超聲造影研究2型糖尿病骨骼肌微循環(huán)進(jìn)展

陳凱帆，林佳釧，王 平

(南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510630)

微血管病變是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus， T2DM)常見并發(fā)癥之一，不僅累及腎臟、視網(wǎng)膜和神經(jīng)，也會(huì)累及人體其他周圍微血管床如骨骼肌及皮膚等。骨骼肌微血管灌注依賴于正常內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)。在糖尿病前期，多種因素導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能障礙均可對(duì)胰島素介導(dǎo)的微血管反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致微血管出現(xiàn)胰島素抵抗，減少骨骼肌攝取葡萄糖[1-2]。目前用于量化骨骼肌微血管灌注的方法均存在一定局限性，如MR灌注成像[3]耗時(shí)且費(fèi)用較高，無法作為常規(guī)檢查；1-甲基黃嘌呤是黃嘌呤氧化酶的作用底物，通過液相色譜法測(cè)量其代謝可量化微血管灌注，但人體骨骼肌微循環(huán)中的黃嘌呤氧化酶活性較低，使其應(yīng)用受限[4-5]。便捷、有效地動(dòng)態(tài)量化微血管血流，對(duì)于探究肌肉微血管反應(yīng)與代謝活動(dòng)之間的關(guān)系具有重要意義。超聲造影(contrast enhanced ultrasound， CEUS)已廣泛用于評(píng)估微細(xì)血管及血流，如評(píng)價(jià)瘤內(nèi)新生血管、斑塊新生血管等[6]，并能實(shí)時(shí)評(píng)估和量化骨骼肌微循環(huán)[7]。本文就骨骼肌CEUS成像原理及其評(píng)估T2DM患者骨骼肌微循環(huán)灌注的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CEUS及半定量分析技術(shù)

CEUS通過靜脈注射造影劑作為血管內(nèi)示蹤劑，利用微泡的背向散射效應(yīng)增強(qiáng)并量化血管灌注。不同于CT和MR對(duì)比劑，超聲造影劑生物耐受性好，且不經(jīng)腎臟代謝[8]；其所示信號(hào)強(qiáng)度與循環(huán)中的微泡濃度及ROI內(nèi)的微血管血容量(microvascular blood volume， MBV)呈正比。CEUS中，用于獲取血流動(dòng)力學(xué)信息時(shí)，可采用團(tuán)注或持續(xù)輸注造影劑[7,9]；前者指單次注射造影劑后成像，通過軟件分析獲得特定區(qū)域的時(shí)間-強(qiáng)度曲線(time-intensity curve， TIC)，進(jìn)而獲取其定量灌注特征參數(shù)，如達(dá)峰時(shí)間(time to peak， TTP)、峰值強(qiáng)度及平均通過時(shí)間等；后者則待造影劑循環(huán)穩(wěn)定構(gòu)建微泡破壞后的TIC并擬合函數(shù)Y=A(1-eβt)，其中A值為曲線的平臺(tái)點(diǎn)即MBV，β值為曲線速率常數(shù)即微血管血流速率(microvascular flow velocity， MFV)，通過計(jì)算MBV和MFV的乘積可得到微血管血流量(microvascular blood flow， MBF)用于量化微循環(huán)。

2 CEUS評(píng)估T2DM骨骼肌微循環(huán)

2.1 靜息態(tài)下 周長(zhǎng)江等[10]以CEUS測(cè)得腓腸肌病變區(qū)域的峰值強(qiáng)度為(30.02±5.60)dB，呈低灌注增強(qiáng)模式，同時(shí)提示CEUS反映病變骨骼肌形態(tài)結(jié)構(gòu)變化的價(jià)值高于高頻超聲。有學(xué)者[11]采用薈萃分析，發(fā)現(xiàn)TTP、MBV及MBF等肌肉微循環(huán)灌注指標(biāo)均能有效評(píng)估T2DM患者骨骼肌灌注，但 TTP更多反映的是近心大血管灌注情況。DUERSCHMIED等[12]提出一種優(yōu)化方法，即以不同ROI劃分腓腸肌微血管床，通過造影劑渡越時(shí)間(contrast transit time， CTT)——即造影劑到達(dá)不同組織時(shí)間的差值，間接反映肌肉微循環(huán)灌注情況；該研究中T2DM組患者肌肉至靜脈、動(dòng)脈至靜脈中位CTT分別為34.5 s及42.5 s，顯著長(zhǎng)于外周動(dòng)脈疾病組，而組間TTP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示CTT更適合用于量化微循環(huán)受損程度。

鄭偉坤等[13]對(duì)16只新西蘭糖尿病模型兔的骨骼肌行CEUS及骨骼肌穿刺活檢，發(fā)現(xiàn)其肌肉病變程度與動(dòng)脈至靜脈CTT、肌肉組織平均通過時(shí)間相關(guān)，證實(shí)T2DM骨骼肌形態(tài)學(xué)改變與微循環(huán)障礙之間存在相關(guān)性，而CEUS用于早期評(píng)估糖尿病肌病具有應(yīng)用價(jià)值。隨后該團(tuán)隊(duì)[14]以短暫肢體加壓阻斷血流后解壓的方式來代替肌肉運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)CEUS結(jié)合短暫動(dòng)脈閉塞后所測(cè)CTT還可反映T2DM微血管病變患者的動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能。

2.2 代謝相關(guān)干預(yù)后 運(yùn)動(dòng)可有效增加健康人骨骼肌微血管血流量[15]，減輕攝入高糖引起的肌肉微血管灌注損傷[16]。2016年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)建議糖尿病患者每周至少進(jìn)行150 min中等強(qiáng)度體力活動(dòng)[17]。CEUS可用于評(píng)估T2DM微血管功能障礙人群運(yùn)動(dòng)時(shí)微血管攝取葡萄糖的變化。RUSSELL等[18]以6周阻力訓(xùn)練為運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式，應(yīng)用CEUS評(píng)估17例T2DM患者右前臂深屈肌MBF，結(jié)果顯示訓(xùn)練顯著提高了骨骼肌MBF；混合線性回歸分析顯示骨骼肌微血管反應(yīng)增強(qiáng)與整體血糖改善密切相關(guān)，運(yùn)動(dòng)后患者空腹血糖、糖化血紅蛋白及胰島素抵抗指數(shù)均顯著降低，提示通過阻力訓(xùn)練可改善肌肉內(nèi)微血管反應(yīng)、提高胰島素敏感性，進(jìn)而改善血糖水平。PARKER等[16]則發(fā)現(xiàn)8周步行訓(xùn)練(每周5次，每次45 min)并不足以改善T2DM患者股外側(cè)肌微血管灌注情況，且肌肉活檢結(jié)果也未發(fā)現(xiàn)骨骼肌胰島素信號(hào)改變。不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)糖尿病患者骨骼肌代謝作用的機(jī)制可能不同，結(jié)合CEUS進(jìn)行動(dòng)態(tài)血流評(píng)估，尋找最有效的運(yùn)動(dòng)模式幫助患者血糖控制將是未來研究的重點(diǎn)。

進(jìn)食刺激胰島素分泌，但胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，與膳食相關(guān)的微血管血流量顯著減少可鈍化胰島素介導(dǎo)的骨骼肌攝取葡萄糖[5]。CEUS可量化微血管功能，評(píng)估進(jìn)食后骨骼肌灌注反應(yīng)。RUSSELL等[19]觀察混合營(yíng)養(yǎng)餐干預(yù)后受試者右前臂屈肌的微血管灌注情況，發(fā)現(xiàn)有T2DM家族史的健康人餐后肌肉MBF并未增加，即T2DM高危人群骨骼肌微血管已出現(xiàn)對(duì)胰島素的鈍化反應(yīng)，提示微血管反應(yīng)受損可能是T2DM早期變化之一。因此，對(duì)于高危人群，早期糾正微血管缺陷可能是有效的干預(yù)策略。上述研究[19]系通過持續(xù)輸注造影劑行CEUS，對(duì)于團(tuán)注方式下CEUS可否反映進(jìn)食刺激的微血管反應(yīng)變化尚不清楚。MERTZ等[20]經(jīng)肘前靜脈注射2.0 ml聲諾維，隨即以10 ml 0.9%生理鹽水沖洗，以峰值強(qiáng)度和平均第一相平臺(tái)信號(hào)強(qiáng)度評(píng)估股外側(cè)肌的MBV，結(jié)果顯示通過大劑量團(tuán)注造影劑行CEUS無法檢出餐后股外側(cè)肌MBV變化，但可測(cè)量運(yùn)動(dòng)后MBV變化。以上結(jié)果提示，注射造影劑方式與所獲組織灌注信息有關(guān)，應(yīng)視不同情況善加選擇。

2.3 藥物干預(yù)后 胰島素通過刺激NO合成而擴(kuò)張毛細(xì)血管前小動(dòng)脈，以增加肌肉微血管灌注；NO合成受到抑制會(huì)減少胰島素介導(dǎo)的肌肉微血管募集，甚至可致葡萄糖攝取下降40%[21]。根據(jù)CEUS提供的血流動(dòng)力學(xué)信息，可評(píng)估藥物干預(yù)糾正此類血管缺陷是否有助于骨骼肌攝取、利用葡萄糖。

伊洛前列素為前列環(huán)素2類似物，可產(chǎn)生類似于胰島素介導(dǎo)血管擴(kuò)張的生理效應(yīng)。EMANUEL等[22]對(duì)比觀察12例T2DM在應(yīng)用高胰島素-正常血糖鉗夾技術(shù)期間經(jīng)伊洛前列素干預(yù)前、后的肌肉微血管灌注情況；CEUS顯示藥物干預(yù)前、后骨骼肌MBV、外周胰島素敏感性均無顯著變化，但干預(yù)后從空腹?fàn)顟B(tài)到高胰島素血癥時(shí)的肌肉MBV變化明顯高于干預(yù)前，表明伊洛前列素雖未能改善外周葡萄糖水平，但可有效減輕骨骼肌MBV降低。目前研究尚未能證明短期改善微血管灌注對(duì)于葡萄糖攝取的積極作用，但不排除藥物長(zhǎng)期干預(yù)可間接改善骨骼肌攝取葡萄糖的可能性。作為治療T2DM的首選藥物，已有研究[23]證實(shí)二甲雙胍可改善健康機(jī)體肌肉微血管對(duì)胰島素的敏感性。CEUS可幫助探索藥物作用于微血管的機(jī)制，而用于T2DM患者尚需更多研究。

3 小結(jié)與展望

骨骼肌是胰島素作用的重要主體，理解骨骼肌微血管反應(yīng)作用機(jī)制有助于預(yù)防或治療相關(guān)疾病。CEUS不僅對(duì)于量化T2DM患者骨骼肌灌注、評(píng)價(jià)代謝狀態(tài)及藥物干預(yù)效果具有重要價(jià)值，還可觀察靶向治療后T2DM小鼠骨骼肌灌注改善情況[24]。利用造影劑微泡攜帶基因，微泡在目標(biāo)組織的微血管中破裂后可起到靶向增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)染作用[25]。CEUS用于靶向治療T2DM骨骼肌微循環(huán)具有廣闊應(yīng)用前景，但仍需更多臨床研究支持。

另一方面，CEUS亦存在其局限性。骨骼肌靜息態(tài)下MBF較低，低功率CEUS成像產(chǎn)生的信噪比相對(duì)較低，高功率雖可獲得更高信號(hào)，但會(huì)導(dǎo)致微泡破壞[26]。隨著超聲超分辨率微血流成像[27]、多模態(tài)多功能超聲造影劑以及3D對(duì)比成像等的出現(xiàn)與發(fā)展， CEUS用于評(píng)估T2DM骨骼肌微循環(huán)將獲得新的應(yīng)用空間[28]。