艾滋病與結(jié)核病共患機制研究進展

李黎 陶利 鐘雪梅 楊博逸

新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，新疆喀什 844000

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）是一種RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒，通過感染免疫細胞致使機體免疫系統(tǒng)癱瘓，從而導(dǎo)致各種疾病在機體內(nèi)蔓延，最終導(dǎo)致艾滋?。╝cquired immune deficiency syndrome，AIDS）[1]。結(jié)核?。╰uberculosis，TB）是由結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染引起的一種主要通過呼吸道傳播的傳染性疾病，對全球的公共衛(wèi)生造成了嚴(yán)重的威脅[2]。TB是HIV感染患者最常見的機會性感染和死亡的主要原因之一，但二者共感的機制尚不清楚，因此，本文就目前HIV與TB雙重感染（HIV/TB co-infection，HIV/TB）的相關(guān)機制作一綜述。

1 HIV/TB的流行病學(xué)

2021最新報告指出，2020年全球新發(fā)TB患者987萬，我國占84.2萬，僅次于印度，居全球第二位[3]。我國AIDS發(fā)病也呈現(xiàn)流行趨勢，據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心最新統(tǒng)計，截至2020年底，全國有105.3萬艾滋病毒感染者，累計報告死亡人數(shù)35.1萬人[4-5]。AIDS和TB仍是我國重大的公共衛(wèi)生問題。TB是AIDS患者最常見的機會性感染和死亡的主要原因之一，據(jù)2016年數(shù)據(jù)，HIV陽性患者中有130萬人共患TB，其中有37.4萬死于HIV/TB共患，這一數(shù)字大大超過了全球僅AIDS患者的死亡人數(shù)[6]。因此，HIV/TB患者的死亡風(fēng)險顯著高于TB或HIV感染患者，是“致命的人類共患病”[7]。

2 HIV/TB的發(fā)生機制

2.1 Mtb增強HIV-1在肺中的復(fù)制

HIV-1感染可使TB患者肺部的Mtb、HIV病毒載量大幅度增加[8]，主要由以下幾方面原因所致。首先，TB主要引起的是遲發(fā)性超敏反應(yīng)Ⅳ型，伴隨肉芽腫形成伴干酪樣壞死[9]。Mtb感染可引起CD4+T淋巴細胞大量聚集到肺部，產(chǎn)生腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干擾素（interferon γ，IFN-γ）、白介素-13（interleukin-13，IL-13）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）和白介素-8（interleukin-8，IL-8），這些細胞因子與巨噬細胞、粒細胞和成纖維細胞共同組成肉芽腫[10]。肉芽腫的存在可將Mtb感染部位與未受累肺部組織隔離開來限制Mtb傳播[11]，但HIV感染可使機體免疫功能受到抑制，從而導(dǎo)致肉芽腫周圍聚集的免疫細胞減少，破壞肉芽腫結(jié)構(gòu)，從而促使Mtb大量增加，加速疾病進程[12]。其次，Mtb和它的細胞壁成分脂阿拉伯甘南聚糖（lipoarabinomannan，LAM）可激活TNF-α及IL-13，從而激活NF-κB炎癥通路，誘導(dǎo)IL-6大量釋放，引發(fā)機體炎癥反應(yīng)[13]。而TNF-α的存在可通過激活NF-κB炎癥通路啟動HIV-1的長末端重復(fù)序列（long terminal repeated，LTR）轉(zhuǎn)錄，進而增加HIV-1在單核巨噬細胞中的復(fù)制[14]。最后，Mtb感染還可以使單核細胞和巨噬細胞所分泌的單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）升高2.7倍，而MCP-1可以激活HIV的轉(zhuǎn)錄，使得在結(jié)核感染區(qū)域的HIV轉(zhuǎn)錄量升高，加速病毒增殖，使病情極具惡化[15]。因此，Mtb感染會增加HIV在機體內(nèi)的復(fù)制，導(dǎo)致HIV/TB病情更嚴(yán)重，危害更大。

2.2 HIV/TB機制與免疫有關(guān)

HIV/TB的發(fā)病機制與機體免疫有著重要關(guān)系，當(dāng)Mtb侵入機體，T細胞釋放大量IFN-γ以應(yīng)對Mtb侵染，CD4+T細胞是抑制Mtb感染過程中最重要的T細胞[16]。但HIV感染會導(dǎo)致CD4+T細胞耗竭，使機體喪失免疫功能，從而抑制CD4+T細胞清除Mtb，因此CD4+T細胞在HIV/TB機制發(fā)揮著很重要的作用[17]。

CD4+T細胞通過分化成輔助性T細胞（helper T cell，Th）和調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory cells，Treg），發(fā)揮其調(diào)節(jié)機體免疫及炎癥反應(yīng)的功能。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Th17細胞和Treg細胞的分化和活化在抵抗HIV病毒的擴增和侵染中起著關(guān)鍵作用[18]。在正常情況下，Th17/Treg比例相對穩(wěn)定，處于動態(tài)平衡狀態(tài)，但在炎癥和免疫缺陷過程中，Th17細胞或Treg細胞數(shù)量的變化以及與其釋放相關(guān)因子表達水平的改變會導(dǎo)致Th17/Treg免疫軸失衡，進而使HIV/TB患者病情加重[19]。

在免疫系統(tǒng)中，除CD4+T細胞外，巨噬細胞是參與調(diào)節(jié)機體的一線免疫細胞，可起到檢測病原體并在機體需要時啟動炎癥反應(yīng)的作用。HIV和Mtb均可侵染肺泡巨噬細胞[20]，在HIV/TB共感過程中，HIV與Mtb都可改變巨噬細胞的殺菌功能，將肺免疫環(huán)境變?yōu)橐环N更有利于病原體復(fù)制的環(huán)境[21]。當(dāng)Mtb存在時，HIV侵染機體可使巨噬細胞吞噬HIV的能力增強，將HIV暴露在溶酶體中，但這一過程并不會使HIV更易于被溶酶體水解，相反，Mtb的存在導(dǎo)致HIV更易在囊泡中存活[22]。所以肺泡巨噬細胞感染的HIV-1病毒會更加嚴(yán)重地損害巨噬細胞的吞噬功能和其他免疫功能，導(dǎo)致肺部感染的風(fēng)險增加[8]。

因此，HIV/TB機制之一為HIV侵染造成的CD4+T細胞的缺乏造成機體不能應(yīng)對Mtb的侵染，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。

2.3 HIV/TB機制與炎癥小體有關(guān)

炎癥反應(yīng)由多種機制調(diào)控，除了上文提到的免疫細胞以及巨噬細胞，炎癥小體也是其中重要的一環(huán)。炎癥小體是一種多聚蛋白復(fù)合物，主要由受體蛋白、銜接蛋白凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（apoptosis-associated specklike protein containing CARD，ASC）和下游的效應(yīng)蛋白半胱氨酸蛋白酶（caspase-1）組成。受體蛋白由NOD樣受體蛋白（NOD-like receptors，NLR）家族或AIM2樣受體蛋白（AIM2-like receptor，ALR）家族組成，當(dāng)受體蛋白被激動劑激活后，ASC和caspase-1組裝成炎癥小體，致使caspase-1切割并活化[23]?；罨腸aspase-1可促進包括白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白介素-18（interleukin-18，IL-18）在內(nèi)的多種促炎性細胞因子的成熟和分泌，導(dǎo)致細胞炎癥反應(yīng)，也可導(dǎo)致高度促炎性的細胞程序性死亡——細胞焦亡[24]。而NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎癥小體激活可通過誘導(dǎo)巨噬細胞焦亡，進而引起機體慢性免疫激活的發(fā)病機制[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，HIV/TB患者單核細胞中Caspase-1、NLRP3、AIM2、IL-1β和IL-18表達水平明顯升高，表明NLRP3炎癥小體可能參與HIV/TB機制[26]。但目前NLRP3調(diào)控HIV/TB的機制還有待進一步挖掘。

既往研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體可能通過調(diào)控白介素-23（interleukin-23β，IL-23）/Th17軸平衡參與HIV/TB發(fā)生。IL-23由巨噬細胞、樹突狀細胞、角質(zhì)形成細胞和其他抗原提呈細胞以及T淋巴細胞、自然殺傷（natural killer，NK）細胞產(chǎn)生，是Th17細胞分化和生長所必需的一種因子[27]。IL-23受體主要在Th17細胞上表達，受IL-23誘導(dǎo)后表達升高，進而刺激IL-17、IL-6和TNF-α的分泌，形成正反饋環(huán)路[28]。而其中Th17細胞被認為對HIV的復(fù)制和擴增有顯著的抑制作用，其在感染后期和炎癥早期可以促進免疫因子的表達，連接先天免疫和獲得性免疫，提高整體免疫力，且Th17細胞異常增多可誘發(fā)自身免疫性疾病[29]，此外研究還發(fā)現(xiàn)在Mtb刺激下，樹突狀細胞可激活初始CD4+T細胞，使其激活并產(chǎn)生IFN-γ和IL-17，擴大Th1和Th17的免疫應(yīng)答[30]。

此外，NLRP3依賴的細胞焦亡在HIV感染患者的CD4+T細胞損耗中扮演著十分重要的角色[31]。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T細胞內(nèi)，NLRP3極其組成成分caspase-1的表達均上調(diào)，表明HIV感染患者內(nèi)的CD4+T細胞的減少是由于NLRP3炎癥小體所介導(dǎo)的焦亡引起的[31]。而Mtb刺激也可激活NLRP3炎癥小體，進而促進Caspase-1依賴的IL-1β和IL-18的合成，導(dǎo)致機體炎癥風(fēng)暴[30]。

因此，NLRP3可能通過調(diào)節(jié)機體免疫參與HIV/TB機制，但NLRP3所參與的調(diào)控機制眾多，NLRP3參與HIV/TB的機制還有待進一步闡明。

2.4 HIV/TB機制與組織蛋白酶有關(guān)

組織蛋白酶是生物體內(nèi)重要的酸性溶酶體蛋白酶，參與先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)過程。目前為止已報道的組織蛋白酶已有20余種（組織蛋白酶A～Z），人體中主要存在11種，在腫瘤、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎等多種重大疾病中起重要調(diào)控作用。

研究發(fā)現(xiàn)，組織蛋白酶在HIV/TB機制中發(fā)揮著重要作用[32]。Mtb侵染機體可導(dǎo)致組織蛋白酶B、L和S高表達，從而在上、下呼吸道形成強烈的炎癥環(huán)境，減輕機體抗菌蛋白的保護作用，這一環(huán)境也更有助于病原體快速傳播，從而更快地侵入肺組織，形成肉芽腫，肉芽腫中的組織蛋白酶G、K、D、S和B的分泌也會加劇Mtb感染的肺組織結(jié)構(gòu)的破壞，從而導(dǎo)致肺部嚴(yán)重受累[33]。而HIV在Mtb感染時繼續(xù)侵染肺部，在炎癥環(huán)境下開始復(fù)制，組織蛋白酶B通過加工病毒蛋白參與新病毒顆粒的形成，這些蛋白酶的異常激活會導(dǎo)致淋巴細胞及單核細胞死亡等嚴(yán)重的后果，最終導(dǎo)致受感染的細胞擴散到身體的其他部位[34]，進而造成全身性的機體功能障礙，加劇疾病進程。

因此，組織蛋白酶在HIV/TB過程中起重要作用，針對組織蛋白酶參與HIV/TB的深入研究也需要進一步闡明。

3 HIV/TB的治療現(xiàn)狀

為了預(yù)防免疫重建炎性綜合癥的發(fā)生，在治療HIV/TB時，原則上應(yīng)首先治療TB[35]，在開始抗結(jié)核治療后，無論CD4+T細胞計數(shù)如何，都應(yīng)在2周內(nèi)開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）[36]。研究表明，早期（≤4周）開始ART與較晚（＞4周）開始ART，患者的死亡率并顯著差異，但CD4細胞計數(shù)≤50個細胞/mm3的患者早期開始ART時，患者死亡風(fēng)險降低了6%[37]。目前關(guān)于HIV/TB的治療方案已有較多文獻闡明，總體來說，從更有利于衛(wèi)生系統(tǒng)以及患者的角度來看，早期開始ART可能是治療HIV/TB的首選方案。

HIV與TB病原體協(xié)同作用，致使患者病情變得更加復(fù)雜、病情發(fā)展更快，從而增加了患者的死亡風(fēng)險。但時至今日，TB與HIV共感的發(fā)病機制尚不完全清楚，仍需進行深入探討。本文對近年來HIV/TB的發(fā)病機制作一綜述，對HIV/TB機制研究提供一定思路，也希望可以為臨床HIV/TB的預(yù)防、診斷、治療提供參考。