辛伐他汀與環(huán)孢素聯(lián)用致橫紋肌溶解繼發(fā)急性腎損傷一例

李鎛江 潘紅霞 董建華 李倩倩 胡祥 肖友文

患者，女，77歲，因“全身肌肉疼痛15天、加重7天”于2020年11月3日就診于四川省樂(lè)山市人民醫(yī)院?；颊呷朐呵?5天無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身肌肉疼痛，未診治。入院前7天上述癥狀加重，遂至四川省樂(lè)山市人民醫(yī)院就診。門(mén)診血生化功能檢查：鉀6.62 mmol/L(3.50～5.30 mmol/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，AST 293 U/L(13～35 U/L)，ALT 152 U/L(7～40 U/L)，尿素氮(BUN) 22.14 mmol/L(2.86～8.20 mmol/L)，血肌酐(SCr)166 μmol/L(44～106 μmol/L)，肌酸激酶(CK)9 776 U/L(40～200 U/L)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)111 U/L(0～24 U/L)，尿酸(UA)418 μmol/L(150～360 μmol/L)，乳酸脫氫酶(LDH)876 U/L(109～245 U/L)，α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)859 U/L(72～182 U/L)。遂以“橫紋肌溶解癥”收入我科?；颊咂鸩∫詠?lái)伴惡心、嘔吐、乏力、頭暈及濃茶色尿液，無(wú)畏寒、發(fā)熱、胸悶、胸痛、呼吸困難、尿量減少。既往有高血壓病史36年，收縮壓最高達(dá)“180 mmHg”，平時(shí)口服厄貝沙坦片75 mg每日1次，已自行停用降壓藥物4個(gè)月；2型糖尿病病史23年，皮下注射精蛋白生物合成人胰島素24 u早餐前、22 u晚餐前；高脂血癥病史9年，長(zhǎng)期口服辛伐他汀20 mg每日1次，期間未發(fā)生肌肉疼痛。3個(gè)月前于我院診斷為T(mén)細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，予口服環(huán)孢素軟膠囊225 mg每日1次。否認(rèn)近期劇烈運(yùn)動(dòng)及小龍蝦等海鮮攝入史。查體：T 36.5 ℃，P 108次/分，R 20次/分，Bp 129/74 mmHg。神志清楚，貧血貌，瞼結(jié)膜蒼白。雙肺未聞及干濕啰音。心率 114次/分，房顫律(脈搏短促，第一心音強(qiáng)弱不等，心律絕對(duì)不齊)，心臟未聞及明顯雜音。腹部觸診無(wú)異常。雙下肢凹陷性水腫，四肢肌肉有壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：Hb 64 g/L(115～150 g/L)，AST 311 U/L，CK 9 395 U/L，CK-MB 126 U/L，LDH 972 U/L，α-HBDH 887 U/L，鉀 6.96 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇 0.85 mmol/L(>1.04 mmol/L)，總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇均正常。心電圖檢查結(jié)果：心房顫動(dòng)。入院診斷：1.橫紋肌溶解癥；2.腎功能不全；3.高鉀血癥；4.肝功能不全；5.T細(xì)胞大顆粒狀淋巴細(xì)胞白血??；6.純紅細(xì)胞再生障礙性貧血；7.心房顫動(dòng)；8.高血壓3級(jí)(極高危)；9.2型糖尿病。考慮橫紋肌溶解癥與辛伐他汀及環(huán)孢素聯(lián)用有關(guān)，囑患者停用此兩種藥物，同時(shí)給予呋塞米注射液20 mg靜脈推注、碳酸氫鈉注射液125 ml靜脈滴注、注射用還原型谷胱甘肽1.2 g靜脈滴注均每日1次及補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療。入院2日后復(fù)查血生化功能：肌紅蛋白(MYO)>3 000 ng/ml(25～58 ng/ml)，BUN 21.66 mmol/L，SCr 159 μmol/L，UA 406 μmol/L，CK 10 394 U/L，CK-MB 63.1 U/L，鉀 5.36 mmol/L。入院6日后患者四肢肌肉疼痛好轉(zhuǎn)，尿液呈黃色，復(fù)查血生化功能：MYO 532.6 ng/ml，AST 181 U/L，ALT 145 U/L，BUN 15.44 mmol/L，UA 441 μmol/L，CK 3 240 U/L，鉀 5.68 mmol/L，SCr及CK-MB恢復(fù)正常。入院9日后患者四肢肌肉疼痛明顯好轉(zhuǎn)，尿液呈黃色，復(fù)查血生化功能：AST 88 U/L，ALT 107 U/L，BUN 11.54 mmol/L，UA 414 μmol/L，CK 782 U/L，MYO 90.8 ng/ml，鉀恢復(fù)正常?；颊哂?020年11月15日好轉(zhuǎn)出院，繼續(xù)口服環(huán)孢素軟膠囊(每次100 mg，每日2次)，停用辛伐他汀。1個(gè)月后患者復(fù)診，無(wú)四肢肌肉疼痛，復(fù)查AST、ALT、SCr、CK、CK-MB均正常。

討 論

橫紋肌溶解的經(jīng)典臨床三聯(lián)征為肌肉疼痛、乏力和醬油色尿液。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)常表現(xiàn)為CK、MYO水平異常升高，其中血清CK水平在12 h內(nèi)升高，1～3天達(dá)到峰值，升高超過(guò)正常上限的5倍有助于診斷該病[1]，在停止肌肉損傷后3～5天水平下降。本例患者有上述臨床表現(xiàn)及血清CK、MYO水平明顯升高，橫紋肌溶解診斷明確。該病的常見(jiàn)病因包括食用小龍蝦、過(guò)度運(yùn)動(dòng)、藥物、中暑，其中藥物因素以他汀類藥物，尤其以辛伐他汀最為多見(jiàn)[2]，致病機(jī)制和他汀類藥物抑制線粒體代謝、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)有關(guān)[3]。患者發(fā)病前無(wú)劇烈運(yùn)動(dòng)，未食用小龍蝦，可排除上述病因所致。患者雖長(zhǎng)期口服辛伐他汀9年，但既往服藥期間未發(fā)生肌肉疼痛，可排除單用辛伐他汀所致。細(xì)胞色素P450(CYP)同工酶(如CYP2C9)是瑞舒伐他汀的重要代謝途徑，CYP3A4則是辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的重要代謝途徑，若該同工酶被抑制，則可導(dǎo)致他汀類藥物在血液中的水平顯著增高，進(jìn)而增加他汀類藥物的潛在不良反應(yīng)[4]。Logue等[5]報(bào)道1例因高脂血癥長(zhǎng)期口服瑞舒伐他汀，在診斷為腎透明細(xì)胞癌后開(kāi)始口服帕唑帕尼，隨后出現(xiàn)橫紋肌溶解的病例。畢綺麗[6]報(bào)道1例因冠心病、高脂血癥長(zhǎng)期口服辛伐他汀，在口服伊曲康唑抗真菌治療后，出現(xiàn)橫紋肌溶解的病例。辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀與克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)用時(shí)，橫紋肌溶解的發(fā)生率明顯增加[7]。分析原因，考慮系帕唑帕尼抑制CYP2C9、伊曲康唑和大環(huán)內(nèi)酯類藥物抑制CYP3A4，藥物間相互作用增加他汀類藥物相關(guān)橫紋肌溶解的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)孢素同樣屬于CYP3A4抑制劑，Hafouda等[8]報(bào)道1例在口服辛伐他汀的基礎(chǔ)上，因銀屑病聯(lián)用環(huán)孢素致橫紋肌溶解的病例。梁湘鈺等[9]報(bào)道1例因再生障礙性貧血長(zhǎng)期口服環(huán)孢素，后因高脂血癥口服辛伐他汀出現(xiàn)橫紋肌溶解，1年后口服脂必妥再次出現(xiàn)橫紋肌溶解的病例。于廣才等[10]報(bào)道1例高脂血癥患者長(zhǎng)期口服阿托伐他汀，因腎功能異常接受腎移植，術(shù)后口服環(huán)孢素后出現(xiàn)橫紋肌溶解的病例。本例患者與之類似，因高脂血癥長(zhǎng)期口服辛伐他汀，但因純紅細(xì)胞再生障礙性貧血開(kāi)始口服環(huán)孢素軟膠囊后出現(xiàn)橫紋肌溶解的相應(yīng)癥狀及體征，故需考慮辛伐他汀和環(huán)孢素相互作用導(dǎo)致疾病發(fā)生?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服環(huán)孢素軟膠囊，未再口服辛伐他汀，目前肌酸激酶正常，無(wú)肌肉疼痛、醬油色尿液等表現(xiàn)，支持橫紋肌溶解系兩種藥物聯(lián)用所致。

急性腎損傷時(shí)，及時(shí)識(shí)別、消除病因及早期積極干預(yù)對(duì)于腎功能的恢復(fù)具有重要意義。本例患者入院時(shí)有SCr升高和醬油色尿液，經(jīng)停用辛伐他汀、環(huán)孢素軟膠囊，同時(shí)予補(bǔ)液等治療后腎功能恢復(fù)正常，考慮繼發(fā)有急性腎損傷和肌紅蛋白尿，屬于重型橫紋肌溶解[11]，其發(fā)病機(jī)制和以下因素有關(guān)：血清MYO超過(guò)球蛋白的結(jié)合能力，游離的MYO經(jīng)腎臟濾出，導(dǎo)致尿液呈醬油色，同時(shí)升高的游離MYO機(jī)械性阻塞腎小管造成腎臟損傷，血管痙攣、血容量不足促進(jìn)了急性腎損傷的發(fā)展[12]。此外，CK水平和橫紋肌溶解繼發(fā)急性腎損傷存在一定程度的關(guān)聯(lián)。Veenstra等[13]研究顯示，CK水平在5 000～15 000 U/L時(shí)繼發(fā)急性腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為35%，超過(guò)15 000 U/L則為75%。本例患者入院時(shí)CK為9 776 U/L，隨著肌肉疼痛癥狀的好轉(zhuǎn)及腎功能的恢復(fù)而逐漸改善，提示CK不僅是肌細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)，且有助于提示急性腎損傷的發(fā)生。另有研究指出，老年人腎臟的濃縮、稀釋、排泄和重吸收功能減退，對(duì)各種致病因素的易感性明顯增加，高齡(≥65歲)橫紋肌溶解患者更易繼發(fā)急性腎損傷[14]。本例患者77歲，提示高齡患者一旦發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)注意是否繼發(fā)急性腎損傷。

通過(guò)本病例及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)于長(zhǎng)期服用辛伐他汀等降脂藥物的患者，聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素等CYP3A4抑制劑時(shí)，需警惕藥物相互作用導(dǎo)致的他汀類藥物不良反應(yīng)。一旦出現(xiàn)肌肉疼痛、醬油色尿液等表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)立即停用可疑藥物，及時(shí)診治，同時(shí)叮囑患者避免再次合用相關(guān)藥物。