形的選擇方面，如何選用連續(xù)波、疏密波、斷續(xù)波治療圍絕經(jīng)期相關(guān)情緒障礙，尚缺乏具有說服力的臨床及實驗研究；再次，頻率的選擇方面，目前的研究多以低于50 Hz的電針頻率為主，但有關(guān)電針治療本病不同頻率療效比較的研究較少，無法提供明確的具有最佳療效的選擇頻率。由此可見，電針療法的使用并未形成完善的規(guī)范化模式，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)研究主要集中在療效驗證的基礎(chǔ)上，并未對電針的作用機(jī)制進(jìn)行深入研究。故今后不僅要進(jìn)行多中心、大樣本的研究，還要進(jìn)一步規(guī)范電針治療的方法及療效評定標(biāo)準(zhǔn)，同時進(jìn)一步結(jié)合代謝組學(xué)、基因組學(xué)等先進(jìn)技術(shù)進(jìn)行電針治療圍絕經(jīng)期情緒障礙的具體作用機(jī)制的探討。