基于腸道微生物群探討阿爾茨海默病認(rèn)知障礙的中醫(yī)辨治*

孫孟艷，秦合偉，王夢楠，牛雨晴，宋雪梅，郭寧

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046； 2.河南省中醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)科，河南 鄭州 450002

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種以記憶、認(rèn)知與執(zhí)行功能障礙為特征的慢性神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病人群主要為65歲以上的老年人。隨著世界人口老齡化進(jìn)程逐年加快，AD的患病率逐年上升，預(yù)計(jì)到2030年，患病人數(shù)將達(dá)到6 600萬。該病極大地?fù)p害了老年人的生活質(zhì)量，給患者家庭和社會(huì)衛(wèi)生系統(tǒng)造成極大負(fù)擔(dān)，目前尚無有效延緩該病的療法[1]。AD的神經(jīng)病理特征主要包括淀粉樣變性、神經(jīng)纖維纏結(jié)以及突觸和神經(jīng)元丟失，而腸道微生物菌群是新興的臨床研究熱點(diǎn)。越來越多的研究表明腸道微生物菌群可介導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激以及血腦屏障損傷，誘發(fā)AD[2]。本文主要就腸道微生物菌群與AD認(rèn)知障礙的影響機(jī)制、臨床相關(guān)性及潛在的治療途徑進(jìn)行綜述，為臨床干預(yù)與治療提供理論基礎(chǔ)與新方向。

1 腸道微生物群

腸道微生物群是指在消化道中共存的大量微生物，包括古生菌、細(xì)菌、真菌、病毒等，被稱為“第二器官”，腸道微生物群總數(shù)約1 013～1 014個(gè)，是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，其中細(xì)菌編碼的基因比機(jī)體自身基因組多100倍以上，厚壁菌門與擬桿菌門是腸道中的兩大主要優(yōu)勢菌群，而變形桿菌、放線菌、梭桿菌等占比較小[3]。研究表明，腸道微生物群所構(gòu)成的動(dòng)態(tài)微生物系統(tǒng)，由于年齡、飲食、壓力、運(yùn)動(dòng)、遺傳等因素會(huì)產(chǎn)生個(gè)體差異[4]。

腸道微生物群與機(jī)體生命健康密切相關(guān)，可能通過調(diào)節(jié)飲食中營養(yǎng)物質(zhì)的吸收過程與消化道代謝物質(zhì)形成、調(diào)控宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用、通過破壞黏膜屏障轉(zhuǎn)移細(xì)菌以及細(xì)菌產(chǎn)物3種途徑對(duì)遠(yuǎn)處器官進(jìn)行調(diào)控[5]。在正常生理?xiàng)l件下，腸道微生物群可通過產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid，GABA)、去甲腎上腺素、多巴胺、代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)、色氨酸等與神經(jīng)信號(hào)參與維持大腦動(dòng)態(tài)平衡，在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮營養(yǎng)、代謝、屏障保護(hù)等多種生物學(xué)功能；當(dāng)腸道微生物群多樣性失調(diào)時(shí)，可通過腦-腸軸影響大腦神經(jīng)信號(hào)通路、內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)功能，引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)和淀粉樣蛋白沉積，使宿主產(chǎn)生重大病理性疾病，如代謝綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及自身免疫性疾病[6]。

2 腸道微生物群失調(diào)與AD的致病機(jī)制

2.1 腸道微生物群與β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)Aβ假說認(rèn)為，Aβ異常沉積是導(dǎo)致AD患者認(rèn)知功能障礙的主要原因之一。AD患者淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)染色體突變，由分泌酶處理產(chǎn)生不同長度的Aβ肽，其中Aβ42疏水性強(qiáng)，且在低濃度時(shí)可自我聚集產(chǎn)生Aβ沉積，在新皮質(zhì)、海馬區(qū)、小腦和小腦皮質(zhì)等處形成淀粉樣斑塊；Aβ斑塊導(dǎo)致神經(jīng)元和突觸損傷，通過小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活并刺激神經(jīng)炎癥反應(yīng)，引起AD患者神經(jīng)變性和認(rèn)知障礙[2，7]。在腸道微生物群失調(diào)情況下，腸道微生物釋放淀粉樣蛋白增強(qiáng)因子如淀粉樣蛋白、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等，可穿過腸道屏障和血腦屏障進(jìn)入中樞系統(tǒng)，增加CD14信號(hào)、膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性和誘導(dǎo)型一氧化氮氧合酶(inducible nitric oxide oxidase，iNOS)，使活性氧水平升高，核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號(hào)激活，上調(diào)促炎細(xì)胞因子miRNA-34a的表達(dá)，引起吞噬功能受損，最終導(dǎo)致Aβ42在大腦中聚集，形成Aβ沉積[8]。此外，腸道微生物群衍生的代謝產(chǎn)物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)水平與AD呈正相關(guān)，AD患者腦脊液TMAO水平明顯升高，而TMAO可透過血腦屏障，增加β-分泌酶的活性，穩(wěn)定Aβ結(jié)構(gòu)并加劇Aβ肽聚集，誘發(fā)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，促進(jìn)AD認(rèn)知障礙的形成[9]。

2.2 腸道微生物群與神經(jīng)炎癥淀粉樣斑塊附近的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞級(jí)補(bǔ)體活化而引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)是AD患者顯著的病理學(xué)特征。眾多研究證明，腸道微生物群可以通過活化小膠質(zhì)細(xì)胞觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞的募集和繁殖，從而增強(qiáng)對(duì)細(xì)胞外Aβ沉積物的炎癥反應(yīng)[10]。腸道微生物群分泌產(chǎn)物L(fēng)PS在機(jī)體免疫反應(yīng)中具有關(guān)鍵作用，參與小膠質(zhì)細(xì)胞Toll樣受體(Toll like receptors，TLRs)活化；激活NF-κB信號(hào)，促炎因子miRNA-146a、miRNA-155水平上調(diào)，誘發(fā)神經(jīng)炎癥，加劇AD病理進(jìn)展[2]。正常情況下，腸道屏障限制LPS從腸道進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，但致病菌等因素破壞腸道屏障可能導(dǎo)致LPS移位，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，與免疫細(xì)胞上的 TLR-4結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞因子和趨化因子活化，引起炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，促進(jìn)Aβ積聚沉積，加速AD病理表現(xiàn)[11]。Cani等[12]對(duì)APP/PS1小鼠腹腔注射LPS的研究結(jié)果證實(shí)，LPS可通過受損血腦屏障進(jìn)入大腦，引起小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化，介導(dǎo)大腦產(chǎn)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)，加重小鼠認(rèn)知功能障礙；進(jìn)行抗生素注射治療之后，循環(huán)LPS水平下降且炎癥反應(yīng)得以改善。Moira等[13]檢測89例AD患者腦淀粉樣變性、LPS、SCFAs、細(xì)胞因子與內(nèi)皮功能障礙標(biāo)記物得出，淀粉樣蛋白與LPS、促炎因子和內(nèi)皮功能障礙標(biāo)記物呈正相關(guān)，而與抗炎因子呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)LPS及SCFAs與由內(nèi)皮功能障礙引起的系統(tǒng)性炎癥和腦淀粉樣變性具有直接關(guān)系。此外，對(duì)AD患者腸道內(nèi)微生物進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，衰老和生活方式改變等因素會(huì)導(dǎo)致AD患者腸道內(nèi)環(huán)境污染、腸道細(xì)菌種類發(fā)生變化，放線桿菌數(shù)量減少、革蘭氏陰性菌數(shù)量增加，使內(nèi)毒素全身性增加，可能誘導(dǎo)全身炎癥，影響AD病程[14]。

2.3 腸道微生物群與SCFAs、神經(jīng)遞質(zhì)腸道微生物群對(duì)合成神經(jīng)遞質(zhì)、SCFAs有重要作用，與AD病理表現(xiàn)相關(guān)。SCFAs由腸道微生物群產(chǎn)生，為腸道內(nèi)膳食纖維厭氧菌的發(fā)酵產(chǎn)物，可通過循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)中樞系統(tǒng)，通過不同機(jī)制影響大腦和認(rèn)知，如抑制組蛋白去乙?；?、誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌信號(hào)、迷走神經(jīng)激活和抗炎特性[15]。通過比較不同日齡AD小鼠SCFAs濃度，發(fā)現(xiàn)當(dāng)AD小鼠腸道微生物群組成和多樣性受到干擾時(shí)，SCFAs濃度下降，且在腸道內(nèi)發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積和超微結(jié)構(gòu)異常，證實(shí)微生物群發(fā)生改變可降低SCFAs水平，加重AD患者認(rèn)知功能障礙[16]。GABA是機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，研究表明，中樞GABA濃度與胃腸道GABA濃度成正比，腸道乳酸菌和雙歧桿菌數(shù)量下降使腸道中GABA水平下降，最終導(dǎo)致中樞GABA水平下降，而GABA主要參與神經(jīng)遞質(zhì)傳遞與認(rèn)知行為的調(diào)節(jié)，其水平下降會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)障礙，引起認(rèn)知障礙型神經(jīng)系統(tǒng)疾病[17]。對(duì)AD患者的死后研究也證實(shí)，與非AD患者相比，AD患者顳葉皮質(zhì)各亞區(qū)的GBAB水平降低且受體明顯減少，導(dǎo)致中樞興奮和抑制信號(hào)失衡[18]。機(jī)體95%以上的5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)分布于腸道內(nèi)的腸嗜鉻細(xì)胞中，腸道微生物菌群在其合成過程中具有重要作用。臨床研究顯示，5-HT通過與細(xì)胞或神經(jīng)元上的受體結(jié)合對(duì)認(rèn)知功能發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，選擇性5-HT再攝取抑制劑通過抑制大腦中Aβ蛋白合成，從而降低患AD的風(fēng)險(xiǎn)；若腸道微生物群紊亂，可通過影響前體物質(zhì)色氨酸的代謝，使5-HT生物合成水平下降，通過神經(jīng)遞質(zhì)樣作用誘導(dǎo)AD病理表現(xiàn)[15]。Yano等[19]通過對(duì)無菌動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)證實(shí)，與腸道微生物菌群正常且無特定病原體的小鼠相比，無菌小鼠血液中的5-HT含量減少約60%，在對(duì)無菌小鼠進(jìn)行腸道微生物重新調(diào)整后，5-HT濃度顯著升高。谷氨酸是機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)突觸，N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)作為離子型谷氨酸受體，在學(xué)習(xí)、記憶和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面發(fā)揮主要功能。當(dāng)腸道微生物群失調(diào)使大腦出現(xiàn)Aβ沉積，Aβ寡聚體就會(huì)誘導(dǎo)NMDA過度活化，產(chǎn)生更高水平的活化氧，加重患者病程。通過對(duì)無菌小鼠研究發(fā)現(xiàn)，其海馬體中NMDA受體的mRNA表達(dá)呈下降趨勢，證實(shí)當(dāng)腸道微生物群失調(diào)時(shí)，大腦特定區(qū)域的NMDA受體表達(dá)下降，加快AD患者病理進(jìn)程[1，18]。此外，人體腸道微生物群中藍(lán)藻細(xì)菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒性氨基酸——β-甲氨基-L-丙氨酸(β-methylamino L-alanine，BMAA)可能會(huì)通過激活受體引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙；當(dāng)BMAA被錯(cuò)誤結(jié)合到大腦的多肽鏈中時(shí)，可能會(huì)影響蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊并導(dǎo)致神經(jīng)炎癥反應(yīng)，加劇Aβ斑塊病理程度[20]。

3 中醫(yī)藥干預(yù)調(diào)節(jié)腸道微生物群防治AD

中醫(yī)學(xué)并無阿爾茨海默病這一病名，依照其臨床表現(xiàn)可歸屬于“癡呆”“呆病”“呆癡”等范疇。根據(jù)AD的病因病機(jī)可將其分為4種證型：髓海不足證、脾腎兩虛證、痰濁蒙竅證及痰血內(nèi)阻證?！秲?nèi)經(jīng)精義》提出“事物之所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎精，益腎生精化為髓而藏之于腦中”，明確指出癡呆是由腎精不足、髓海不充導(dǎo)致，中醫(yī)多從腎虛與痰濁瘀血入手辨證論治干預(yù)AD[21-22]。同時(shí)，腸主受盛化物、泌清別濁，心與小腸一臟一腑，合為表里，將中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代臨床實(shí)踐相結(jié)合發(fā)現(xiàn)，“心”囊括了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“腦”的部分，而中醫(yī)學(xué)中“心與小腸相表里”即可表示中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道微生物之間的關(guān)系[23]。腸道菌群失調(diào)使水液代謝障礙，體液犯上于腦，可加重患者病情。眾多實(shí)驗(yàn)以腸道菌群為切入點(diǎn)研究中藥單體及復(fù)方防治AD的作用機(jī)制，初步證實(shí)中醫(yī)藥可以通過干預(yù)腸道菌群抑制該病的發(fā)生發(fā)展，具有抗炎癥反應(yīng)、抑制淀粉樣蛋白沉積等作用。

3.1 中藥單體及其活性成分臨床上，為取得較好的綜合療效，多采用中藥復(fù)方而并非單位中藥，但因中藥復(fù)方與單體存在“君、臣、佐、使”的內(nèi)部聯(lián)系，故研究中藥單體治療AD的臨床療效可為結(jié)合中藥復(fù)方的研究提供理論依據(jù)。高炎等[24]通過對(duì)近20年來中藥治療AD的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，得出使用頻次位居前5位的中藥單體為石菖蒲、熟地黃、黃芪、川芎和遠(yuǎn)志，藥性以溫、平、微溫為主，符合AD患者瘀滯的病機(jī)特點(diǎn)。丹參具有活血化瘀、消炎等功效，可有效改善炎癥反應(yīng)，有安神靜心的作用。李惟滔等[25]通過對(duì)丹參及其活性成分的研究發(fā)現(xiàn)，丹參通過調(diào)控一條或多條與AD相關(guān)的信號(hào)通路，作用于不同位點(diǎn)，發(fā)揮擴(kuò)張血管、阻滯鈣離子通道以及抗炎等藥理作用，抑制Aβ沉積或Tau蛋白過度磷酸化，從而起到抗AD作用；張淑玲等[26]對(duì)AD大鼠給予丹參總多糖干預(yù)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，丹參總多糖對(duì)AD大鼠的記憶和空間學(xué)習(xí)能力、神經(jīng)凋亡等具有明顯改善作用，亦證明丹參總多糖作為丹參的活性物質(zhì)對(duì)AD具有緩解干預(yù)作用。石菖蒲具有化濕開胃、醒腦開竅等功效，鄧敏貞等[27]以APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠為研究對(duì)象，以石菖蒲進(jìn)行干預(yù)發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組小鼠乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶水平顯著增加，膠原纖維酸性蛋白表達(dá)減少，海馬區(qū)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)亦發(fā)生了明顯改變，說明石菖蒲具有保護(hù)海馬神經(jīng)系統(tǒng)、促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶的作用。此外，黃芪具有補(bǔ)氣固表、排膿生肌等功效，屈文英等[28]對(duì)AD大鼠以黃芪多糖灌胃干預(yù)后，通過采用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)觀察認(rèn)知功能及海馬體組織病理學(xué)表現(xiàn)等，證實(shí)黃芪多糖具有改善記憶認(rèn)知功能、減輕海馬組織病理損傷、抑制神經(jīng)元凋亡等作用。

3.2 中藥復(fù)方中醫(yī)認(rèn)為，AD的病機(jī)多與五臟羸弱、腦髓不充有關(guān)，腦中氣血虧虛、腎精不足為其主要病機(jī)，而中醫(yī)復(fù)方具有安全有效、多途徑等特點(diǎn)，治療AD具有獨(dú)特優(yōu)勢。陳瑤等[29]通過對(duì)以“陰虛血瘀-榮氣虛滯”為理論基礎(chǔ)的活血榮絡(luò)方進(jìn)行分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，活血榮絡(luò)方可通過β-谷甾醇、芒柄花黃素、豆甾醇等有效活性物質(zhì)參與調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸信號(hào)傳導(dǎo)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮抑制AD患者Aβ蛋白沉積的作用。黃連解毒湯可使三焦之火邪去而熱毒解，此外還可通過誘導(dǎo)自噬從而降低氧化應(yīng)激，減弱Aβ毒性，改善AD的臨床癥狀。秦高鳳等[30]通過研究黃連解毒湯干預(yù)腸道微生物群發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯可通過抑制腦內(nèi)蛋白激酶活性，調(diào)控Tau蛋白磷酸化，同時(shí)抑制NF-κB活化，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，抑制乙酰膽堿酯酶活性，改善AD患者癥狀。芎芪醒腦方中以黃芪、黨參益氣行血，以熟地黃、女貞子滋陰填精，以丹參、川芎活血化瘀，以地龍、蜈蚣通經(jīng)活絡(luò)，攻補(bǔ)兼施干預(yù)AD。楊淑荃等[31]對(duì)70例AD患者以芎芪醒腦方進(jìn)行干預(yù)，研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組經(jīng)8周芎芪醒腦方干預(yù)后，MMSE評(píng)分較對(duì)照組明顯升高，且血清炎癥因子水平下降，證明芎芪醒腦方可能通過抗炎癥反應(yīng)從而治療AD。此外，溫脾通絡(luò)開竅方以黃芪、三七、石菖蒲、何首烏和絞股藍(lán)等中藥配伍使用，在臨床中以益氣溫脾、祛瘀化痰等功效干預(yù)AD。陳煒等[32]通過對(duì)AD大鼠以溫脾通絡(luò)開竅方干預(yù)發(fā)現(xiàn)，溫脾開竅方可抑制NF-κB通路活化，減少NF-κB p50、Nod樣受體蛋白3 (Nod-like receptor protein 3，NLRP3)等相關(guān)炎癥因子表達(dá)，抑制神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而改善AD認(rèn)知功能。腎虧之年，精髓失源，以人參、淫羊藿、遠(yuǎn)志以及郁金等相配伍而成的補(bǔ)腎方具有補(bǔ)腎益氣、活血化瘀等功效，姚璇等[33]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析補(bǔ)腎方治療AD，結(jié)果顯示補(bǔ)腎方中的槲皮素、山柰酚、脫水淫羊藿素等活性成分可拮抗Aβ毒性作用，抑制Aβ纖維積聚，還可通過抑制P13K/Akt/GSK3β抑制Tau蛋白過度磷酸化，調(diào)節(jié)下游蛋白糖原核酶激酶3，抑制Aβ沉積與神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用。

3.3 針灸針灸具有多層次、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，近年來，針灸治療AD的研究逐漸發(fā)展起來，治療機(jī)制假說也越來越豐富，其中針灸干預(yù)腦內(nèi)氧化應(yīng)激這一學(xué)說已受到了廣泛的關(guān)注。研究表明針刺可提高機(jī)體氧化防御系統(tǒng)活性，清除過多氧自由基對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用；可激活酶性氧化系統(tǒng)，明顯提高超氧化物歧化酶活性，減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生[34]。有學(xué)者通過以頭面部的督脈穴位百會(huì)、印堂、人中等進(jìn)行取穴的“通督啟神”法電針治療AD小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)后的AD小鼠神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)得到抑制，海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)形態(tài)得到改善，認(rèn)知功能顯著提高，證明“通督啟神”法可治療肝腎虧虛、髓海不足等癥，延緩AD病情發(fā)展[35]。此外，電針可通過減少Aβ表達(dá)、抑制炎癥反應(yīng)、改善膽堿能系統(tǒng)、保護(hù)神經(jīng)元等機(jī)制緩解AD癥狀[34，36]。楊清華等[37]通過電針刺激APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠，發(fā)現(xiàn)電針刺激可通過影響皮質(zhì)區(qū)APP、β分泌酶-1(β-amyloid cleaving enzyme，BACE1)等蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)Aβ濃度，進(jìn)而減少腦內(nèi)老年斑(senile plaque，SP)的形成與沉積，改善大鼠學(xué)習(xí)記憶和空間探索能力。Du等[38]通過益腎調(diào)督法對(duì)AD大鼠進(jìn)行電針干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，大鼠海馬組織中脂蛋白脂酶、胰島素降解酶、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白、載脂蛋白E等的表達(dá)上調(diào)，可促進(jìn)Aβ蛋白降解，有助于改善AD病理變化，延緩病情。突觸囊泡膜蛋白(synaptophysin，SYP)是一種與神經(jīng)生長、修復(fù)再生和突觸重塑密切相關(guān)的蛋白，其表達(dá)量的改變直接或間接反應(yīng)突觸的功能狀態(tài)，向杜煉等[39]用電針刺激AD小鼠并觀察其SYP和突觸后致密物-95(eostsynaptic density，PSD95)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，電針組海馬區(qū)PSD95、SYP表達(dá)明顯增加，證明電針療法可通過調(diào)節(jié)突觸相關(guān)蛋白促進(jìn)海馬區(qū)突觸的可塑性與神經(jīng)修復(fù)再生，改善神經(jīng)系統(tǒng)功能狀態(tài)，從而治療AD。

4 總結(jié)

綜上所述，腸道微生物群變化趨勢與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其致病菌與有益菌之間動(dòng)態(tài)平衡的維持對(duì)于機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的生理功能具有重要意義。眾多實(shí)驗(yàn)證明，腸道微生物群結(jié)構(gòu)及多樣性失調(diào)主要通過增加腸道和血腦屏障通透性、產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子等途徑加重或誘導(dǎo)AD，是患者認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。隨著對(duì)腸道菌群及其干預(yù)AD的分子機(jī)制研究的不斷深入，AD患者腸道菌群的靶向治療策略也受到了高度重視?，F(xiàn)有的干預(yù)措施主要包括使用益生元、益生菌、糞便移植以及中醫(yī)藥治療等，而中醫(yī)藥干預(yù)具有靶點(diǎn)多、療效好及不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，可直接調(diào)節(jié)腸道菌落構(gòu)成或間接調(diào)節(jié)腸道菌群代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥、維持血腦屏障等作用。但目前中醫(yī)藥干預(yù)腸道菌群的方法研究尚處于起步階段，其具體干預(yù)靶點(diǎn)及作用機(jī)制尚不明確，可進(jìn)一步構(gòu)建中醫(yī)藥通過調(diào)控腸道菌群干預(yù)AD的機(jī)制網(wǎng)絡(luò)；此外，微生物與機(jī)體之間的作用機(jī)制較為復(fù)雜，不同菌落及其代謝產(chǎn)物對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)的作用機(jī)制也有待深入研究。綜上，本文通過對(duì)腸道微生物群對(duì)AD認(rèn)知功能障礙影響機(jī)制、中醫(yī)干預(yù)及其潛在治療途徑進(jìn)行系統(tǒng)闡述，為臨床治療干預(yù)提供新視角、新思路。