腦卒中相關(guān)危險因素的研究進展

李浩男，張強

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院]神經(jīng)內(nèi)科&三峽大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所,湖北宜昌 443003)

0 流行現(xiàn)狀

腦卒中是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中。在過去的近30年中，我國腦卒中患病率明顯上升，目前我國腦卒中現(xiàn)患人數(shù)高居世界首位[1]，且發(fā)病率仍呈顯著上升趨勢，與發(fā)達國家降低趨勢相反[2]。全球疾病負擔(dān)研究（Global Burden of Disease Stud y，GBD）數(shù)據(jù)顯示，2005年至2019年間，我國缺血性腦卒中發(fā)病率由117/10萬上升至145/10萬，中國腦卒中發(fā)病率持續(xù)高于全球平均水平。更為嚴峻的是腦卒中已成為國民第一位的死亡原因[3]。

1 腦卒中相關(guān)危險因素

腦卒中相關(guān)危險因素主要分為可進行醫(yī)學(xué)干預(yù)因素和不可進行干預(yù)因素。其中，不可干預(yù)的危險因素包括年齡、性別、種族和家族遺傳?？筛深A(yù)危險因素包括高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病及房顫、BMI、運動缺乏、吸煙等。有研究表明，近20年來隨著這些危險因素的比例大幅提升，可能導(dǎo)致腦卒中的發(fā)病年齡和發(fā)病人數(shù)增加，從而直接導(dǎo)致患病率增加[4]。由此可以得出，危險因素暴露率的增多與腦卒中的發(fā)生有著密切的關(guān)系。現(xiàn)針對卒中的危險因素分別進行綜述。

1.1 主要不可干預(yù)的危險因素

1.1.1 種族

不同種族的人群卒中發(fā)病率及死亡率有較大差異。黑人與白人發(fā)生卒中的風(fēng)險是顯而易見的。尤其在中年觀察到的差異最大，How ard[5]長達8.2年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，相比較于白人，45-64歲的黑人發(fā)生卒中的風(fēng)險是其的2-3倍。北曼哈頓的研究表明[6]，生活在同一城市社區(qū)的人群，西班牙裔較白人發(fā)生卒中的風(fēng)險增加了2倍。但是，造成發(fā)生卒中的種族差異原因尚不十分明確，除了傳統(tǒng)的危險因素影響之外，生物和遺產(chǎn)因素的影響仍需未來更進一步的研究。

1.1.2 家族遺傳

家族史作為一項獨立的危險因素，其影響不僅體現(xiàn)在遺傳基因上，還通過共同的生活方式及危險因素發(fā)揮作用。一項20567名參與者的隊列研究表明[7]，家族史陽性人群更容易患高血壓，而高血壓作為卒中最重要的危險因素，可能也是卒中遺傳的重要組成部分，家族遺傳帶來的影響還體現(xiàn)在血脂、血糖、飲食及吸煙等多方面，但都不及高血壓顯著。ChoiJC等人[8]基于亞洲人群的研究評估了家族史與發(fā)生卒中的關(guān)聯(lián)，父親母親和兄弟姐妹病史對于發(fā)生卒中的優(yōu)勢比分別為2.07、2.16和4.21，陽性兄弟姐妹病史與中風(fēng)的相關(guān)性反而更強，這可能與環(huán)境因素在共同家庭中的作用有關(guān)。

1.2 主要可干預(yù)的危險因素

1.2.1 高血壓

根據(jù)現(xiàn)有國內(nèi)腦卒中危險因素研究發(fā)現(xiàn)[9-10]，對于我國整體人群上來說，在眾多危險因素中高血壓是腦卒中最重要的危險因素。長期的血壓控制不佳會導(dǎo)致血管內(nèi)壁粥樣硬化的形成及加重。Zhang XF[11]研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人患高血壓的總卒中風(fēng)險比(RR)高于白人患者。研究表明，無論是收縮壓或舒張壓升高，都會導(dǎo)致卒中發(fā)病率升高，且與缺血性腦卒中及出血性腦卒中的發(fā)病率均成正相關(guān)[12]。一項大型研究發(fā)現(xiàn)[13]，血壓變異性（BPV）與缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)，缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險隨血壓指數(shù)的上升而增高。目前，平均動脈壓（MAP）和脈壓（PP）都被作為卒中發(fā)生的預(yù)測因子[14]。在一項納入5097名高血壓患者的前瞻性研究中[15]，PP、MAP、在增加5 mmHg時的危險比分別為1.095(1.070 ～ 1.121)、1.173(1.139 ～ 1.208)，MAP比PP對于腦卒中的發(fā)生有著更強的影響作用。最近有研究表明[16]，與原發(fā)性高血壓相比，由原發(fā)性醛固酮增多癥導(dǎo)致的腦卒中發(fā)生風(fēng)險更高。

1.2.2 血脂異常

血脂異常包括總膽固醇、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白（HDL）共4項指標的代謝紊亂。血脂異常會導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷從而增高發(fā)生腦卒中的風(fēng)險。目前研究認為，低密度脂蛋白是一種具有細胞毒性的脂蛋白，可促進泡沫細胞的形成，從而導(dǎo)致動脈硬化[17]。高密度脂蛋白是公認的血管內(nèi)膜保護因子，具有抗氧化的作用。目前，LDL和氧化低密度脂蛋白(OxLDL)水平被認為與復(fù)發(fā)性中風(fēng)有關(guān)，OxLDL/LDL可作為輕型卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者卒中復(fù)發(fā)的有力指標[18]。TG也是重要的腦卒中危險因素，一項納入790名缺血性卒中患者的研究提出，TG值與發(fā)生卒中的嚴重程度呈負相關(guān)性[19]，低水平的TG值與卒中的嚴重程度有關(guān)[20]。Zhang等[21]納入3914名參與者長達20.1年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，不同總膽固醇水平（＜5[參考]、5-5.9、6-6.0、≥7.0mmol/L）的多變量調(diào)整風(fēng)險比對于男性缺血性卒中(Ptrend=0.02)為1.00、1.06、1.19和1.27，女性腦出血性卒中(Ptrend=0.02)分別為1.00、0.58、0.61和0.50，即男性的總膽固醇水平與發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險呈正比，而女性總膽固醇水平與發(fā)生出血性卒中風(fēng)險呈負相關(guān)。

1.2.3 糖尿病

糖尿病是腦卒中發(fā)生的一項重要危險因素，大約有1/3的急性腦卒中患者既往有糖尿病病史。周冰凡等人[22]隊列7年隨訪結(jié)果顯示，在總的隊列人群中糖尿病對于缺血型卒中發(fā)病的相對危險達到3.05，在女性中則達到5.58，這表明糖尿病對于腦卒中的發(fā)生具有性別差異性，對于女性的致病作用更加明顯。有效的控制血糖，能夠降低腦卒中的發(fā)生，且對于已發(fā)生腦卒中的患者來說，將血糖控制達標，能夠改善患者的預(yù)后。一項包含96110名參與者的大型前瞻性研究表明[23]，不管是低或高水平的空腹血糖水平，都將會帶來更高的腦出血發(fā)生風(fēng)險。

1.2.4 心臟疾病

心臟疾病主要包括冠心病及心房顫動，尤以心房顫動最為關(guān)鍵。主要因為房顫引起血栓形成，如果發(fā)生血栓脫落容易導(dǎo)致心源性栓塞型腦卒中的發(fā)生。有研究表明，具有房顫病史的患者，發(fā)生腦卒中的風(fēng)險是正常人的5倍[24]。因此，對于檢查出房顫的患者，應(yīng)及時規(guī)范的應(yīng)用抗凝藥物治療，并定期的進行凝血功能的監(jiān)測。

1.2.5 體重指數(shù)BMI

隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展，我國人群肥胖的發(fā)生率不斷增高，正常的體重指數(shù)為18.5-24。有研究顯示[25]我國肥胖與超重患病率為5.2%和28.1%，且仍呈上升的趨勢。肥胖及超重是缺血性卒中的重要危險因素，但對于出血性腦卒中的發(fā)生無明顯影響[26]。有Meta表明[27]，BMI指數(shù)超標的人發(fā)生腦卒中的風(fēng)險是正常者的1.81倍，且發(fā)生卒中的風(fēng)險與BMI指數(shù)的升高呈正相關(guān)。

1.2.6 吸煙

WHO有報告提出，全球約1/5的心腦血管疾病是由吸煙導(dǎo)致的，吸煙是腦卒中發(fā)生的獨立危險因素。因為煙草中的尼古丁刺激交感神經(jīng)，使血管收縮，血壓升高，還促進血小板聚集和動脈粥樣硬化斑塊的形成，對血管內(nèi)壁進行極大的損害。在納入23篇文獻的Meta分析中表明[28]，吸煙與缺血性腦卒中和出血性卒中聯(lián)系的合并OR值分別為2.60和2.00，缺血性腦卒中與吸煙關(guān)聯(lián)強度較出血性腦卒中更高，另外，該研究還提出被動吸煙者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險較吸煙者更高。

1.2.7 缺乏運動

經(jīng)常運動的人比運動缺乏者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險及死亡率低，這可能與經(jīng)常鍛煉的人能將血壓值、血糖值及體重指數(shù)BMI控制的更好有關(guān)[29]。

1.2.8 飲酒

多數(shù)研究表明，飲酒對腦卒中的發(fā)生具有雙向性，即少量飲酒對于心血管具有保護作用，大量飲酒會增加腦卒中發(fā)生的風(fēng)險，但酗酒與出血性中風(fēng)亞型的相關(guān)性強于缺血性中風(fēng)。一項對于35項研究的Meta分析表明[30]，每天飲酒量≤12g的飲酒者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險相比于戒酒者反而更低，適度飲酒（12-23克/天）發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險降低25%，但出血性卒中的發(fā)生風(fēng)險隨著飲酒而增加。缺血性中風(fēng)本身是由許多不同的病理生理機制引起的，飲酒可能對不同的缺血性卒中亞型有不同的影響[31]，但飲酒與卒中亞型的關(guān)聯(lián)還有待進一步研究。

1.2.9 同型半胱氨酸（HCY）

目前，大多數(shù)學(xué)者都認為高同型半胱氨酸與缺血性腦卒中的發(fā)病密切相關(guān)。在一項Mete分析中[32]，相比較于對照組，缺血性卒中組的Hcy水平顯著升高（SMD=1.15，95%CI=0.85-1.45，P＜0.05)在卒中亞型分析中大動脈粥樣硬化型卒中（LAA）患者的Hcy水平又顯著高于的其他TOAST亞型的卒中患者（大動脈粥樣硬化型：SMD=2.12，95%CI=1.40-2.84，P＜0.05；小血管閉塞型：SMD=1.10，95%CI=0.72-1.48，P＜0.0 5；心源性栓塞型C E:S M D=1.1 7，95%CI=0.64-1.71，P＜0.05；其他原因的：SMD=0.88，95%CI=0.53-1.24，P＜0.05；不明原因：SMD=1.50，95%CI=0.66-2.33，P＜0.05）?？赡芤驗檠獫{Hcy升高可能促進大血管動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化在LAA的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。最近的研究表明[33]，高Hcy水平人群中缺血性中風(fēng)的風(fēng)險比低水平人群高1.71倍。因此，降低HCY水平可以起到有效的預(yù)防發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險。

1.2.10 頸部血管狹窄（閉塞）

頸動脈的狹窄或者閉塞可引起血流通過減少，從而導(dǎo)致大腦的灌注不足，引起腦組織神經(jīng)功能的損傷，另外頸動脈斑塊的破裂和脫落也可以引起血管的閉塞，進而導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生。在Polak等[34]包含6255名患者為期7.8年的隨訪研究表明，頸總動脈（CCA）的外模間直徑（IAD，即動脈近壁和遠壁的中膜外膜界面之間的距離）是缺血性卒中的重要獨立預(yù)測因子，IAD每增加一毫米，缺血性卒中的風(fēng)險比為1.86（95%CI：1.59，2.17），這種關(guān)聯(lián)的原因目前尚不明確，仍需更多的研究來進一步證實。

1.2.11 炎癥

炎癥生物標志物包括控制炎癥反應(yīng)的細胞因子、趨化因子和急性期反應(yīng)物。炎癥介質(zhì)白細胞介素6(IL-6)、c反應(yīng)蛋白(CRP)和脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)的升高與卒中風(fēng)險增加有關(guān)。Smith等人研究發(fā)現(xiàn)[35]，高CRP水平與腦卒中發(fā)生后的嚴重程度有關(guān)。有研究[36]證實了高CRP水平與中風(fēng)嚴重程度以及出院時認知和功能不良預(yù)后之間的相關(guān)性，且高CRP水平相比較于輕度增高具有更高的敏感性。總之高水平CRP可作為判斷缺血性卒中的預(yù)后的參考指標。

1.2.12 睡眠呼吸暫停（OSA）

睡眠呼吸暫停是一種常見的疾病，表現(xiàn)為睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和呼吸不足，近年來，越來越多的研究表明，睡眠呼吸暫停與腦卒中的發(fā)生具有密切關(guān)系。Li[37]等人在10項前瞻性研究的Meta分析表明，患有OSAS人群發(fā)生卒中事件風(fēng)險增加兩倍（相對風(fēng)險[RR]2.10；95%CI，1.5-2.93）。目前，關(guān)于OSA引起卒中的機制尚不完全明確，兩個心源性因素被認為參與了該事件的發(fā)生。一種是心房顫動，它被確定為最常見的卒中心臟來源。房顫產(chǎn)生的栓子被認為是潛在OSA患者中風(fēng)的來源[38]。其二是卵圓孔未閉，卵圓孔未閉在人群中十分常見，當(dāng)它與OSA一起發(fā)生時，它會增加在睡眠期間發(fā)生卒中的心源性栓塞的風(fēng)險[39]。

1.2.13 偏頭痛

偏頭痛作為神經(jīng)科最常見的疾病之一，大約有1/3的偏頭痛發(fā)作之前會有先兆，現(xiàn)已有越來越多的研究表現(xiàn)偏頭痛與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)。一項涉及11篇文章共2221888名參與者的Meta表明[40]，偏頭痛患者的發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險增加50%以上。在北曼哈頓的研究中[41]，偏頭痛患者發(fā)生亞臨床腦梗死(SBI)的比率增加了一倍。特別是對于那些既往無高血壓、糖尿病及高脂血癥等基礎(chǔ)疾病的女性，更應(yīng)該關(guān)注因先兆性偏頭痛發(fā)生卒中的風(fēng)險，且與無偏頭痛病史的女性相比，在過去一年內(nèi)有過視覺先兆性偏頭痛的女性發(fā)生卒中的幾率高6.9倍[42]。

1.2.14 鋅缺乏

鋅是人體中含量第二高的金屬，是人體必需的微量元素。鋅缺乏與許多代謝過程的損害、免疫功能受損導(dǎo)致的對感染的抵抗力降低及傷口愈合和止血障礙有關(guān)。MunshiA等人研究指出[43]卒中患者的血清鋅濃度低于健康對照組，而銅和鐵的濃度沒有顯著差異，但鋅/銅比值在出血性卒中發(fā)病機制中的作用尚未明確。可能是因為，血腦屏障(BBB)和鋅之間關(guān)系密切，鋅缺乏會影響大腦中的微環(huán)境，從而導(dǎo)致病理性損傷，鋅可以作為保護卒中患者血腦屏障和減少出血轉(zhuǎn)化、炎癥和水腫的潛在靶標[44]。

1.2.15 腸道微生物

大腦和腸道之間的雙向交流通常被稱為腦-腸或腸-腦軸。卒中會導(dǎo)致腸道運動障礙、腸道菌群失調(diào)，但最近的研究表明，腸道微生物群可能引發(fā)全身炎癥，從而調(diào)節(jié)宿主炎癥以促進缺血性卒中發(fā)病機制[45]。腸道微生物群調(diào)節(jié)具有較強改善大腦缺血性損傷方面的作用[46]，Spychala等人[47]的研究表明，通過對抗生素敏感小鼠微生物組成的改變，可減少梗死體積，同時改善梗死后抗生素敏感小鼠的恢復(fù)結(jié)果。其中厚壁菌門/擬桿菌門比率與缺血性梗死之間的關(guān)聯(lián)似乎在小鼠模型中得到證實，厚壁菌門/擬桿菌門比率的增加是衰老和生態(tài)失調(diào)的標志，較高的比率會加重缺血性中風(fēng)后小鼠的神經(jīng)功能缺損，并可能增加死亡率。還有研究發(fā)現(xiàn)[48]，在生態(tài)失調(diào)后的缺血性腦梗死中，梭菌屬、乳酸菌屬、和擬桿菌屬的含量更高，這三種微生物菌群對于維持免疫平衡至關(guān)重要，因為它們有助于促進Treg細胞的生長，從而通過產(chǎn)生SCFAs來促進抗炎反應(yīng)。

2 總結(jié)

綜上所述，除性別、年齡、種族及家族遺傳等不可預(yù)防性的危險因素以外，高血壓、血脂異常、心臟疾病、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、頸動脈狹窄或閉塞、及炎癥與感染等都是可通過干預(yù)與調(diào)控的危險因素，通過對這些危險因素的積極干預(yù)，可顯著降低發(fā)病率及改善預(yù)后。但現(xiàn)在對于血脂各個亞型與發(fā)生腦卒中后的嚴重程度有待深入系統(tǒng)研究，飲酒與缺血性卒中亞型的關(guān)聯(lián)仍需進一步探討。另外，頸總動脈的外膜間直徑也是缺血性卒中的危險因素，其中的病理機制仍需更多的研究來進一步證實。未來的研究可向微量元素方面傾斜，進一步闡明微量元素與卒中發(fā)生的關(guān)聯(lián)對于發(fā)生鋅缺乏癥的高危人群，如年齡大65歲、患有高血壓、糖尿病、肥胖癥等，應(yīng)及時檢查血清或血漿中的鋅水平。目前，對于腸道微生物菌群與腦卒中的關(guān)聯(lián)的研究多在動物實驗階段，有自身的局限性，但也反映出人類微生物組在缺血性卒中的臨床意義中存在巨大潛力，調(diào)節(jié)腸道微生物菌群的療法可能會是一種很有前途的潛在方法，厚壁菌門/擬桿菌門比例的調(diào)節(jié)可能是治療缺血性中風(fēng)的潛在目標。