3D打印醫(yī)療器械

編譯 劉迪一

美國化學(xué)家兼發(fā)明家約瑟夫·德西蒙（Joseph DeSimone）職業(yè)生涯最早期的研究聚焦于尋找令聚合物材料更具可持續(xù)性的方法。之后他因在3D打印技術(shù)方面的成果而獲得認可，并深入探究聚合物在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。德西蒙研究的聚合物小到納米粒子，大到汽車零件，可服務(wù)于納米醫(yī)學(xué)和電池技術(shù)等多個領(lǐng)域。他在斯坦福大學(xué)擔(dān)任轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和化學(xué)工程的桑吉夫·薩姆·甘比爾教授。德西蒙于2016年獲得了美國國家技術(shù)與創(chuàng)新獎?wù)拢⒃?018年獲得美國國家科學(xué)院頒發(fā)的賽克勒交叉領(lǐng)域研究獎。 不久前，德西蒙接受《美國科學(xué)家》（American Scientist）雜志主編費內(nèi)拉·桑德斯（Fenella Saunders）專訪，暢談了自己的科研工作和科學(xué)觀點。

約瑟夫·德西蒙

是什么驅(qū)動您去嘗試將3D打印與醫(yī)學(xué)相關(guān)聯(lián)？

涉足醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是在我職業(yè)生涯后半段開始的。我最初在弗吉尼亞理工大學(xué)讀博，從事聚合物方面的研究。當(dāng)我進入北卡羅來納大學(xué)教堂山分校后，醫(yī)學(xué)院的一位同事聯(lián)系上我，他對基因治療和核酸遞送感興趣，想和我探討這方面的工作。當(dāng)時的我對此一無所知，就覺得DNA是一種迷人的聚合物。

我開始查看關(guān)于基因治療方法的文獻。大多數(shù)研究者都會用一些簡單分子作為載體遞送基因，在我看來這種遞送有點像涂漆。這是我見過的以涂漆方式遞送的最美麗的分子。之后，我們開始嘗試將光刻工具應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。光刻以自上而下的方式進行制造，而建立在此基礎(chǔ)上的2D成型技術(shù)可幫助我們制備具有醫(yī)學(xué)用途的高精度顆粒。

我對這個領(lǐng)域感到興奮，但毫無疑問，自上而下的光刻技術(shù)有很大局限性，你難以用它制造幾何形狀復(fù)雜的產(chǎn)品。我開始更多考慮用三維的、圖案化的光來制造產(chǎn)品（這是3D打印的基礎(chǔ)）——當(dāng)然，前提是我們需要弄清楚怎樣使用光并得到合適的材料。

一些最優(yōu)質(zhì)的聚合物往往由反應(yīng)性液體制成，環(huán)氧樹脂膠水便是一個例子：兩種反應(yīng)液體本是分離的，可一旦結(jié)合到一起，便會迅速反應(yīng)。3D打印領(lǐng)域的研究者一直沒有嘗試這類材料，因為打印機工作速度太慢，跟不上反應(yīng)的速度。不過那些反應(yīng)性液體只是具有相互反應(yīng)的特性，卻無紫外線固化性。我們選擇將它們的反應(yīng)性與紫外線固化性結(jié)合，得到所謂“雙重固化”組合。此過程開辟出了更大的材料空間，從環(huán)氧樹脂到聚脲、聚氨酯，再到有機硅和氰酸酯，它們?yōu)槲覀兲峁┝艘粋€能夠擴大生產(chǎn)規(guī)模的平臺。

我們進入了可能是我涉足過的最具影響力的領(lǐng)域，也許聽起來有點平凡，但要知道這是在牙科領(lǐng)域。我們推出了全球第一個獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的3D打印假牙。在美國有3 000萬人買不起假牙。這是一個價值140億美元的產(chǎn)業(yè)。你如果沒有牙齒，就很難找到工作，不能正常吃飯或正常說話。而在美國有很多不戴假牙的人。

有了3D打印假牙技術(shù)，患者就無須頻繁坐上診療椅，也可以告別手工制作的模制假牙，只需讓牙醫(yī)對自己的口腔進行數(shù)字掃描，坐兩次診療椅，足矣。我們聽到過很多牙科病人的艱辛故事，例如某位年事已高的帕金森病女患者需要一副假牙，但又難以坐上診療椅（傳統(tǒng)流程下，她需要坐8次診療椅）。即便這回成功裝好了假牙，如果以后假牙丟了，她還得再受一輪罪。但假如她使用我們研發(fā)的3D打印假牙，丟了就丟了，再訂購一個新套裝即可，因為3D產(chǎn)品是數(shù)字生產(chǎn)的，可以一勞永逸，完美貼合。

你真的可以改變?nèi)藗兊纳?。我們在北卡羅來納州達勒姆成立了一個非營利組織“本地啟動”，旨在為負擔(dān)不起假牙費用者提供假牙的使用權(quán)。這一新機構(gòu)在醫(yī)療保健領(lǐng)域展現(xiàn)出很大影響力，而它的建立和運行，需要整合多方面資源，包括軟件、硬件、材料科學(xué)、商業(yè)模式、合作伙伴。

我們現(xiàn)在已經(jīng)制造出一臺像素精度小到1.5微米的3D打印機，要知道紅細胞的直徑也達到約8微米，因此這款產(chǎn)品能構(gòu)建非常微小的物體，例如我們正在制備的用于經(jīng)皮遞送疫苗的微針。疫苗的目標(biāo)是人體內(nèi)那些游走的免疫細胞。通常疫苗會被注射至肌肉，此方式便捷可重復(fù)，所產(chǎn)生的痛苦也最小。但游走的免疫細胞在皮膚真皮內(nèi)的數(shù)量是在肌肉內(nèi)的100到1 000倍。相同數(shù)量和相同類型的疫苗，若以無痛微針方式進入臨床前動物模型的真皮，所產(chǎn)生的抗體反應(yīng)比進入肌肉的高出50倍。微針疫苗封裝在糖中而非水中，以干燥狀態(tài)給藥，因此其陣列貼片無需冷鏈物流可以直接郵寄給人們。

經(jīng)皮遞送疫苗的微針

對我來說，這是最終極的融合。我們鉆研免疫學(xué)、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，深耕材料科學(xué)與3D打印，并全面了解政策?？吹綌?shù)字印刷結(jié)構(gòu)的良機，我非常激動?，F(xiàn)在的3D打印微陣列貼片還沒法像針頭或注射器那樣穩(wěn)健可靠地插入肌肉，我們正就此進行迭代設(shè)計。

微針研究已有一段歷史，為何它們到現(xiàn)在仍不是普遍的疫苗接種方法？

微針始于20世紀(jì)70年代，最初通過微電子工業(yè)的工具，以蝕刻方法在硅和金屬材料上進行。由于在硅片和金屬片上蝕刻出的微針都是整齊劃一的，結(jié)構(gòu)一樣，甚至針的高度也都一樣，因此微針貼片存在釘床效應(yīng)，要將其插入人體需費九牛二虎之力。因此，材料選擇也非常有限。我稱之為微針1.0。

微針技術(shù)2.0需要制作微針模具，并用不同材料復(fù)制模塑成型。新版微針擴展了材料空間，但仍面對形狀的限制，而復(fù)制模塑的方法也存在保真度問題。相較于用彈性體模制微針，你能在硅材中做出更鋒利的針頭。此外，你還要將針頭的機械性能與成型的輔料聯(lián)系起來，因為針頭是要被送至皮膚內(nèi)的。

我將高精度3D打印微針視作3.0版本的微針。它們直接由多種材料制成，其結(jié)構(gòu)設(shè)計決定了它們不可模制。我們現(xiàn)在正在制造方格狀排列的微針陣列，以及不同高度、旨在接觸不同皮膚層的針頭（可避免釘床效應(yīng)）。我們有不同的貼片規(guī)格、能拉伸皮膚的微針，因此可做到重復(fù)遞送。

微針目前尚未成為首選技術(shù)，因為其效用尚不可重復(fù)。如果采用注射器針頭，將藥劑注入肌肉深處，這樣的過程就是完全可重復(fù)的。若要讓微針貼片可重復(fù)使用且更加可靠，就需采用全新設(shè)計。我認為這就是阻礙整個領(lǐng)域發(fā)展的原因。

您使用的方法與其他類型的3D打印有何不同？

有4種不同類型的聚合物3D打印技術(shù)。一種是擠出成型，原理類似熱熔膠槍。一種是粉末燒結(jié)成型：激光照射一層粉末，受熱區(qū)域的粉末熔融結(jié)合，最后成型為目標(biāo)產(chǎn)品。此外，還有噴射成型和光固化成型，前者以噴射方式輸出材料，后者通過紫外線固化液態(tài)樹脂而得到產(chǎn)品。

我們正在研發(fā)一種源于光刻的新型打印技術(shù)。它包含一個印刷平臺（位于上方）和一個透光窗口（位于下方），以及二者中間夾著的一層紫外線固化樹脂。你向其投射圖案化的紫外光，光線從下方透過窗口將液態(tài)樹脂層固化，完成一層的打印，不過固化層也會將平臺和窗口粘在一起。那么如何制備下一層呢？你必須先把固化層與窗口分離，空出一個間隙，重新涂上新的樹脂，并定位，然后再用紫外線固化，得到新的一層。這就像一遍又一遍的2D打印。

我們的興趣點在于，如何在保持圖案化的紫外光從下方投向液態(tài)樹脂的情況下，又使固化層不粘在窗口上，打印完后直接空出間隙而無須再手動分離？我們的第一個想法是設(shè)計透光窗口上方的焦平面。結(jié)果證明這個主意不好使，因為仍然有光線透過窗口射入，使樹脂固化。那么，可否接受紫外光必然透過窗口的事實，通過設(shè)計某種光聚合抑制劑，延阻固化層與窗口粘連？如何在不固化的情況下保持光線通過呢？氧氣可以作為光聚合抑制劑的重要成分。任何對單體進行自由基固化的嘗試，第一步都是對其進行脫氣處理，除掉氧氣的阻聚作用。我們想：“如果窗口能補充光所消耗的氧氣，并以空間結(jié)合的方式做到這一點呢？”

我們最終制備出一種具有化學(xué)魯棒和透氧性的全球最強的窗口材料，以防樹脂在窗口上固化粘連。我們設(shè)計了一個獨特機制：當(dāng)光固化完畢的樹脂層向上提升時，其底部的液態(tài)樹脂（也就是接觸窗口的那一部分）會被吸附并遠離窗口，從而留出間隙，用于下一層打印。這套巧妙的光固化3D打印方法大大加快了印刷速度。

不過需要指出，通過吸力自動留出的間隙相當(dāng)有限，僅有20～80微米——所以這是一個質(zhì)量輸運受限的過程?；瘜W(xué)反應(yīng)可以進行得很快。我們希望得到一個反應(yīng)速率受限的過程，即便把速度提高25倍 100倍，甚至1 000倍，還可以有更大空間。

這就是我們現(xiàn)在正在做的事情。我們開發(fā)了一種新機制，利用機械注射而非吸力，來讓液態(tài)樹脂進入那個間隙，注射通道由微流體方法創(chuàng)建得到。此機制為多材料打印提供了基礎(chǔ)，也將打印速度提高了一個數(shù)量級。我們對此感到非常興奮。

您在醫(yī)療植入物方面的工作與在微針方面的工作有何不同？

我在北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的癌癥納米技術(shù)卓越中心領(lǐng)導(dǎo)科研工作，納米粒子是工作的重心。納米科技之于藥物遞送意義重大。我們研發(fā)的納米粒子形式的藥物比常規(guī)分子藥物大得多，不會被很快清除；隨著時間推移，積累于血液中納米藥物濃度更高。針對臨床前動物模型的實驗也證明了納米藥物的優(yōu)勢。

不過對于包括胰腺癌在內(nèi)的多種癌癥，納米藥物一直未能展現(xiàn)療效。于是我們開始探索此領(lǐng)域。

大多數(shù)腫瘤的血液供應(yīng)非常豐富的，因此一般呈紅色。相比之下，胰腺癌腫瘤卻白得像眼球，其生長也很緩慢。我們現(xiàn)在知道，在某人確診癌癥的20年前，腫瘤就可能已經(jīng)開始發(fā)展。當(dāng)癌癥真正到來，往往為時已晚。

癌癥會包裹于重要血管周圍，使淋巴管阻塞，產(chǎn)生很高的靜水壓力。如果我們將納米粒子注入血液，它將去到你身體除了腫瘤的任何地方。若要讓某些藥物進入腫瘤，必須將其劑量提升至一個很高的水平——它們將對人體有很強的毒性。

我在北卡羅來納州立大學(xué)的一位好朋友兼合作者喬治·羅伯茨（George Roberts）對我說：“我聽說你正在研究胰腺癌。我很想和你一起做這件事?！焙髞砦业弥麆倓偞_診胰腺癌。不久后他開始化療，并因此飽受折磨。這就是胰腺癌的問題。

我們團隊開發(fā)出一套設(shè)備，它能利用微創(chuàng)手術(shù)將選擇性滲透膜和電極直接植入腫瘤?；煴仨毦邆溆谰门紭O矩或是可極化的。我們在腫瘤的另一側(cè)或體外放置一個反電極。通過使用所謂的離子發(fā)汗，使足夠的電流驅(qū)動分子進入腫瘤。我們與北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的外科醫(yī)生和醫(yī)學(xué)博士合作，將臨床前動物模型（植入了人體腫瘤組織）的腫瘤體積減小了40%。

圍繞這一技術(shù)，我們創(chuàng)建了一家名為先進化療技術(shù)的公司，之后又取得一系列進展，現(xiàn)在我們已經(jīng)開始準(zhǔn)備2023年初的臨床試驗。

您是否擔(dān)心您現(xiàn)在使用的材料對環(huán)境存在未知影響？

你如果在聚合物實驗室工作，肯定會思考聚合物污染問題。我們團隊正在研究化學(xué)可回收的3D打印樹脂。我們確實不希望20年以后，3D打印變成了一個引發(fā)各種環(huán)境問題的行業(yè)。

這方面的工作需要政策和商業(yè)支持。需要有商業(yè)政策來幫助實現(xiàn)閉環(huán)的市場和產(chǎn)品，讓企業(yè)對其產(chǎn)品的生命周期負起責(zé)任，承擔(dān)廢棄產(chǎn)品回收和再利用的工作。我認為這是一個很好的解決方案。

當(dāng)你考慮替換已有技術(shù)時，你是否看到對其替代者的任何偏見？相比于在既有基礎(chǔ)上的延伸更新，創(chuàng)建全新的內(nèi)容，是不是更難獲得批準(zhǔn)？

誰都討厭改變，誰都很難跨出舒適圈。這是戰(zhàn)斗的一部分。改變需要毅力、資金和經(jīng)驗。

產(chǎn)業(yè)的利益格局根深蒂固。即便采用更經(jīng)濟的方式制作假牙，省下來的成本也無法轉(zhuǎn)化為給消費者的實惠。需要多少內(nèi)部競爭才能使價格下降？

在這個過程中，你可能會失望迷茫。但是最后的結(jié)局會很震撼。實際上有很多人希望盡自己的一份力。我們所處的環(huán)境非常需要創(chuàng)新，需要創(chuàng)新者把握機遇以改善人們現(xiàn)有的生活。身處這樣的環(huán)境是令人鼓舞的，做出的改變也很有趣。

創(chuàng)新離不開融合，而且這種融合不局限于自然科學(xué)、工程學(xué)和醫(yī)學(xué)。我經(jīng)常打這么一個比方：如果你是專攻防震建筑的地震工程師，同時想在地震頻發(fā)的海地施展抱負，那么你需要學(xué)習(xí)海地文化、法語和當(dāng)?shù)氐慕ㄖā?/p>

你認為這種學(xué)科融合的概念與過去已經(jīng)踐行的其他方法有何種不同？

一種總結(jié)方法是，擁有共同語言和多語言有什么區(qū)別？曾經(jīng)有I型人才與T型人才的比喻。I字人才在某個領(lǐng)域深耕細作，但欠缺合作的能力。T型人才既深耕專業(yè)，又善于協(xié)作。學(xué)科融合要求踐行者深入研究多個領(lǐng)域。T型人才經(jīng)常將事物簡化為共同語言以進行協(xié)作。

如果你要在學(xué)科融合方面取得成功——例如，你要研發(fā)疫苗——那么你必須深入研究材料科學(xué)、免疫學(xué)、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。你必須在最深層次上掌握它。

我知道您非常關(guān)注多樣性和公平的話題。您在這方面有哪些觀點和建議？

我們經(jīng)常討論學(xué)科多樣性。我的團隊里年輕人很多，有的人家境優(yōu)渥，也有人并不富裕，他們解決問題的方式確實大不相同，但二者并無高下之分。如果你是科技界的一分子，正努力推動創(chuàng)新，那么你會希望維持這種差異，因為它是創(chuàng)新生態(tài)的關(guān)鍵動力。

我認為在科學(xué)領(lǐng)域，堅持多樣性變得越發(fā)重要。一個包容多元的團隊，會吸引更多人才，會讓成員們感到更舒適。但我們也應(yīng)該清楚，多元不會自行發(fā)生，它需要團隊領(lǐng)袖的堅持。

資料來源 American Scientist