治療伴有中至嚴重血小板減少的骨髓纖維化新藥
——枸櫞酸帕西替尼(pacritinib citrate)

陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司， 武漢 430061)

在美國，骨髓纖維化患者約有21 000例，其中2/3患有血小板減少癥或貧血，通常由其他經(jīng)批準療法的藥物毒性引起。嚴重血小板減少癥的定義為血小板計數(shù)≤50×109·L-1，發(fā)生在1/3的骨髓纖維化人群中，預(yù)后很差，患者總生存期僅為15個月。枸櫞酸帕西替尼(pacritinib citrate) 是一款新型的口服激酶抑制藥，對Janus相關(guān)激酶2(Janus kinase 2，JAK2)、FMS樣酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3)、白細胞介素-1受體相關(guān)激酶1(interleukin-1 receptor-associated kinases-1，IRAK1)和集落刺激因子1受體(colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R )激酶具有特異性。JAK激酶家族是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中核心成分，對正常血細胞生長發(fā)育、炎癥細胞因子表達和免疫反應(yīng)至關(guān)重要。這些激酶的突變被證實與多種血液相關(guān)癌癥產(chǎn)生有直接關(guān)系，包括骨髓增生性腫瘤、白血病和淋巴瘤。除骨髓纖維化外，由于對c-fms、IRAK1、JAK2和FLT3激酶的抑制作用，帕西替尼的激酶譜顯示其對急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)、慢性單核粒細胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)和慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)具有潛在治療作用。pacritinib暫譯名為帕西替尼，亦譯為帕瑞替尼、帕克替尼、帕格雷替尼等，代號SB1815，英文化學(xué)名為(2E，16E)-11-[2(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-14，19-dioxa-5，7，27-triazatetracyclo[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]-heptacosa 1，(25)，2，4，6，8，10，12(26)，16，21，23-decaene citrate；中文化學(xué)名為枸櫞酸(2E，16E)-11-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-14，19-二氧雜-5，7，27-三氮雜四環(huán)[19.3.1.1 并(-2，6).1 (8，12 )]-十七碳烯1，(25)，2，4，6，8，10，12 (26)，16，21，23-癸烯。枸櫞酸帕西替尼有效成分是帕西替尼，枸櫞酸鹽是制備制劑的穩(wěn)定成分，以下分別簡稱帕西替尼和帕西替尼膠囊。帕西替尼由美國細胞療法公司開發(fā)，Onyx制藥公司簽訂開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，成立美國CTI生物制藥公司，重點開發(fā)帕西替尼用于治療骨髓增生和移植物抗宿主病等疾病。2009年1月簽訂開發(fā)和商業(yè)化修訂協(xié)議。Onyx獲得帕西替尼在歐盟、美國和加拿大所有潛在適應(yīng)證開發(fā)和商業(yè)化期權(quán)。S*BIO在行使期權(quán)前行使開發(fā)成本投入的責(zé)任。行使期權(quán)后，S*BIO將從Onyx獲得一次性費用、開發(fā)和銷售里程碑付款及銷售特許權(quán)使用費。2010年5月，該協(xié)議擴展到包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤和骨髓增生性疾病的其他適應(yīng)證。S*BIO負責(zé)帕西替尼臨床開發(fā)。S*BIO和Onyx后來于2011年5月重組協(xié)議。S*BIO在歐盟重新獲得帕西替尼的使用權(quán)，目前能夠獨立推動發(fā)展。2012年4月，成立CTI生物制藥公司，與美國S*BIO和Onyx制藥公司重新簽訂協(xié)議，CTI生物制藥公司將收回帕西替尼全球開發(fā)權(quán)利。2020年10月13日CTI 生物制藥公司向美國食品藥品管理局(FDA)提交滾動新藥申請(NDA)，尋求批準帕西汀用于治療血小板計數(shù)≤50×109·L-1的骨髓纖維化。2022年2月28日，美國FDA批準枸櫞酸帕西替尼膠囊上市，商品名Vonjo?，用于治療成人血小板計數(shù)低下的中高危原發(fā)性或繼發(fā)性真性紅細胞增多癥(polycythemia vera)后或原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia)的骨髓纖維化。2008年3月，帕西替尼獲美國FDA授予治療原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥或原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化的孤兒藥資質(zhì)(orphan drug designation，ODD)。2014年8月，美國FDA授予帕西替尼快速通道資格(fast track eligibility，F(xiàn)TD)，用于治療中危至高危骨髓纖維化，包括但不限于伴有疾病相關(guān)的血小板減小癥的患者、接受其他JAK2抑制藥治療經(jīng)歷治療期間出現(xiàn)的急性血小板減小癥的患者、對其他JAK2療法不耐受或癥狀控制不良的患者。帕西替尼能特異性抑制JAK2、IRAK1和CSF1R激酶，避免抑制JAK1激酶藥物帶來潛在的不良反應(yīng)。美國正加速批準基于脾臟體積減小證明帕西替尼臨床試驗的療效，持續(xù)的批準取決于進一步臨床試驗的完成以確認脾臟體積減小的益處。帕西替尼先前探索的其他適應(yīng)證，如AML、結(jié)直腸癌、淋巴瘤的臨床開發(fā)已停止[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 在為期6個月對rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠進行致癌、致突變和生育障礙的實驗中，均未觀察到帕西替尼有致癌變的作用。在一項為期2年的大鼠致癌性研究中，分別對雄、雌性大鼠喂食帕西替尼，按血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，約為人用劑量的0.004倍和0.014倍。在致癌性評估期間，小鼠和大鼠獲得帕西替尼接觸量遠遠低于推薦人體劑量下所觀察到接觸量。帕西替尼在細菌致突變Ames試驗無致變性，體外中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗中無致碎屑性，小鼠體內(nèi)微核試驗中無致突變性[1-2]。

1.2對生殖能力的影響 一項雄性BALB/c小鼠生育能力研究中，與未經(jīng)治療的雌性小鼠同籠飼養(yǎng)前，喂食帕西替尼≥70 d。任何劑量的帕西替尼對子宮植入、肉眼觀察生殖器官重量和精子評估均無影響。喂食帕西替尼213.4 mg·kg-1·d-1，按體表面積計算約為人用劑量3.0倍，雄性BALB/c小鼠的交配和生育指數(shù)降低。在CD-1小鼠生育和早期胚胎發(fā)育研究中，觀察到劑量高達250 mg·kg-1·d-1，按體表面積計算約為人用劑量3.0倍，對雄或雌小鼠生殖性能無影響，包括交配、生育、發(fā)情周期和宮內(nèi)存活率的評估[1-2]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機制 帕西替尼是一種口服激酶抑制藥，具有對抗野生型JAK2、突變型JAK2 V617F和FLT3的活性，有助于傳遞對造血和免疫功能重要的許多細胞因子和生長因子的信號。骨髓纖維化通常與JAK2信號失調(diào)有關(guān)。帕西替尼對JAK2的抑制活性高于JAK3和TYK2。在臨床相關(guān)濃度下，帕西替尼不抑制JAK1，對其他細胞激酶(如CSF1R和IRAK1)具有抑制活性，其臨床相關(guān)性尚不清楚。

2.2藥效學(xué) 骨髓增生癥與真性紅細胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥一樣，都是一種典型的費城染色體陰性骨髓增生性腫瘤(negative myeloproliferative neoplasm，NMPN)。這些克隆性造血干細胞疾病的特征是骨髓細胞的增殖。骨髓增生是最具侵襲性的骨髓增生性腫瘤(MPN)，常見臨床表現(xiàn)包括細胞減少、脾臟明顯的腫大和體質(zhì)癥狀。潛在的發(fā)病機制涉及JAK/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducers and transcription activators，STAT)途徑的異常激活[1-3]。

2.2.1體外抗MPN激酶的活性 帕西替尼是野生型JAK2、jak2v617f基因、FLT3的強效、選擇性抑制藥。JAK2和FLT3有助于參與造血和免疫過程各種細胞因子和生長因子的信號傳導(dǎo)。JAK2突變jak2v617f基因促進JAK2的組成性激活，常見于多發(fā)性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化患者。帕西替尼還抑制IRAK1和CSF1R等激酶。值得注意的是，帕西替尼在臨床相關(guān)濃度下對JAK1沒有活性。在沒有JAK1抑制的情況下，抑制JAK2可能有助于帕西替尼相關(guān)的骨髓抑制作用的缺乏。帕西替尼抑制MPN激酶的50%濃度(IC50)分別為23 nmol·L-1、19 nmol·L-1和23 nmol·L-1。帕西替尼是一種口服JAK2/ IRAK1抑制藥，不抑制JAK1。帕西替尼用于治療血小板計數(shù)<50×109·L-1的中、高危原發(fā)性或繼發(fā)性(真性紅細胞增多癥后或原發(fā)性血小板增多癥后)骨髓纖維化的成人。美國加速批準是基于帕西替尼受體在代號PERSIST-2的臨床試驗中脾臟體積減小的證明。繼續(xù)批準的條件是正在進行代號PACIFICA臨床試驗將要完成，以確認這種脾臟體積減小的臨床益處。帕西替尼在體外抑制健康受試者擴增紅系祖細胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子5(transcriptional activator 5，STAT5)蛋白的磷酸化與劑量呈正相關(guān)。單劑量服用帕西替尼400 mg可適度抑制健康受試者全血中白細胞介素-6誘導(dǎo)的STAT3磷酸化。健康受試者和真性紅細胞增多癥患者擴增紅系祖細胞，與帕西替尼劑呈正相關(guān)地抑制下游STAT5磷酸化，有效阻斷內(nèi)源性紅細胞骨髓細胞集落形成。帕西替尼在小鼠肝臟疾病模型中，與溶媒對照組比較，帕西替尼治療小鼠肝實質(zhì)面積顯著減小(P<0.05)，說明帕西替尼能減少小鼠模型肝細胞和骨髓增生性疾病增生。帕西替尼對JAK2V617F小鼠模型喂食劑量呈正相關(guān)，顯示可改善肝臟腫大和脾腫大癥狀[1-3]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 一項為期24周的研究，54例骨髓纖維化患者每天2次給予帕西替尼膠囊200 mg，QTcF間期相對于基線最大均值變化為11 ms，90%CI(5，17)ms[1-3]。

2.3藥動學(xué) 帕西替尼穩(wěn)態(tài)血藥濃度最大均值(Cmax)與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為8.4 mg·L-1(32.4%)，AUC為95.6 mg·h·L-1(33.1%)；骨髓纖維化患者每日2次服用帕西替尼膠囊200 mg。帕西替尼藥動學(xué)以低于劑量正相關(guān)增加?？诜廖魈婺崮z囊200 mg，每天2次，蓄積率為386%，1周內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)[1-3]。

2.3.1吸收 帕西替尼在服藥后4～5 h內(nèi)達到Cmax。進食時對服用帕西替尼的藥動學(xué)無顯著影響，進食高脂餐時，口服帕西替尼膠囊200 mg，不影響其藥動學(xué)。

2.3.2分布 骨髓纖維化患者每日服用帕西替尼膠囊200 mg，每天2次，帕西替尼穩(wěn)態(tài)分布時表觀分布體積中位數(shù)及范圍為229 L(156～591 L)。帕西替尼的血漿蛋白結(jié)合率約98.8%

2.3.3代謝 帕西替尼主要由CYP3A4同工酶代謝。循環(huán)中成分和藥理活性主要是原型藥。血漿中兩種主要代謝物M1和M2分別占原型藥接觸量的9.6%和10.5%。

2.3.4消除 帕西替尼穩(wěn)態(tài)表觀清除率均值與CV為2.09 L·h-1(33.1%)，平均有效半衰期與CV為27.7 h (17.0%)。

2.3.5排泄 健康成人受試者單次口服帶放射性標記的帕西替尼400 mg后，87%放射性從糞便回收，6%從尿液回收。糞便排泄物為原型藥，尿液排泄0.12% 原型藥。

2.3.6特殊人群的藥動學(xué) 年齡、性別、體質(zhì)量或種族。服用帕西替尼膠囊的藥動學(xué)在臨床上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于輕度腎損傷患者，腎小球濾過率(eGFR)估算值為30～89 mL·min-1，經(jīng)腎臟疾病飲食調(diào)整MDRD研究方程評估后，與eGFR≥90 mL·min-1健康受試者比較，服帕西替尼膠囊后，Cmax和AUC數(shù)值相似；對于重度腎功能受損者，eGFR為15～29 mL·min-1和正在血液透析受試者，eGFR<15 mL·min-1，Cmax和AUC增加約30%。肝功能損傷患者和28例健康受試者比較研究肝損傷對帕西替尼藥動學(xué)的影響，單次服用帕西替尼膠囊400 mg后，肝損傷受試者與肝功能正常者比較，帕西替尼AUC幾何均值均降低，輕度肝損傷(Child Pugh A)、中度肝損傷(Child Pugh B)或重度肝損傷(Child Pugh C)分別下降8.5%，36%和 45%。與正常肝功能受試者比較，帕西替尼Cmax幾何均值分別降低22%，47%和57%。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發(fā)公司計劃開展治療伴有中至嚴重血小板減少的骨髓纖維化患者2150 例，其中Ⅰ期臨床12批254例；Ⅰ/Ⅱ期臨床4批248例；Ⅱ期臨床8批374例；Ⅲ期臨床4批1276例；合計28批2152例，在美國FDA批準上市之際，絕大部分臨床試驗已完成，尚有1批Ⅲ期臨床試驗還在進行中，預(yù)計至2025年全部完成[2-5]。

3.1.1臨床試驗入選標準 ①中度1或2或高危骨髓纖維化；②簽署知情同意書后的任何時間血小板計數(shù)減少；③體檢時可觸及脾腫大≥5 cm；④骨髓纖維化評估標準(PN-SAF TSS 2.0)，癥狀總分≥13，不包括不活動問題；⑤患者依賴血小板或紅細胞輸注符合條件；⑥有足夠的白細胞計數(shù)(blast計數(shù)低)、肝功能和腎功能正常；⑦至少6個月前接受脾臟輻射；⑧先前骨髓纖維化治療后至少1～4周，包括任何紅細胞生成藥或血小板生成藥；⑨未懷孕，未哺乳，同意使用有效的節(jié)育措施；⑩能夠并愿意接受頻繁的磁共振成像(MRI)檢查或X射線斷層掃描(CT)評估，并使用患者報告的結(jié)果工具完成癥狀評估[2-5]。

3.1.2臨床試驗排除標準 ①之前使用>2種JAK2抑制藥或帕西替尼治療；②JAK2抑制藥治療前沒有最大累積值；③有或計劃進行脾臟切除手術(shù)或異基因干細胞移植史；④持續(xù)的胃腸道疾病，如克羅恩病、炎癥性腸病、慢性腹瀉或便秘；⑤篩查期間需要住院治療的活動性出血；⑥心血管疾病，包括近期病史或目前臨床癥狀和未控制的：充血性心力衰竭、心律失常、心絞痛、QTc間期延長或其他QTc間期危險因素、心肌梗死；⑦過去3年內(nèi)除某些局限性皮膚癌、宮頸癌、前列腺癌、乳腺癌或膀胱癌以外的其他惡性腫瘤；⑧其他正在進行的、無法控制的疾病[包括獲得性人類免疫缺陷病毒(HIV)感染和活動性甲型、乙型或丙型肝炎]、精神障礙或社會狀況，這些都會妨礙患者的良好護理；⑨預(yù)期壽命<6個月[2-5]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 ①脾臟體積縮小，時限為從基線檢查到第24周，通過MRI或CT測量，患者達到脾臟體積減小≥35%。②癥狀總分(total symptom score， TSS)降低，時限為從基線檢查到第24周，根據(jù)骨髓增生性腫瘤癥狀評估表2.0(MPN-SAF TSS 2.0)癥狀總分降低50%。對癥狀(疲勞、早飽、腹部不適、盜汗、瘙癢、骨痛和左側(cè)肋骨下方疼痛)的回答[從0(缺席)到10(最糟糕的想象)]用于計算癥狀總分(TSS)[2-5]。

3.2臨床試驗 一項重要的枸櫞酸帕西替尼膠囊治療高危原發(fā)性乳腺癌患者治療失敗后繼發(fā)真性紅細胞增多癥或原發(fā)性血小板增多癥后，出現(xiàn)骨髓纖維化，代號為PERSIST-2進行Ⅲ期臨床試驗。目的是比較JAK2抑制藥帕西替尼與最佳治療方案(BAT)，包括魯索利替尼的療效和安全性。隨機臨床試驗對骨髓纖維化患者和血小板減少癥患者招募431例，包括成人原發(fā)性或繼發(fā)性骨髓纖維變性患者，若受試者具有中風(fēng)險1級、中風(fēng)險2級或高風(fēng)險，則符合《疾病動態(tài)國際預(yù)后評分系統(tǒng)(disease dynamics international prognostic scoring system，DIPSS)》的條件。血小板計數(shù)≤100×109·L-1，左側(cè)肋緣下方可觸及脾腫大≥5 cm。311例受試者符合臨床試驗標準，患者按1：1：1的比例隨機接受A組(n=104)，帕西替尼膠囊400 mg，每天1次；B組(n=107)，帕西替尼膠囊200 mg，每天2次；C組(n=100)，最佳治療方案(BAT)，BAT試劑可以單獨使用，按護理標準臨床指示的順序和間歇組合，包括任何醫(yī)生選擇的骨髓纖維化治療，可能包括魯索利替尼(ruxolitinib)、羥基脲、糖皮質(zhì)激素、紅細胞生成藥、免疫調(diào)節(jié)藥、巰基嘌呤、達那唑(danazol)、干擾素、阿糖胞苷、美法侖(melphalan)。BAT不包括治療(“觀察和等待”)或癥狀導(dǎo)向治療，無骨髓纖維化特異性治療[2-5]。

3.2.1臨床療效評價 Ⅲ期臨床試驗，納入基線血小板計數(shù)<50×109·L-1患者，其中B組31例，C組32例。第24周檢查，脾臟體積減小≥35%者， B組可評價例數(shù)為9例(29.0%)，95%CI(14.2，48.0)%；C組可評價例數(shù)為1例(3.1%)，95%CI(0.1，16.2)%；B組與C組的差距為25.9%，95%CI(4.3，44.5)%[2-5]。

3.2.2臨床療效評價結(jié)論 A組或B組均優(yōu)于C組；在這項311例患者的隨機臨床試驗中，B組比C組治療血小板減少癥明顯更有效，C組可用于減少脾腫大的有效療法，包括魯索利替尼治療骨髓纖維化患者的癥狀和血小板減少，包括既往使用過魯索利替尼的患者。表明帕西替尼可為骨髓纖維化和基線血小板減少癥患者提供一種治療選擇，而目前的治療方案有限[2-5]。

4 不良反應(yīng)概況

研發(fā)公司僅提供一批代號為PERSIST-2，臨床編號為NCT0205578不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。帕西替尼膠囊200 mg，每天2次，與最佳療法比較，經(jīng)24周的治療，發(fā)生不良反應(yīng)。

可評價的病例數(shù)：帕西替尼組106例，最佳療法組98例。各組發(fā)生率≥10%不良反應(yīng)，分別按不良反應(yīng)總例數(shù)和≥3級不良反應(yīng)分組，順序列舉如下：腹瀉分別為51例(48.1%)和34例(32.1%)及15例(15.3%)和0%；血小板減少為36例(34.0%)和34例(32.1%)及23例(23.5%)和18例(18.4%)；惡心為34例(32.1%)和1例(0.9%)及11例(11.2%)和1例(1.0%)；貧血為25例(23.6%)和23例(21.7%)及15例(15.3%)和14例(14.3%)；周圍性水腫21例(19.8%)和1例(0.9%)及15例(15.3%)和0%；嘔吐為20例(18.9%)和0%及5例(5.1%)和1例(1.0%)；眩暈為16例(15.1%)和l例(0.9%)及5例(5.1%)和0%；發(fā)熱為16例(15.1%)和l例(0.9%)及3例(3.1%)和0%；鼻出血為13例(12.3%)和5例(4.7%)及13例(13.3%)和1例(1.0%)；呼吸困難為11例(10.4%)和0%及9例(9.2%)和 3例(3.1%)；瘙癢為11例(10.4%)和2例(1.9%)及6例(6.1%)和0%；上呼吸道感染為11例(10.4%)和 0%及6例(6.1%)和0%；咳嗽為8例(7.5%)和2例(2.1%)及10例(10.2%)和0%[2-5]。

5 適應(yīng)證

枸櫞酸帕西替尼膠囊適用于治療中度或高危原發(fā)性或繼發(fā)性(真性紅細胞增多癥后或原發(fā)性血小板增多癥后)骨髓纖維化，伴血小板計數(shù)<50×109·L-1患者。該適應(yīng)證根據(jù)脾臟體積減小的加速批準，是否繼續(xù)批準該適應(yīng)證可能取決于驗證性試驗中臨床益處的驗證和描述[1-2]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 枸櫞酸帕西替尼只有速釋膠囊一種劑型，每粒膠囊含帕西替尼100 mg，相當于枸櫞酸帕西替尼140.65 mg[1-2]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 推薦劑量為200 mg，每日2次，口服。枸櫞酸帕西替尼膠囊可能會被患者帶走，或沒有與食物一起服藥。枸櫞酸帕西替尼膠囊應(yīng)整個吞服，在服用此藥前正在接受其他激酶抑制藥治療的患者必須根據(jù)該藥物的處方信息逐漸減少或停止服用[2-3]。

6.2.2安全監(jiān)測 患者口服枸櫞酸帕西替尼膠囊前，必須進行全血計數(shù)(complete blood count，CBC)、(包括白細胞計數(shù)差異和血小板計數(shù))，凝血試驗(凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、凝血酶時間和國際標準化比值)和基線心電圖(ECG)檢查，并在患者治療期間根據(jù)臨床指示進行監(jiān)測[2-3]。

6.2.3漏服劑量 如果患者錯過一劑帕西替尼膠囊，患者應(yīng)按計劃服用下一劑，劑量按規(guī)定， 不應(yīng)服用額外膠囊來彌補錯過的劑量[2-3]。

6.2.4計劃手術(shù)或其他干預(yù)劑量中斷 由于風(fēng)險，在擇期手術(shù)或侵入性手術(shù)前7 d停止服用帕西替尼膠囊，只有在確保止血后才能重新開始服藥[2-3]。

6.2.5因不良反應(yīng)調(diào)整劑量 腹瀉、血小板減少、出血和QT間期延長必須調(diào)整劑量，并接受其他風(fēng)險最小化建議：帕西替尼膠囊每天2次200 mg為初始起始劑量，每日2次100 mg，為第1次劑量減??；每日1次100 mg，為第2次劑量減小。若不能耐受帕西替尼膠囊將終止用藥[2-3]。

①腹瀉。新發(fā)腹瀉，口服抗腹瀉藥，鼓勵口腔充分水合作用；若3級或4級腹瀉，每天比基線檢查時增加大便≥7次，或需要住院治療，或嚴重增加小腸造口后增加肛門大便排出或限制自我護理。繼續(xù)服帕西替尼膠囊，直至腹瀉緩解到≤1級或基線；在末次排便時重啟服藥；加強抗腹瀉療法；提供油液更換；以最后給定值的50%重新服藥[2-3]。

②血小板減少癥。有臨床意義血小板減少癥惡化，持續(xù)≥7 d，以上次給藥的50%劑量重新啟動服用，直至毒性消除后，恢復(fù)全劑量治療[2-3]。

③出血調(diào)整劑量?？梢岳^續(xù)服藥，直到出血消失。若出血復(fù)發(fā)，以上次給藥50%劑量繼續(xù)服藥，若嚴重出血、再次出血或危及生命的出血，終止服藥，給予緊急的干預(yù)措施[2-3]。

④QT間期延長的劑量調(diào)整?？梢岳^續(xù)服藥。若QTc延長緩解為≤480 ms或1 s內(nèi)的基線，第1周，以相同劑量重啟服藥，若解決時間超過1周，則在減少劑量恢復(fù)治療[2-3]。

7 用藥注意事項與警示

7.1出血 經(jīng)帕西替尼膠囊治療血小板計數(shù)<100×109·L-1患者嚴重出血發(fā)生率為11%，致命出血發(fā)生率為2%。在血小板計數(shù)<50×109·L-1正在接受帕西替尼膠囊治療患者中嚴重出血發(fā)生率為13%和致命出血發(fā)生率為2%。出血事件≥3次，其定義為在接受帕西替尼膠囊治療患者中， 15%患者需要輸血或介入治療，相比之下，7%患者接受對照組治療。由于出血，帕西替尼膠囊治療劑量減少3%，3%和5%的患者分別出現(xiàn)劑量中斷或永久中斷。為避免在服用帕西替尼膠囊出現(xiàn)活動性出血患者，并在任何治療前7 d保持帕西替尼膠囊計劃的手術(shù)或侵入性程序，應(yīng)根據(jù)臨床指示，定期評估血小板計數(shù)，使用治療中斷和醫(yī)療干預(yù)來管理出血[2-5]。

7.2腹瀉 帕西替尼膠囊導(dǎo)致約48%患者發(fā)生腹瀉，對照組為15%。帕西替尼膠囊治療患者中位緩解時間為2周。隨著時間的推移，報告腹瀉發(fā)病率下降，41%患者在治療前8周報告腹瀉，第8～16周報告腹瀉患者占15%，第16～24周報告腹瀉患者占8%。在接受帕西替尼膠囊治療的所有患者中， 3%患者出現(xiàn)腹瀉導(dǎo)致治療中斷。2%反應(yīng)不良的患者出現(xiàn)腹瀉，而對照組患者中無此類反應(yīng)。在開始治療之前控制已有的腹瀉，服用止瀉藥、補液和劑量調(diào)整。首次出現(xiàn)癥狀時，立即使用抗腹瀉藥物治療腹瀉。盡管有最佳的支持性護理，但仍需中斷或減少嚴重腹瀉患者口服帕西替尼膠囊劑量[2-5]。

7.3血小板減少癥 帕西替尼膠囊可導(dǎo)致血小板減少癥惡化。因病情惡化， 2%患者的帕西替尼膠囊劑量減少，先前在中至重度血小板減少癥患者出現(xiàn)血小板減少癥(血小板計數(shù)<100×109·L-1)。在帕西替尼膠囊治療前和治療期間根據(jù)臨床指示監(jiān)測血小板計數(shù)。有臨床意義的患者中斷帕西替尼膠囊持續(xù)≥7 d，血小板減少癥惡化。在50%的毒性消除后，最后一次給藥。如果毒性再次發(fā)生，繼續(xù)服藥。毒性消除后，重新啟動帕西替尼膠囊治療，劑量為上次給藥劑量的50%[2-5]。

7.4QT間期延長 帕西替尼膠囊可導(dǎo)致QTc間期延長≥500 ms，帕西替尼膠囊治療組患者比對照組患者多，為1.4%比1.0%?；颊咦越邮芘廖魈婺崮z囊治療后QTc開始增加，基線檢查時≥60 ms，而對照組患者基線檢查時≥60 ms，兩者的比例為1.9%比1.0%。約3.8%患者報告QTc延長。經(jīng)帕西替尼膠囊治療患者和2%對照組患者無尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速病例出現(xiàn)，應(yīng)避免對基線QTc>480 ms的患者服用帕西替尼膠囊。藥物與帕西替尼膠囊聯(lián)合服用可顯著延長QTc。治療前和治療期間應(yīng)糾正低鉀血癥。使用帕西替尼膠囊中斷服藥和電解質(zhì)管理QTc延長[2-5]。

7.5主要心臟不良事件(major adverse cardiac events,MACE) JAK抑制藥用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，會增加MACE的風(fēng)險，包括心血管死亡、心肌梗死和卒中(與TNF治療組相比受體阻滯劑)，帕西替尼膠囊不適用于這種情況。在開始或繼續(xù)治療前，應(yīng)考慮患者個體的益處和風(fēng)險，尤其是現(xiàn)在或過去吸煙的患者和其他心血管危險因素。應(yīng)告知患者嚴重心血管事件及其發(fā)生時應(yīng)采取的措施[2-5]。

7.6血栓形成 JAK抑制藥用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎增加血栓形成的風(fēng)險，包括深靜脈血栓形成，肺栓塞和動脈血栓形成(與TNF阻滯藥治療組比較)，帕西替尼膠囊不適用于此類患者。有血栓形成癥狀的患者應(yīng)及時評估并適當治療[2-5]。

7.7繼發(fā)性惡性腫瘤 JAK抑制藥是增加淋巴瘤和其他惡性腫瘤的另一種風(fēng)險，患者中的非黑色素瘤皮膚癌(non melanoma skin concer,NMSC)與TNF阻滯藥治療相比，患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，帕西替尼膠囊不適合這類患者。患者目前或過去吸煙者面臨的風(fēng)險更高。在開始或繼續(xù)治療前，應(yīng)考慮患者個體的益處和風(fēng)險，尤其是患有已知惡性腫瘤的患者(成功治療NMSC的患者除外)、患有惡性腫瘤的患者以及目前或過去吸煙的患者，應(yīng)慎服帕西替尼膠囊[2-5]。

7.8感染風(fēng)險 JAK抑制藥與現(xiàn)有的最佳抑制藥相比，增加嚴重感染的另一種風(fēng)險是骨髓增生性腫瘤、嚴重細菌、分枝桿菌、真菌和病毒感染，可能發(fā)生在接受帕西替尼膠囊治療的患者身上。延遲開始治療，直到活動性嚴重感染得到緩解。觀察接受帕西替尼膠囊治療患者感染的癥狀和體征，并及時處理。使用主動監(jiān)測和預(yù)防措施[2-5]。

7.9嚴禁與CYP3A4抑制藥或誘導(dǎo)藥相互作用 禁止將帕西替尼膠囊與強效CYP3A4抑制藥或誘導(dǎo)藥合用。避免同時使用帕西替尼膠囊和中度CYP3A4抑制藥或誘導(dǎo)藥[2-5]。

7.10妊娠婦女用藥 尚無有關(guān)妊娠婦女服用帕西替尼膠囊可評估與藥物相關(guān)的重大出生缺陷、流產(chǎn)或不良孕產(chǎn)婦或胎兒結(jié)局的風(fēng)險。在動物生殖研究中，在接觸量明顯低于推薦人體劑量下，觀察到使母體產(chǎn)生毒性和胚胎及胎兒丟失的不良后果。建議孕婦全面權(quán)衡對胎兒的潛在風(fēng)險，綜合考慮帕西替尼膠囊對母親治療的益處和風(fēng)險，以及可能造成孕婦對胎兒的風(fēng)險。給孕鼠喂食帕西替尼30，100或250 mg·kg-1·d-1，從妊娠第6天至妊娠第15天，孕兔也從妊娠第7天，至妊娠第20天，劑量為15，30或60 mg·kg-1·d-1，在這兩個物種中，帕西替尼與母體毒性有關(guān)，導(dǎo)致植入后小鼠、兔崽流產(chǎn)[2-5]。

7.11哺乳期婦女用藥 目前尚無關(guān)于帕西替尼在人乳或動物乳中存在的數(shù)據(jù)及母乳喂養(yǎng)的嬰兒，或?qū)Ξa(chǎn)乳汁的影響?？紤]到母乳喂養(yǎng)嬰兒可能會出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，建議在帕西替尼膠囊治療期間和末次給藥后2周內(nèi)不宜采用母乳喂養(yǎng)嬰兒[2-5]。

8 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進展

美國FDA給予研發(fā)公司枸櫞酸帕西替尼膠囊排他性市場獨占權(quán)至2027年2月28日期滿。研發(fā)公司在美國申請3份專利均已授權(quán)，US8153632B保護產(chǎn)品品種專利，至2029年1月17日期滿，相應(yīng)的中國專利CN200680050654也已授權(quán)，專利期至2026年11月15日期滿；US8980873B保護枸櫞酸鹽專利，專利期至2029年12月9日期滿，相應(yīng)的中國專利CN201080032627已授權(quán)，專利期至2030年7月14日期滿；US9573964B保護產(chǎn)品結(jié)構(gòu)類型，專利期至2033年2月20日期滿，相應(yīng)的中國專利CN200680050676已授權(quán)，專利期至2026年11月15日期滿。