陰虛血瘀型糖尿病大血管病變的中醫(yī)診療研究進(jìn)展

覃珠敏，何衛(wèi)東，林姿

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院老年病科，福建福州 350004）

0 引言

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的臨床綜合征，其病因和發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，長期的高糖狀態(tài)可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)多種慢性并發(fā)癥，包括大血管、微血管及神經(jīng)系統(tǒng)病變、糖尿病足等，大血管病變主要累及心、腦、腎、頸部及下肢等大血管。研究顯示，大血管病變是糖尿病患者致死的主要原因，約半數(shù)以上的糖尿病患者死于冠心病，余下的大多伴有腦血管疾病及外周血管病變[2]。因此積極治療糖尿病，防治糖尿病大血管病變尤為重要。

1 古代醫(yī)學(xué)對糖尿病大血管病變的認(rèn)識

消渴之名首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，古代醫(yī)家認(rèn)為由稟賦不足、情志不調(diào)、飲食失節(jié)等病因所致的以口渴多飲、小便頻多、虛乏及消瘦為消渴主要病癥，其基本病機(jī)是陰津虧損，燥熱偏盛。腎藏精，屬先天之本，腎陰內(nèi)虧，水竭火烈，上灼心肺則致口渴多飲，中灼脾胃則消谷善饑，腎主開闔，關(guān)口不利，水谷精微直趨于下則小便頻多，故陰虛內(nèi)熱是消渴重要發(fā)病機(jī)制。而《臨癥指南醫(yī)案》所云：“三消一證……陰虛燥熱，耗氣傷陰……，津虧則血虛，血虛而成瘀，愈瘀愈虛……”則指出瘀血與消渴密切相關(guān)。陰虛易生內(nèi)熱，熱灼津液，津液為火所灼竭，津血同源，則血液為之瘀滯，瘀血內(nèi)生。故由上可知，陰虛為消渴之本，燥熱為之標(biāo)，而瘀血是重要致病因素。

古代醫(yī)學(xué)中并無糖尿病并發(fā)血管病變專用名稱，但對此有相關(guān)性論述，多將其歸屬于中醫(yī)“血痹”“脈痹”“筋疽”等病證范疇。《諸病源候論》首次提出“癰疽”為消渴并發(fā)癥，其所述“其病變多發(fā)癰疽”多因燥熱內(nèi)結(jié)，脈絡(luò)瘀阻而發(fā)之?！缎l(wèi)生寶鑒》云：“夫消渴者……或足膝發(fā)惡瘡，至死不救”，此足膝惡瘡相當(dāng)于現(xiàn)代所述之糖尿病足?！端貑枴ねㄔu虛實論篇》載:“凡治消癉、仆擊、偏枯……甘肥貴人則膏粱之疾也”。李杲曾在《蘭室秘藏》中記載消渴患者有“上下齒皆麻……食不能下，……四肢痿弱”等癥狀，消渴病日久，久病入絡(luò)，腦脈瘀滯，閉阻不通，發(fā)為中風(fēng)。腦為神明之府，主宰精神、感覺及一切生命活動，腦竅受損，則感覺及肢體活動受限。消渴病變?nèi)站每芍卵胁粫?，血脈瘀滯于內(nèi)，脈道不通，日久可并發(fā)脈損，由此可見古代醫(yī)家對消渴并發(fā)脈損已有了較為成熟的認(rèn)識。

2 近代中醫(yī)對糖尿病大血管病變機(jī)制的進(jìn)一步深入探索

唐容川提出瘀血是消渴的重要病因，這一觀點(diǎn)在其所著《血證論》：“瘀血發(fā)渴者……但去下焦之瘀，則水津上布而渴自止”有所表述，其認(rèn)為因血瘀于內(nèi)所致的消渴，可通過化瘀法使津液散布，濡養(yǎng)全身，則消渴之癥可消，并因此開創(chuàng)近代活血化瘀治消渴病之先河[3]。國醫(yī)大師張學(xué)文教授[4]認(rèn)為糖尿病足發(fā)病初期的病機(jī)為瘀毒阻滯脈絡(luò)，瘀與毒阻滯于脈內(nèi)，氣血有所不行，壅阻脈道，久之斑塊漸生，動脈粥樣硬化形成，因蟲類藥性善走竄，長于通行經(jīng)絡(luò)，故其在臨床治療上推崇用蟲類藥以增強(qiáng)活血通絡(luò)之功。衡先培教授[5]將消渴并發(fā)脈損病變歸屬于中醫(yī)“脈搏堅”病范疇，認(rèn)為津液內(nèi)虧，氣血不暢是其重要發(fā)病機(jī)制，故治療該病應(yīng)在補(bǔ)陰的基礎(chǔ)上注重行血活血。仝小林院士[6]總結(jié)其臨床經(jīng)驗，提出“糖絡(luò)病”理論，認(rèn)為絡(luò)脈瘀阻是糖尿病血管病變的根本病機(jī)，依據(jù)未病先防及絡(luò)病學(xué)理論，主張使用活血通絡(luò)中藥來保護(hù)血管。國醫(yī)大師謝春光[7]根據(jù)多年臨床經(jīng)驗，從伏邪理論出發(fā)，結(jié)合消渴并發(fā)脈損虛與瘀的病理變化，提出用養(yǎng)陰活血法防治糖尿病大血管病變的臨證思路。符宇等[8]提出了“脈積”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)氣血津液代謝失常在糖尿病大血管病變中的核心地位，認(rèn)為治療該疾病除養(yǎng)陰生津潤燥外，更應(yīng)將活血貫穿始終。

綜上所述，古代醫(yī)家對消渴及其變證的病機(jī)認(rèn)識多從“陰虛燥熱”立論，隨著理論研究的不斷深入和臨床經(jīng)驗的逐步總結(jié)，認(rèn)識到瘀血等病理產(chǎn)物對脈管的損傷作用，這一點(diǎn)也得到當(dāng)今多數(shù)學(xué)者認(rèn)同。故臨床上治療陰虛血瘀型糖尿病大血管病變應(yīng)以滋陰活血法為主。

3 糖尿病大血管病變證候分布特點(diǎn)

冷玉琳[9]通過統(tǒng)計分析糖尿病大血管病變相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病大血管病變的高頻證候要素一共有11個，依頻率降序排序為：陰虛、血瘀、氣虛、痰濕、陽虛、實熱、內(nèi)風(fēng)、實寒、氣滯、熱毒、血虛，其中陰虛與血瘀處于高頻要素前兩位；程森華[10]運(yùn)用四診、八綱、臟腑、氣血理論對630例2型糖尿病亞臨床血管病變患者進(jìn)行辨證并歸納總結(jié)后發(fā)現(xiàn)氣虛陰虧血瘀證型患者共占86.52%；而唐香香[11]等通過對臨床179例糖尿病下肢血管病變患者的中醫(yī)證候進(jìn)行統(tǒng)計分析，最終得出的結(jié)果為糖尿病下肢血管病變者的證候中陰虛、瘀血兩大證型占據(jù)主要位置；由此可見，陰虛證與血瘀證是糖尿病大血管病變證候分布的重要證型，這一認(rèn)識日益受到中醫(yī)學(xué)界和醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。

4 滋陰活血類中藥治療糖尿病大血管病變的相關(guān)研究

4.1 中藥復(fù)方

本文主要以目前臨床上使用較多的復(fù)方中藥如丹蛭降糖膠囊、復(fù)榮通脈膠囊、參芪復(fù)方、益糖康等以及相關(guān)滋陰活血中藥處方為重點(diǎn)闡述，上述中藥復(fù)方及相關(guān)中藥處方均有滋陰活血功效，可治療陰虛血瘀型糖尿病大血管病變。

丹蛭降糖膠囊主要中藥成分有水蛭、丹皮、太子參、生地黃等。全方具有益氣養(yǎng)陰，活血化瘀之功。方朝暉[12]等通過糖尿病大鼠造模實驗發(fā)現(xiàn)丹蛭降糖膠囊能夠通過降低血脂及調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管新生，有效治療糖尿病大血管病變。王歡[13]等通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)糖尿病血管病變患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加服丹蛭降糖膠囊后其血糖、糖化水平較對照組明顯降低，血清中血管內(nèi)皮保護(hù)因子水平明顯升高。江婷等[14]通過對64名患有糖尿病大血管病變的患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，服用丹蛭降糖膠囊1年后，血管超聲復(fù)查提示患者頸部血管斑塊面積較治療前明顯減少。由此說明丹蛭降糖膠囊對治療陰虛血瘀型糖尿病大血管病變具有一定的臨床療效。

復(fù)榮通脈膠囊主要組成為水蛭、全蝎、地龍、玄參、葛根等，具有祛瘀通絡(luò)，增液養(yǎng)陰之效。王猛[15]等通過對120例氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病足患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，加用復(fù)榮通脈膠囊組患者多倫多神經(jīng)病病變評分明顯降低，足底峰值壓力減輕，踝肱指數(shù)水平及神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯提高，臨床療效顯著；楊揚(yáng)[16]用復(fù)榮通脈膠囊連續(xù)治療糖尿病大鼠8周后發(fā)現(xiàn)其胸主動脈中血清細(xì)胞間黏附分子-1及單核細(xì)胞趨化蛋白-1表達(dá)明顯受抑制，表明復(fù)榮通脈膠囊可通過抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)而保護(hù)血管功能。復(fù)榮通脈膠囊可通過抑制炎癥反應(yīng)，改善血液循環(huán)防治糖尿病大血管病變。

參芪復(fù)方由人參、黃芪、生地黃、天花粉、丹參、制大黃等藥物組成，具有滋陰活血益氣之功。楊嬋[17]等通過體外試驗發(fā)現(xiàn)參芪復(fù)方可通過調(diào)控cGMP-PKG通路，促進(jìn)血流再灌注，保護(hù)血管組織以及通過影響脂肪酸的代謝而下調(diào)炎癥反應(yīng)等達(dá)到防治糖尿病大血管病變的目的。李玲玲[18]運(yùn)用參芪復(fù)方治療糖尿病伴頸動脈粥樣硬化氣陰兩虛夾瘀證患者3月后發(fā)現(xiàn)其血液流變學(xué)較前明顯改善，頸動脈內(nèi)膜中層厚度較治療前明顯下降。此外，其他研究亦發(fā)現(xiàn)參芪復(fù)方可通過降糖、降脂、抗氧化及抑制炎癥反應(yīng)等多途徑治療糖尿病大血管病變，其在防治糖尿病各種血管并發(fā)癥方面應(yīng)用廣泛[19]。

中藥復(fù)方益糖康主要藥物有黃精、枸杞子、丹參、三七、大黃等，具有滋陰活血的功效，是目前臨床上治療糖尿病及其血管并發(fā)癥的中藥新藥。張冰冰[20]等通過大鼠造模實驗發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方益糖康可促進(jìn)脂聯(lián)素的表達(dá)，認(rèn)為其抗動脈粥樣硬化的機(jī)制與脂聯(lián)素能夠增加胰島素敏感性及抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。劉小溪[21]等研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方益糖康聯(lián)合西藥治療陰虛血瘀型2型糖尿病下肢動脈粥樣硬化病變療效明顯,其機(jī)制可能與復(fù)方益糖康上調(diào)血清成纖維細(xì)胞生長因子21的水平，從而促進(jìn)葡萄糖在體內(nèi)的代謝，減輕胰島素抵抗并抑制游離脂肪酸的分解，改善糖脂代謝相關(guān)。目前臨床上關(guān)于中藥復(fù)方益糖康治療糖尿病大血管病變的機(jī)制研究多與改善糖脂代謝、抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)，其更多機(jī)制有待臨床進(jìn)一步探索。

參芪降糖顆粒由人參、黃芪、麥冬、生地黃、天花粉等組成，具有補(bǔ)益氣血、滋養(yǎng)陰液、內(nèi)補(bǔ)脾腎之功。趙能江[22]等在糖尿病臨床應(yīng)用等專家共識中明確提出參芪降糖顆粒治療氣陰兩虛型2型糖尿病療效明顯，且能夠多靶點(diǎn)治療糖尿病血管并發(fā)癥。何濤[23]等研究表明在常規(guī)胰島素治療的基礎(chǔ)上配合參芪降糖顆?？梢杂行Ы档突颊哐羌邦i動脈血管內(nèi)膜厚度，改善血管條件，對使用胰島素治療后血糖控制仍欠缺的糖尿病大血管病變者療效明顯。馬雛鳳[24]等提出參芪降糖顆粒配合活血化瘀類中藥能有效降低糖尿病患者血糖水平及改善微循環(huán)障礙。段俞伽[25]等研究表明運(yùn)用參芪降糖顆粒聯(lián)合西藥治療2型糖尿病視網(wǎng)膜病變氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻證患者后其中醫(yī)證候、患者視力效果明顯改善。參芪降糖顆粒具有明顯的降糖效果，臨床應(yīng)用于陰虛血瘀型糖尿病大血管病變時應(yīng)配以活血祛瘀之品。

除上述臨床常用復(fù)方制劑外，何衛(wèi)東等[26]研究發(fā)現(xiàn)地紅方可以通過Keap1/Nrf2信號通路調(diào)控下游的靶基因如血紅素加氧酶-1等以降低氧化應(yīng)激、改善機(jī)體高糖高脂狀態(tài)，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞治療陰虛血瘀型糖尿病。翟麗萍[27]運(yùn)用含生地、麥冬、當(dāng)歸、赤芍等的益氣活血通脈湯劑治療早期糖尿病肢體動脈硬化閉塞癥，發(fā)現(xiàn)其能夠明顯改善患者的凝血功能，擴(kuò)張足部動脈血管。劉越滇[28]等采用的滋陰活血方可以使動脈粥樣硬化斑塊加速減少治療糖尿病繼發(fā)大血管病變。

4.2 單藥研究

經(jīng)過搜索、分析、整理并歸4納近10年來防治陰虛型、血瘀型或陰虛血瘀型糖尿病大血管病變的臨床處方，以藥物為切入點(diǎn)分析藥物的種類單味藥的藥性、藥味及使用頻率后發(fā)現(xiàn)，水蛭、大黃、當(dāng)歸、川芎、牛膝、丹參、紅花、赤芍等活血祛瘀中藥，以及生地、玄參、麥冬、葛根等補(bǔ)氣養(yǎng)陰中藥使用頻率明顯較高[29]。水蛭性咸味苦，入血可破血逐瘀，通經(jīng)活絡(luò)，現(xiàn)代藥理研究證明水蛭提取物能改善血循環(huán)，降低血脂以及抑制炎癥反應(yīng)等作用，在心腦血管疾病中應(yīng)用廣泛[30]。大黃有逐瘀之功，蔣榮通過動物實驗發(fā)現(xiàn)大黃提取物能夠提高糖尿病小鼠血清一氧化氮的濃度，抑制血管炎癥反應(yīng)達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的目的[31]。紅花有破血、行血、散瘀之功，其主要成分紅花黃色素可擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集，降低全血黏度，從而達(dá)到改善血液循環(huán)，防治動脈粥樣硬化的作用；李恒華等用丹參、葛根提取物治療糖尿病血管病變大鼠，發(fā)現(xiàn)其可抑制主動脈勻漿氧化低密度脂蛋白，內(nèi)皮素的表達(dá)，并上調(diào)超氧化物歧化酶、谷胱甘肽-過氧化物酶含量，提示丹參-葛根藥對能減輕氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能[32]；赤芍提取物通過調(diào)控血管舒張因子一氧化氮來抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)血管平滑肌張力，舒張血管從而抗血栓形成，從而發(fā)揮抗血管病變作用[33]。川芎、牛膝均具有抗血小板聚集，降低血糖的作用。翟麗萍[34]運(yùn)用黨參、生地、麥冬、當(dāng)歸、赤芍等滋陰補(bǔ)氣行血藥物，治療早期糖尿病肢體動脈硬化閉塞癥，能明顯改善糖脂代謝。陳剛[35]在糖尿病西醫(yī)治療基礎(chǔ)上配合黃芪、丹參、水蛭、地龍、乳香、沒藥等益氣養(yǎng)陰，化瘀活血藥先熏洗足部、浸泡，可有效改善患者下肢疼痛及麻木感等癥，有效延緩疾病進(jìn)展。綜上可知滋陰活血類中藥從多方位、多靶點(diǎn)出發(fā)，在治療糖尿病大血管病變方面有著顯著療效。

綜上可知滋陰活血類中藥可以從多方位、多靶點(diǎn)出發(fā)，在治療糖尿病大血管病變方面有著顯著療效。

5 小結(jié)

目前糖尿病大血管病變的機(jī)制尚未完全闡明，但炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及糖脂代謝等引起糖尿病大血管病變的機(jī)制已被眾多臨床試驗證實。隨著現(xiàn)代中醫(yī)理論研究的不斷深入及臨床經(jīng)驗的積累，我們逐漸認(rèn)識到除陰虛燥熱這一病變機(jī)制外陰虛血瘀亦是糖病大血管病變的重要病機(jī)，治宜滋陰活血，通過臨床應(yīng)用、觀察，發(fā)現(xiàn)具有滋陰活血功效的中藥復(fù)合制劑可明顯改善陰虛血瘀型消渴并發(fā)脈損患者的臨床癥狀，目前臨床常用活血類中藥如黃芪、丹參、川芎、紅花等，滋陰類中藥如生地、麥冬、葛根等可以從多靶點(diǎn)延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，但其機(jī)制多種多樣，這也是中藥新藥研發(fā)面臨的巨大機(jī)遇和挑戰(zhàn)。糖尿病大血管病變防治策略觀念的轉(zhuǎn)變，還需要應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)方法進(jìn)行更深入的研究，期望為中醫(yī)藥防治糖尿病大血管病變提供更多的借鑒。