納米材料在腎移植中的應(yīng)用研究進(jìn)展

栗澤鵬 丁晨光,2，3 鄭瑾,3 董博清 薛武軍,3

(1 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟病醫(yī)院腎移植科，陜西 西安 710061；2 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院捐獻(xiàn)器官獲取與分配科；3 西安交通大學(xué)器官移植研究所)

腎移植是目前治療終末期腎病最有效的方式之一。盡管當(dāng)前的手術(shù)方式、免疫抑制治療及監(jiān)測(cè)方案的實(shí)施可使同種異體移植物1年內(nèi)的存活率達(dá)到約95%，但是長(zhǎng)期移植腎存活率并無(wú)顯著提升。目前認(rèn)為影響移植腎長(zhǎng)期存活率的主要因素包括移植腎延遲恢復(fù)(DGF)、急性排斥反應(yīng)(AR)、慢性排斥反應(yīng)(CR)和感染等[1]。如何提高移植腎長(zhǎng)期存活率是腎臟移植領(lǐng)域中愈來愈重要的課題之一。

相較于傳統(tǒng)藥物，新型納米材料具有高負(fù)荷、特異靶向性和原位治療等特點(diǎn)，更有利于移植腎臟功能的精準(zhǔn)評(píng)估與術(shù)后并發(fā)癥的防治[2]。目前納米材料在腎移植的很多方面發(fā)揮了一定的作用，包括構(gòu)建合適尺寸的納米顆粒進(jìn)行腎小球?yàn)V過屏障(GFB)的評(píng)估，合成具有抗氧化性能及酶活性的納米材料以減輕缺血再灌注損傷(IRI)，構(gòu)建高效靶向的納米材料遞送系統(tǒng)以精準(zhǔn)化治療等[3]。本文將對(duì)目前納米材料在腎臟移植相關(guān)研究領(lǐng)域的進(jìn)展及未來可能發(fā)揮的作用進(jìn)行述評(píng)。

1 納米材料在腎臟中的排泄及累積情況

納米材料的大小是決定其與腎臟相互作用的關(guān)鍵因素。目前研究結(jié)果顯示，受限于腎小球基底膜(GBM)上2～8 nm的孔徑，流體力學(xué)直徑(HD)小于6 nm的納米材料可以通過GFB進(jìn)入膀胱中[4]。該尺寸閾值受到納米材料整體形狀的影響，適用于納米分子最短的直徑。有研究觀察到直徑為0.8～1.2 nm，長(zhǎng)度為100～1 000 nm的碳納米管可通過尿液有效排泄[5]。此外，由于GBM及足細(xì)胞帶有負(fù)電的特征，納米材料的電荷屬性也會(huì)影響納米材料的濾過[4]。在亞納米(<1 nm)層面上似乎納米顆粒的內(nèi)部元素構(gòu)成也會(huì)影響其在GFB的濾過率，呈現(xiàn)出隨著納米分子中原子數(shù)量增加，濾過率逐漸增高的趨勢(shì)[6]。目前關(guān)于納米材料的粒徑對(duì)腎臟的積累或者排泄情況的影響還在逐步明確中[1]：<1 nm的納米材料多會(huì)積累于腎小球血管內(nèi)皮糖萼內(nèi)，腎臟清除率降低；直徑1～5 nm的納米材料多可以穿過GFB通過尿液排出體外，其腎臟清除效率與納米材料大小密切相關(guān)，但HD 1～2 nm時(shí)，直徑對(duì)其排泄情況的影響不再顯著；直徑5～7 nm通?？纱┻^ GFB 并被腎小管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)吞，積聚于近端小管；直徑<100 nm時(shí)一般會(huì)穿過內(nèi)皮層但不能穿過GBM，積聚在腎小球系膜；而直徑>100 nm的納米材料則被管周毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)吞，然后分泌到腎臟近端小管，從而實(shí)現(xiàn)靶向腎小管。

此外，腎臟的病理狀態(tài)也可能會(huì)改變腎小球組織的完整性，影響腎小球的電荷分布和納米材料的濾過模式。CHEN等[7]評(píng)估了急性腎損傷(AKI)動(dòng)物模型中不同電荷的納米材料腎臟積累模式，研究顯示，通常清除較慢的帶負(fù)電和中性聚合物可迅速穿過GFB，隨后被近端小管細(xì)胞重新吸收并停留長(zhǎng)達(dá)24 h。這些發(fā)現(xiàn)提示在腎靶向納米粒子的設(shè)計(jì)和制造過程中亦需要考慮AKI對(duì)納米顆粒的腎臟積累/清除模式的影響。

在腎臟移植領(lǐng)域中，腎功能的準(zhǔn)確評(píng)估、并發(fā)癥的早期診斷及防治需要不同排泄方式的納米材料?？梢越?jīng)過腎臟排泄的多種納米分子，包括有納米金顆粒(AuNPs)、DNA折紙納米結(jié)構(gòu)(DONs)、卟啉聚合物以及多金屬氧酸鹽簇等[8-12]，已可用于GFB完整性的評(píng)估，其檢測(cè)容易和計(jì)量準(zhǔn)確的特點(diǎn)為精準(zhǔn)估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)提供了可能，而且其較高的生物相容性和易于定量的特點(diǎn)也會(huì)促進(jìn)更優(yōu)腎功能評(píng)估方式的開發(fā)。目前報(bào)道的用于腎臟治療的納米顆粒直徑多在30～150 nm，常見的納米材料包括DONs、摻硒碳量子點(diǎn)、黑色素納米粒子和黑磷納米片等[13-15]，在無(wú)病理?xiàng)l件誘導(dǎo)GFB破壞的情況下，可有效地提高全身血液循環(huán)時(shí)間，并提高在腎臟中的被動(dòng)蓄積。此外由于納米材料還具有可編輯性及靶向特異性，從而被設(shè)計(jì)成藥物遞送分子，以達(dá)到療效最大化和副作用最小化的目的。

2 納米材料在腎移植術(shù)后并發(fā)癥早期診斷中應(yīng)用

2.1 無(wú)創(chuàng)移植腎功能評(píng)估

腎移植術(shù)后為了及時(shí)處理并發(fā)癥，往往需要對(duì)腎功能進(jìn)行敏感且準(zhǔn)確的評(píng)估，傳統(tǒng)方法中使用的肌酐和尿素氮等指標(biāo)多存在靈敏度較低的問題，因此探索新的無(wú)創(chuàng)且準(zhǔn)確的腎功能評(píng)估方式一直是腎移植研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題之一。

目前AuNPs因其具有X線高密度、易于制備及標(biāo)記等特點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于移植腎功能評(píng)估中。XU等[16]合成了一種直徑為2.5 nm且腎臟可清除的近紅外發(fā)射谷胱甘肽涂層AuNPs(GS-AuNPs)，并使用X線對(duì)其排泄過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，通過小鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型進(jìn)行檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其排泄速度較正常腎臟明顯減慢。該研究為未來腎移植后DGF早期診斷提供了參考。由于熒光材料在體內(nèi)的廣泛分布，會(huì)產(chǎn)生大量混雜信號(hào)，因此利用熒光材料和無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)對(duì)腎臟排泄過程進(jìn)行檢測(cè)的研究一直進(jìn)展緩慢，但納米材料的高靶向性可有效避免該問題。研究表明利用近紅外熒光發(fā)射監(jiān)測(cè)GS-AuNPs在腎臟中的分布情況，可在肌酐、尿素氮水平改變前識(shí)別早期腎功能不全，并進(jìn)行準(zhǔn)確的分期[12,17]。另外對(duì)64Cu 標(biāo)記形成的64Cu-NOTA-Au-GSH，PET成像顯示其在腎臟中的排泄半衰期短于6 min，提示其對(duì)腎功能的評(píng)估準(zhǔn)確性更高[9]。

此外，針對(duì)其他種類納米材料的研究也在進(jìn)行中。如通過PET監(jiān)測(cè)放射性標(biāo)記的多金屬氧酸鹽簇(POM)，可準(zhǔn)確地對(duì)單側(cè)輸尿管梗阻模型腎功能進(jìn)行分期[10]；也有研究報(bào)道熒光二氧化硅納米粒子、碳點(diǎn)、鈀納米片及DONs等在腎臟中分布及其排泄情況，未來也可望用于對(duì)腎臟功能的監(jiān)測(cè)[18]。

2.2 移植后排斥反應(yīng)的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)

侵入性活檢是評(píng)估是否發(fā)生腎臟排斥反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)有的早期識(shí)別腎臟排斥反應(yīng)的非侵入性檢測(cè)指標(biāo)主要包括肌酐、尿素氮及特異性生物標(biāo)志物，此外納米材料參與的評(píng)估方式也許是可行的。絲氨酸蛋白酶顆粒酶B是由受體T細(xì)胞在急性細(xì)胞排斥反應(yīng)發(fā)作期間產(chǎn)生的，可以作為早期排斥反應(yīng)的非侵入性生物標(biāo)志物?；诖耍琈AC等[19]設(shè)計(jì)了一種與絲氨酸蛋白酶顆粒酶B結(jié)合的肽底物納米顆粒，可以對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)進(jìn)行早期識(shí)別，對(duì)皮膚移植后急性排斥模型小鼠全身給藥后，發(fā)現(xiàn)肽底物納米顆粒優(yōu)先積聚在同種異體移植組織中，被顆粒酶B切割后，釋放出一種熒光報(bào)告分子，并通過腎臟過濾到受體的尿液中。該研究證實(shí)在移植組織排斥特征明顯之前，尿液分析便能在早期高靈敏度和特異度地判斷出排斥反應(yīng)是否發(fā)生。但目前針對(duì)腎臟移植排斥反應(yīng)的相關(guān)研究較少。

MRI相較于CT有著更高的軟組織分辨率，常被用于異常病理解剖的診斷。HULTMAN等[20]研制出了一種可以用于MRI檢測(cè)和靶向腎臟輸送的超順磁性氧化鐵納米顆粒(SPIO)。CHAE等[21]以SPIO標(biāo)記巨噬細(xì)胞，通過MRI檢測(cè)其分布情況，并在同種異體移植排斥模型中，觀察到了SPIO標(biāo)記巨噬細(xì)胞的歸巢。AGHIGHI等[8]合成了一種可被巨噬細(xì)胞吞噬的超小SPIO，用于監(jiān)測(cè)兒童腎移植患者的免疫狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)發(fā)生AR的腎臟同種異體移植物在MRI影像中T2值明顯延長(zhǎng)。但目前相關(guān)研究仍較少，還需要大量的研究進(jìn)行詳細(xì)闡述。

2.3 腎臟損傷生物標(biāo)志物的檢測(cè)

對(duì)胱抑素C(CysC)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)和腎損傷分子-1(KIM-1)等新型生物標(biāo)志物的快速檢測(cè)，是腎移植術(shù)后評(píng)估腎臟損傷的關(guān)鍵[22]，而利用納米粒子作為監(jiān)測(cè)傳感器可以有效地改進(jìn)現(xiàn)有的檢測(cè)手段。LOPES等[23]采用AuNPs以增加傳感器表面積體積比來改善電化學(xué)信號(hào)，使得免疫傳感器能夠更加靈敏地對(duì)CysC進(jìn)行測(cè)量，該傳感器可在極少樣品量(微升級(jí))下顯示出極高的精密度和準(zhǔn)確度。YANG等[24]則應(yīng)用鉑納米顆粒來提高電子轉(zhuǎn)移效率，構(gòu)建了一個(gè)電化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)生物傳感器來確定KIM-1的水平。另外有研究用原位還原方法將具有氧化還原活性的普魯士藍(lán)納米顆粒沉積在石墨C3N4納米片上，再以抗NGAL抗體進(jìn)行修飾后，作為傳感器，證實(shí)其可快速準(zhǔn)確地檢測(cè)NGAL濃度[25-26]。因此，使用納米材料可有效提高現(xiàn)有檢測(cè)方式的靈敏度，及時(shí)預(yù)知腎移植術(shù)后早期并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者預(yù)后。

3 納米材料對(duì)IRI的治療作用

IRI是腎移植術(shù)后不可避免的病理生理狀態(tài)之一，是原發(fā)性移植腎無(wú)功能的最重要機(jī)制之一。長(zhǎng)期結(jié)局方面，其與腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮引起的慢性移植物功能障礙有關(guān)[27]。傳統(tǒng)小分子藥物由于機(jī)體清除速度快、血液滯留率低和全身劑量要求大等原因致療效不理想。目前有研究利用腎蓄積納米材料，通過清除過量的活性氧(ROS)、中和腎毒素或靶向腎前藥遞送來改善移植后IRI[2]。

DNA納米技術(shù)的發(fā)展為構(gòu)建不同結(jié)構(gòu)、大小的DONs提供了可能，同時(shí)DONs結(jié)構(gòu)中的堿基還可以有效清除缺血再灌注所產(chǎn)生的ROS[28]。JIANG等[13]對(duì)DONs在腎臟中的分布及清除情況進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其可以在腎臟中停留長(zhǎng)達(dá)12 h，為腎臟IRI的治療提供了可能。CHEN等[29]將矩形DONs和抗補(bǔ)體成分C5a配體結(jié)合，構(gòu)建了一種可以序貫預(yù)防治療腎臟IRI的納米材料(aC5a-rDONs)，并發(fā)現(xiàn)其可在小鼠腎蒂鉗夾動(dòng)物模型中雙相地防治腎臟IRI。aC5a-rDONs可以在缺血再灌注的前8 h內(nèi)有效清除在Ⅰ期產(chǎn)生的ROS，之后則表現(xiàn)出C5a與aC5a配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合以抑制Ⅱ期的炎癥反應(yīng)。這種新的階段性敏感序貫療法可針對(duì)IRI每一階段的不同病理生理改變進(jìn)行針對(duì)性處理，體現(xiàn)出更高的療效和靶向性。此外，值得注意的是，與游離形式的氮氧自由基相比，依賴pH調(diào)節(jié)的抗氧化劑釋放系統(tǒng)具有更高的治療效果和更低的毒性，可用于精準(zhǔn)化治療。YOSHITOMI等[11]建立了一種pH響應(yīng)型含氮氧自由基共聚物(RNPpH)，用于清除ROS以治療IRI導(dǎo)致的AKI，該分子可在pH值低于7.0時(shí)分解產(chǎn)生氮氧自由基清除ROS。RNPpH的應(yīng)用可以顯著改善腎臟功能并減輕腎臟IRI。MINAMI等[30]還合成了一種含有香草醇的具有抗氧化活性的共聚草酸酯分子(APP-103)，并證實(shí)APP-103可減輕熱缺血(腎蒂鉗夾)和長(zhǎng)期冷缺血(同基因腎移植)模型中的組織損傷和IRI相關(guān)炎癥反應(yīng)。此外，大量的研究證實(shí)，傳統(tǒng)中藥提取物黃連素具有良好的ROS清除作用，囿于其較低的腎臟富集特性，XIE等[31]合成了黃連素納米顆粒以提高其生物利用度，并證實(shí)其可以顯著減輕腎臟IRI。

此外，在其他原因所致AKI中，也有較多針對(duì)可清除腎臟ROS的納米材料的研究。如在橫紋肌溶解導(dǎo)致的AKI中DONs可有效結(jié)合ROS，減輕氧化應(yīng)激損傷[13]。Mn2+螯合黑色素納米粒子基于黑色素實(shí)現(xiàn)抗氧化作用[32]，黑磷納米片自動(dòng)分解產(chǎn)生磷氧化物以中和腎臟ROS[33]等研究，均顯示可以較好地防治AKI。

除了直接利用可在腎臟中蓄積的納米材料作為還原劑對(duì)ROS進(jìn)行清除以減輕IRI引起的AKI外，納米酶的研究也備受關(guān)注，其具有成本低、穩(wěn)定性高、制備簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)[34]。一系列具有多酶活性的納米材料，已被創(chuàng)新地用于治療由ROS引起的各類疾病[35]。基于二氧化鈰納米粒子的廣譜ROS清除能力和多種酶活性，ZHANG等[15]構(gòu)建了超小二氧化鈰納米酶作為ROS清除劑用于橫紋肌溶解誘導(dǎo)的AKI治療，取得了良好的治療效果。RuO2納米顆粒有良好生物相容性和酶樣活性，還具有過氧化物酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶等多種酶活性,可顯著減輕小鼠AKI損傷程度[14]。VEMURI等[36]研究表明，以凝血酶為靶點(diǎn)的全氟化碳納米顆粒(PFC-NP)可減輕腎臟動(dòng)脈閉塞后IRI，并證實(shí)用PFC-NP灌注同種異體腎移植物可減輕移植物損傷，保護(hù)移植物功能。

4 納米材料參與組成的藥物遞送系統(tǒng)在腎移植術(shù)后免疫抑制中的應(yīng)用

免疫抑制劑的使用降低了急性移植物排斥的總體發(fā)生率，但同時(shí)也會(huì)引起感染、心血管疾病、糖尿病和惡性腫瘤等并發(fā)癥。納米材料的理化性質(zhì)可以極大地改變免疫抑制劑藥物代謝動(dòng)力學(xué)，延長(zhǎng)藥物的血液循環(huán)時(shí)間，降低其在非靶器官的生物分布，從而達(dá)到將藥物靶向遞送至特定器官、組織或細(xì)胞的目的。大量研究發(fā)現(xiàn)，納米顆粒具有腎小球沉積的固有傾向，可將藥物特異性輸送到腎臟[6]。

糖皮質(zhì)激素對(duì)腎臟移植后的免疫抑制作用不可或缺，但其大量不良反應(yīng)限制了其使用。Fc受體是一種細(xì)胞表面糖蛋白，為主要的IgG Fc受體，能夠促進(jìn)IgG易位。此外，F(xiàn)c受體還是一種白蛋白的天然受體。WU等[37]研究合成了一種牛血清白蛋白-甲強(qiáng)龍納米材料(BSA-MP)，在pH 7.4時(shí)，該分子穩(wěn)定，沒有MP分子釋放，但是在pH 4.0時(shí)，大多數(shù)MP分子被釋放。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示出其可以富集于腎臟中，為腎臟靶向性的糖皮質(zhì)激素輸送提供了可能。JIA等[38]設(shè)計(jì)合成了一種基于聚乙二醇的地塞米松短鏈大分子前藥(ZSJ-0228)，可以在腎臟中有效發(fā)揮作用，并降低其不良反應(yīng)發(fā)生率。此外基于與抗E-選擇素抗體結(jié)合的脂質(zhì)體(AbEsel脂質(zhì)體)進(jìn)行糖皮質(zhì)激素的輸送也被證明是有效的。對(duì)脂質(zhì)體包裝的潑尼松龍和常規(guī)潑尼松龍?jiān)诩毙阅I移植排斥小鼠模型中的作用進(jìn)行比較[39]，結(jié)果顯示與常規(guī)潑尼松龍相比，脂質(zhì)體潑尼松龍的腎臟生物利用度明顯增加，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)量減少，減少了同種異體移植物中的細(xì)胞浸潤(rùn)，Banff 評(píng)分顯示間質(zhì)炎癥和腎小管炎減輕，fMRI分析顯示同種異體移植物灌注得到改善，對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)治療效果較好。

此外，提高新型免疫抑制劑(如他克莫司、霉酚酸酯、雷帕霉素等)的靶向性研究也在持續(xù)進(jìn)行中。目前他克莫司相關(guān)納米分子在心臟移植、角膜移植及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中效果較好[40]，但針對(duì)腎移植相關(guān)研究缺如。UEHARA等[41]開發(fā)一種直接遞送和緩釋霉酚酸酯的系統(tǒng)，在移植前用載有霉酚酸酯納米顆粒灌注供體小鼠心臟，通過抑制移植物內(nèi)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生來抑制慢性同種異體移植排斥反應(yīng)。研究表明，使用納米載體攜帶免疫抑制劑進(jìn)行給藥，靶向抑制同種異體移植排斥反應(yīng)的方法在臨床中是可行的。SUANA等[42]設(shè)計(jì)出了一種含有霉酚酸酯的靶向大鼠系膜細(xì)胞中的Thy1.1抗原 (OX-7)的免疫脂質(zhì)體，研究證實(shí)效果優(yōu)于傳統(tǒng)給藥方式。此外使用靶向于足細(xì)胞的脂質(zhì)體包裹雷帕霉素進(jìn)行給藥也已被證明是可行的。

5 未來發(fā)展的前景及局限性

綜上所述，目前在腎臟移植及其相關(guān)領(lǐng)域納米材料的應(yīng)用研究中，主要涉及到腎功能的評(píng)估、排斥反應(yīng)的早期診斷、IRI的治療及對(duì)于免疫抑制劑給藥方式的改良。以往研究認(rèn)為納米材料的腎臟清除是臨床轉(zhuǎn)化的主要障礙，但是目前的研究表明，通過改變納米材料的尺寸、形狀、表面電荷和組成即能有效控制納米材料與腎臟的相互作用[2]。新興的“納米結(jié)構(gòu)-效應(yīng)關(guān)系”理論已經(jīng)促成了許多納米材料的臨床應(yīng)用。目前已有大量的納米材料進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，大部分已獲批用于癌癥的診斷和治療，其積累的臨床轉(zhuǎn)化經(jīng)驗(yàn)為開發(fā)用于腎臟功能評(píng)估和治療的新型納米材料提供了有效參考。

納米材料在腎臟移植領(lǐng)域中的應(yīng)用仍存在著大量需要解決的問題。一方面，大多數(shù)研究?jī)H關(guān)注了納米材料在腎臟排泄的過程，而忽略了其在肝臟的排泄。隨著血液循環(huán)，大量納米材料由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬進(jìn)入肝臟代謝。另一方面，大量研究表明中等大小納米材料可有效地靶向腎小管上皮細(xì)胞[43]，這也提示目前研究還僅停留在GFB層面上，而對(duì)管周毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)吞作用、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的腎臟積累等的研究亦是很有必要的。

此外，腎臟移植術(shù)后腎功能評(píng)估及排斥反應(yīng)的早期診斷一直以來都是研究和關(guān)注的熱點(diǎn)，而對(duì)于腎移植術(shù)后并發(fā)癥的早期診斷研究較少，多是局限于對(duì)巨噬細(xì)胞歸巢的觀察。應(yīng)用納米分子替代肌酐、尿素氮進(jìn)行eGFR計(jì)算及腎功能評(píng)估相關(guān)研究也較多，但均處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，如何將其進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化將會(huì)是未來的研究方向之一。

目前針對(duì)腎移植術(shù)后IRI的小分子保護(hù)劑水溶性較差，或存在生物不穩(wěn)定性問題，利用納米材料進(jìn)行設(shè)計(jì)給藥可有效解決此類問題。大量研究表明納米材料的理化性質(zhì)決定了藥物藥代動(dòng)力學(xué)特性，因此將小分子腎臟保護(hù)劑設(shè)計(jì)為納米材料，可有效增加其水溶性，從而提高其生物利用度。此外將已有腎臟保護(hù)劑設(shè)計(jì)為依賴pH調(diào)節(jié)的抗氧化劑釋放系統(tǒng)，可使其在血液循環(huán)和腎臟組織中持續(xù)釋放小分子藥物，從而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效且靶向作用，減輕腎臟IRI。

通過納米材料改良免疫抑制劑給藥方式，也是未來發(fā)展方向之一。通過腎臟的靶向給藥，可以抑制腎移植術(shù)后早期免疫識(shí)別，并誘導(dǎo)后期的免疫耐受，改善腎臟移植術(shù)后的免疫狀態(tài)，提高腎臟長(zhǎng)期生存率，同時(shí)由于降低了其在非靶器官的劑量，也減少了并發(fā)癥的發(fā)生。但目前相關(guān)研究仍然較少。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療理念的不斷深入，在腎移植患者的管理過程中，快速準(zhǔn)確地對(duì)腎功能評(píng)估、并發(fā)癥的及時(shí)診治及低不良反應(yīng)的免疫抑制方案選擇一直以來都是眾多研究者關(guān)心的問題。納米材料因其具有可編輯、高靶向等特性，成為了移植領(lǐng)域相關(guān)研究的熱點(diǎn)[4]。腎移植術(shù)后IRI的研究一直以來囿于小分子藥物富集性差、發(fā)揮作用時(shí)間短的問題，而可富集于腎臟的納米材料則可有效解決以上問題。納米材料因其高靶向性的特點(diǎn)，為腎移植術(shù)后精準(zhǔn)、高效、低毒的免疫抑制方案的制定提供了可能性。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者貢獻(xiàn)：栗澤鵬、丁晨光、董博清參與了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；栗澤鵬、丁晨光、鄭瑾、薛武軍參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed byLIZepeng,DINGChenguang, andDONGBoqing. The manuscript was drafted and revised byLIZepeng,DINGChenguang,ZHENGJin, andXUEWujun. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.