微創(chuàng)外科治療膽源性胰腺炎的研究進展

趙鵬，馬郖，阿永俊

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科，云南 昆明 650000）

0 引言

急性膽源性胰腺炎（acute biliary pancreatitis,ABP）是指由膽道系統(tǒng)疾病誘發(fā)的急性胰腺炎，約占急性胰腺炎發(fā)病總數(shù)的60%[1]。ABP起病急，病情進展迅速，約20%的患者進展為重癥急性胰腺炎，死亡率可高達30%[2]。近年來，隨著消化內(nèi)鏡和腹腔鏡微創(chuàng)技術的快速發(fā)展，內(nèi)鏡逆行5胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）、內(nèi)鏡鼻膽管引流（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）、內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術（endoscopic sphincterotomy，EST）以及腹腔鏡膽囊切除術（laparoscopic cholecystectomy，LC）等在ABP治療中取得了不錯的治療效果。然而，在ABP患者治療過程中，關于消化道內(nèi)鏡治療的時機以及外科微創(chuàng)治療的指征、時機和術式的選擇，國內(nèi)外學界尚未有明確的定論。因此，本文旨在結合近年來國內(nèi)外關于ABP診治的研究進展，對輕重癥ABP患者行內(nèi)鏡治療和外科微創(chuàng)干預的指征、時機和術式綜述如下。

1 急性膽源性胰腺炎病因及發(fā)病機制

ABP發(fā)病病因以膽石癥最常見，除此之外還包括急性膽管炎、硬化性膽管炎、膽道和壺腹部腫瘤、膽道蛔蟲癥、ERCP和EST術后、膽總管囊性擴張、先天性胰膽管匯合異常、Oddi括約肌功能紊亂等。

ABP確切的發(fā)病機制尚不完全清楚，目前學界公認的發(fā)病機制為“共同通道學說”[3]，還有“膽石移動學說”[4]。亦有學者認為一些炎性介質(zhì)如游離膽酸、非結合膽紅素、溶血卵磷脂等可通過膽胰共同淋巴系統(tǒng)擴散胰腺內(nèi)以及膽道炎癥及其毒素亦可擴散至胰管內(nèi)，導致ABP的發(fā)生[5]。

2 急性膽源性胰腺炎診斷

ABP的診斷應在滿足急性胰腺炎診斷標準的基礎上，同時合并膽道疾病且排除酒精、高甘油三酯血癥、藥物、感染、遺傳、自身免疫性疾病和ERCP術后等其他病因。實驗室檢查和影像學檢查是ABP診斷的重要依據(jù)，主要包括：①肝功能指標異常包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、膽紅素（DBIL）、堿性磷酸酶（ALP），其指標陽性率分別為88.8%、87.7%、85.5%、73.6%[6]。研究顯示，肝功能指標中的ALT與膽石癥相關性較強，當ALT升高至正常上限值3倍時其陽性率可高達92%[7]；②腹部超聲為首選的篩查手段，但也會因腹部脂肪、腹腔脹氣等因素降低腹部超聲對膽石癥的敏感性，而內(nèi)鏡超聲（endoscopic ultrasound，EUS）不僅不會受到脂肪和氣體的干擾，還能準確檢測出傳統(tǒng)腹部超聲不易發(fā)現(xiàn)的泥沙樣結石、膽固醇結石以及MRCP和腹部超聲均不易發(fā)現(xiàn)的膽道微小結石，國外有研究表明EUS是診斷膽管結石和微小結石最敏感的檢查手段[8]；③磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）作為一種無創(chuàng)性檢查方法，其診斷膽管結石的陽性率高達95%，準確率均高于超聲和CT；④內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）雖對膽管結石診斷率高，但其作為一種有創(chuàng)檢查，可能會出現(xiàn)穿孔、出血等并發(fā)癥，進一步加重急性胰腺炎的病情，故目前多作為合并急性膽管炎及持續(xù)膽管梗阻的AP患者的治療手段；⑤腹部CT主要用于診斷急性胰腺炎，對于合并膽管結石的患者，其診斷的敏感性和特異性均較低。

3 急性膽源性胰腺炎的治療

3.1 一般治療

對于確診的ABP患者，中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組制定的中國急性胰腺炎診治指南（2021）[9]建議早期均應給予一般治療，主要包括：①禁食、胃腸減壓，改善腹痛、腹脹癥狀；②液體復蘇，快速且有效地改善組織灌注，預防或糾正休克、SIRS等嚴重并發(fā)癥；③營養(yǎng)支持，在患者胃腸功能耐受的情況下，盡早給予腸內(nèi)營養(yǎng)以減少腸道菌群移位；④抑酸、抑酶治療，但目前尚缺乏高質(zhì)量的臨床研究證明有關胰酶抑制劑如生長抑素在急性胰腺炎中的治療價值；⑤抗生素治療，僅針對有感染證據(jù)的急性胰腺炎患者使用，否則不建議常規(guī)使用抗菌藥物預防感染；⑥鎮(zhèn)痛治療，應根據(jù)患者具體疼痛程度來合理地選擇鎮(zhèn)痛藥物；⑦中藥治療，促進病人胃腸道功能恢復。

3.2 內(nèi)鏡治療

除ABP的一般內(nèi)科治療外，解除膽道梗阻是治療ABP和控制炎癥進一步加重的重要舉措，隨著內(nèi)鏡微創(chuàng)手術的廣泛開展，多數(shù)ABP病人可借助內(nèi)鏡手段解除梗阻狀態(tài)。Coutinho等[10]人的Meta分析研究結果顯示: ERCP干預組病人在急性膽管炎發(fā)展、病死率、全身并發(fā)癥方面與內(nèi)科治療組比較差異無統(tǒng)計學意義，但在緩解疼痛與發(fā)熱癥狀、減少局部并發(fā)癥、縮短住院時間、降低住院花費等方面具有明顯優(yōu)勢。2018年AGA指南[11]也指出與保守治療相比，緊急ERCP對死亡率和多器官衰竭，以及單器官衰竭（如呼吸或腎）、胰腺和胰腺周圍壞死以及壞死性胰腺炎的總發(fā)生率雖沒有影響，但明顯縮短了住院時間。由此可以看出，對于 ABP患者，尤其是伴有黃疸的患者，消化道內(nèi)鏡能夠早期解除梗阻，減少膽汁反流，恢復正常膽汁流動，療效明顯優(yōu)于單純的內(nèi)科保守治療。對于內(nèi)鏡治療，目前推薦以內(nèi)鏡為中心的微創(chuàng)“升階梯”治療模式。首先，通過EUS明確膽管結石、膽管梗阻、膽管炎癥等病因，為后期行ERCP治療提供依據(jù)。

3.2.1 伴有急性膽管炎和（或）持續(xù)性膽道梗阻的ABP患者行ERCP的指征與時機

伴有急性膽管炎和(或)持續(xù)性膽道梗阻的ABP患者具有明確行ERCP的指征，2019年消化病學分會指南、2013年ACG指南、2018年AGA指南、中國急性胰腺炎診治指南（2021）[9,11-13]的推薦意見基本一致：對于伴有持續(xù)性膽管梗阻或膽管炎的病人均應行ERCP治療。日本急性胰腺炎指南[14]指出，確診或疑似ABP患者出現(xiàn)早期膽管炎癥狀時，或者膽管梗阻癥狀如黃疸出現(xiàn)進行性加重或進展時，應早期施行ERCP。美國胃腸病協(xié)會指南[11]同樣明確提出不建議對不伴隨膽管炎的 ABP 病人常規(guī)行急診ERCP。國外有學者[15]也提出，急診 ERCP應遵循以下指征：①AP伴急性膽管炎；② 患者總膽紅素高于4 mg/dL；③ 影像學提示胰膽管共同通道處有結石；④ 患者總膽紅素高1 mg/dL的同時膽總管直徑大于 6 mm。目前國內(nèi)外均達成一致意見：伴急性膽管炎或者持續(xù)性膽道梗阻的ABP患者均應行ERCP治療。

然而對于伴有急性膽管炎或持續(xù)性膽道梗阻的ABP患者行ERCP的時機，目前國內(nèi)外尚存在差異。對于伴有持續(xù)性膽道梗阻及急性膽管炎的ABP患者：美國胃腸病學會[13]及中國急性胰腺炎診治指南（2021）[9]均建議在入院24h內(nèi)完成 ERCP，以解除梗阻，減少膽汁反流。而美國消化內(nèi)鏡協(xié)會認為應在入院48H內(nèi)行ERCP[16]。對于伴有持續(xù)性膽道梗阻而無急性膽管炎的ABP患者：中國急性胰腺炎診治指南（2021）[9]指出：伴有持續(xù)性膽道梗阻的ABP患者，時間可放寬至72h。國外學者Lee等[17]回顧性分析73例病人明確膽總管結石但無急性膽管炎表現(xiàn)，根據(jù) ERCP 時間分為＜24h（急診組）和24～72h（早期組）兩組，結果顯示，兩組間在ERCP術后并發(fā)癥、總住院數(shù)方面差異無統(tǒng)計學意義，但在ERCP術后恢復時間方面，早期組短于急診組（5.1d vs. 3.4d，P=0.085）。因此，在ABP合并膽道梗阻但無急性膽管炎時，急診ERCP并不優(yōu)于早期ERCP，而且會延長病人術后恢復時間。

3.2.2 不伴有急性膽管炎或膽道梗阻的ABP患者的行ERCP的指征與時機

對于不伴有急性膽管炎或膽道梗阻的ABP患者，是否行ERCP目前尚存在爭議。Pezzilli[18]通過研究發(fā)現(xiàn)無論輕、重型ABP，急診ERCP及EST均能顯著減少并發(fā)癥，降低病死率，減少住院天數(shù)及住院費用；Novikov等[19]學者研究亦表明對沒有膽管炎的ABP患者也應早期行ERCP，早期行ERCP可降低ABP患者的死亡率。然而，Lee等[17]研究指出：不支持早期常規(guī)行ERCP治療輕型ABP患者；中國急性胰腺炎診治指南（2021）[9]也明確指出：不推薦對預測為輕癥的急性胰腺炎病人行急診ERCP治療；Shrestha等[20]學者研究亦表明無膽管炎的輕型ABP患者早期行ERCP 并未降低死亡率、并發(fā)癥和其他不良后果。對于不伴有急性膽管炎或膽道梗阻的重癥ABP患者：荷蘭APEC研究[21]招募了232例預測為重癥膽源性胰腺炎不合并膽管炎的病人,隨機分為急診ERCP、EST組和保守治療組，結果得出 急診行ERCP、EST與保守治療相比,不能降低并發(fā)癥發(fā)生率和病死率；然而，Hasegawa等[22]學者研究表明對沒有重度膽管炎和（或）膽道梗阻的ABP患者，應避免急診行ERCP，因為胰腺炎惡化率很高。

盡管具體的診療細節(jié)仍有差異，但是合并膽管炎或者膽管梗阻的ABP患者，不管是輕癥還是重癥，均應急癥行ERCP治療。而對于不伴有膽管炎或者膽管梗阻的輕癥ABP患者，目前多數(shù)研究均不支持其早期常規(guī)行ERCP治療；對于重癥ABP患者，目前仍然存在爭議，還需要大樣本數(shù)據(jù)進一步研究。對于內(nèi)鏡治療失敗或因條件不足而不能施行內(nèi)鏡治療的患者，可用超聲或CT引導下穿刺術，如采用經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(PTCD)或經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺置管引流術(PTGD)進行過渡性治療，若患者癥狀未緩解或加重，則需考慮外科手術治療。

3.3 外科微創(chuàng)治療

對于輕癥及重癥ABP患者如何選擇手術方式、確定手術指征、把握手術時機,國內(nèi)外學界仍未達成一致意見。

3.3.1 輕癥ABP患者的手術指征、時機與方式

隨著微創(chuàng)理念的普及以及腹腔鏡技術在外科領域中的快速發(fā)展，目前輕癥ABP患者的外科治療方式優(yōu)先選擇腹腔鏡手術治療,對于伴有膽囊結石的輕癥ABP患者，在排除急性膽管炎、膽管梗阻的情況下，國內(nèi)外學者均建議在當次發(fā)病住院期間行LC，預防患者在院外等待手術期間ABP及其相關并發(fā)癥再次復發(fā)。中國急性胰腺炎診治指南（2021）[9]和2020年美國胃腸病協(xié)會《急性胰腺炎管理指南》[23]亦均建議輕癥ABP患者在出院前盡早完成LC。最新研究[24]亦表明輕癥ABP患者早期行LC與延期行LC相比，其復發(fā)膽道事件及并發(fā)癥方面具有明顯優(yōu)勢。然而，目前在輕癥ABP患者住院期間內(nèi)具體何時進行LC仍存有爭議。國外一項隨機對照研究[25]顯示輕癥ABP患者在入院后24h內(nèi)行LC可明顯降低ERCP率、手術時間和住院時間；Riquelme F等人[26]的一項單中心隨機對照試驗結果顯示與延遲LC對比，在入院后48-72h內(nèi)接受LC手術的輕癥ABP患者住院時間可明顯縮短50%，對其患者進行1年的隨訪發(fā)現(xiàn)在手術并發(fā)癥等方面并無明顯差異；Davoodabad等人[27]研究表明 輕癥ABP患者48h內(nèi)行LC可明顯縮短住院時間；Lyu Y、Yuan X等人[28-29]研究表明72h內(nèi)行LC對ABP是安全的，并且具有縮短總住院時間的優(yōu)勢；Facundo等人[30]研究表明在輕癥ABP消退7天后進行LC的患者，其復發(fā)膽道事件和并發(fā)癥的發(fā)生率較低。因此，目前大多數(shù)的國內(nèi)外文獻均建議輕癥ABP患者應在早期進行LC，可顯著降低因ABP及相關并發(fā)癥的復發(fā)再入院率等問題。但是在輕癥ABP患者當次發(fā)病住院期間具體如何把握手術時機，尚存在差異，臨床醫(yī)生應該根據(jù)患者病情嚴重程度、疾病進展的規(guī)律等多方面，為患者選擇最佳的手術時機，提高臨床療效、改善患者預后。

3.3.2 重癥ABP患者的手術指征、時機與方式

重癥膽源性胰腺炎（severe biliary acute pancreatitis,SABP）是重癥胰腺炎中最常見的類型，約占其發(fā)病總數(shù)的35%～60%左右[31]，SABP患者的膽管梗阻和(或)急性膽管炎的持續(xù)時間越長，胰腺及胰周壞死程度就愈嚴重，因此對于合并急性膽管炎及膽總管結石嵌頓的SABP患者來說，盡早解除膽道梗阻、控制膽道感染是阻止病情惡化以及治療的關鍵。對于伴有急性膽管炎和(或)膽總管嵌頓的BSAP患者應早期完成ERCP治療，對于不伴有急性膽管炎和(或)膽總管嵌頓的BSAP患者來說，其早期全身炎癥反應和后期胰腺局部并發(fā)癥這兩個“死亡高峰”期是臨床治療的重點和難點，尤其是發(fā)病到2周內(nèi)，患者多合并器官功能障礙，病情兇險，此時多需液體復蘇、營養(yǎng)支持、機械通氣、血液凈化等以ICU為主體的多學科救治。對于感染性胰腺壞死（infected pancreatic necrosis，IPN），既往認為一經(jīng)診斷后應立即給予外科干預，但積極的外科手術干預并未改善患者的預后。隨著對IPN發(fā)病機制的深入研究以及微創(chuàng)介入技術的快速發(fā)展，外科手術干預由以往的絕對適應癥轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄬m應癥，IPN的外科干預方式也由以往的開放手術為主體轉(zhuǎn)向現(xiàn)在的以微創(chuàng)為主導，模式亦從一次性處理向進階式“step-up approach”轉(zhuǎn)變，即首先進行經(jīng)皮或消化道穿刺引流，若引流效果不佳，則升級為內(nèi)鏡或腹腔鏡視頻輔助壞死組織清除術，若病情仍未緩解，則采用開放性胰腺壞死清創(chuàng)術[32]。2020年AGA[23]胰腺壞死管理臨床實踐更新亦表明首選微創(chuàng)手術方法來清創(chuàng)急性壞死性胰腺炎，而不是開放手術壞死組織切除術。此外，IPN的手術時機也是決定SABP患者預后的一項重要因素。既往認為IPN的手術時機應盡早盡快，但研究發(fā)現(xiàn)早期手術病人的病死率可達＞50%，而延遲手術可降低病人并發(fā)癥發(fā)生率和病死率[33]。因此，近年來IPN的手術時機提倡延期原則，國內(nèi)外指南亦明確指出應延遲至發(fā)病4周后再進行手術干預[34]。延期手術可避開SABP患者的第一個“死亡高峰”即全身炎癥反應期，還可待胰腺壞死灶充分液化后再手術，此時不僅易區(qū)分胰腺壞死組織界線，保證手術一次性清創(chuàng)徹底，還可減少手術并發(fā)癥發(fā)生率，使得外科手術效果更加理想。然而，對于胰腺壞死面積較大的患者，病情進展迅速、治療窗較短，單純強調(diào)延期手術易錯過最佳手術時機，故對病情嚴重且復雜的患者應當果斷確定手術時機，不可機械套用指南。

對于合并膽囊結石的SABP患者，中國急性胰腺炎診治指南（2021）[9]建議應在發(fā)病后1～3個月內(nèi)盡早切除膽囊，具體何時行LC仍需大樣本、多中心的隨機對照試驗來進一步明確。最新的一項多中心前瞻性隊列研究[35]表明在沒有胰周積液的情況下，壞死性膽源性胰腺炎行LC的最佳時機是出院后8周內(nèi)。

4 小結

綜上，隨著對ABP的病理生理學發(fā)病機制的深入研究以及內(nèi)鏡技術和腹腔鏡技術的發(fā)展成熟與廣泛應用，ABP患者的治療策略逐漸變得個體化、多樣化、微創(chuàng)化。因此，在診斷明確的基礎上，如何把握內(nèi)鏡和外科治療的指征、時機是治療ABP患者的關鍵之處。對于單純性輕癥ABP患者，建議于當次發(fā)病住院期間盡早行LC以預防ABP復發(fā)；對于胰腺壞死合并感染的重癥ABP患者，首選“Step-up”干預策略，手術時機延遲至發(fā)病4周后；合并膽囊結石的重癥ABP患者，建議在發(fā)病后1～3個月內(nèi)完成膽囊切除術；對于早期合并急性膽管炎或膽管嵌頓的ABP患者，無論病情輕重，均應早期行消化道內(nèi)鏡治療以解除膽道梗阻、緩解癥狀、防止病情進展。然而，不論是消化道內(nèi)鏡治療亦或是外科手術干預，臨床醫(yī)生應在基于國內(nèi)外指南與共識的基礎上，根據(jù)患者的具體情況以及遵循個體化的治療原則，為ABP患者制定出最佳的治療策略，以獲得利益最大化。