甲狀腺乳頭狀癌及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究現(xiàn)狀

張雨欣，張英霞

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院超聲診斷科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000）

0 引言

甲狀腺乳頭狀癌（papillarycarcinoma ofthethyroid，PTC）是甲狀腺癌最常見(jiàn)的病理類(lèi)型[1]。大多數(shù)PTC是患者體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)病灶，少數(shù)患者由于癌結(jié)節(jié)侵犯鄰近食管及喉返神經(jīng)出現(xiàn)吞咽困難、聲音嘶啞等癥狀，或者出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)發(fā)現(xiàn)病灶。出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者一般預(yù)后較差，但PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高且目前漏診率高達(dá)30%～65%[2]。頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)往往為轉(zhuǎn)移的第一站，因此被稱(chēng)為“前哨淋巴結(jié)”。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否決定患者的手術(shù)方式及預(yù)后，因此，早期發(fā)現(xiàn)PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要的臨床意義。

1 甲狀腺癌外科手術(shù)方式的選擇

外科手術(shù)是根治PTC的方法，手術(shù)可以延長(zhǎng)患者的生存期，降低死亡率。目前常用的手術(shù)方式有單側(cè)葉及峽部切除術(shù)或全甲狀腺切除術(shù)。手術(shù)方式的選擇要根據(jù)病灶的大小、病理類(lèi)型、是否侵犯周?chē)M織、有無(wú)放射線接觸史、是否有臨床或影像學(xué)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)等所決定[3]。甲狀腺部分切除術(shù)保留對(duì)側(cè)部分或全部甲狀腺組織，保留了部分甲狀腺功能，在一定程度上可減少并發(fā)癥的發(fā)生，但切除范圍過(guò)小可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞殘留，患者不得不行二次手術(shù)。全甲狀腺切除術(shù)徹底將腫瘤組織切除，雖避免了二次手術(shù)，但由于甲狀腺全切后患者的激素分泌受到影響，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高[4]。目前，臨床上對(duì)于PTC患者是否行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃術(shù)存在爭(zhēng)議，有學(xué)者[5]認(rèn)為較大的手術(shù)范圍會(huì)導(dǎo)致甲狀旁腺功能受損及喉返神經(jīng)損傷，且對(duì)患者的長(zhǎng)期生存并無(wú)改善；另一部分學(xué)者[6]持相反意見(jiàn)，他們認(rèn)為淋巴結(jié)清掃可以減少患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還可以避免二次手術(shù)的難度及帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于甲狀腺癌合并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，頸部淋巴結(jié)清掃對(duì)患者的預(yù)后和生存率有很大的影響。所以正確的術(shù)式選擇至關(guān)重要。對(duì)無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者實(shí)施預(yù)防性的頸部淋巴結(jié)清掃存在過(guò)度治療的爭(zhēng)議，不利于患者康復(fù)。所以術(shù)前準(zhǔn)確地評(píng)估患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是至關(guān)重要的，有助于臨床醫(yī)生結(jié)合患者的實(shí)際情況，選擇出最合理的手術(shù)方式，從而降低患者的復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)生存時(shí)間。

2 甲狀腺乳頭狀癌及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常用診斷方法

2.1 高頻超聲檢查

高頻超聲憑借其方便、無(wú)輻射的優(yōu)點(diǎn)，普遍應(yīng)用于甲狀腺疾病的篩查和診斷中。高頻超聲可以捕捉到直徑＞1mm的結(jié)節(jié)，并清楚地顯示其內(nèi)部結(jié)構(gòu)、邊緣和有無(wú)鈣化等，還可以顯示某些查體時(shí)未觸及的結(jié)節(jié)。PTC的常見(jiàn)超聲特征包括：①實(shí)性低回聲；②邊緣不規(guī)則（浸潤(rùn)性、小分葉或毛刺）；③微鈣化；④縱橫比＞1；⑤邊緣鈣化中斷，低回聲突出鈣化外；⑥甲狀腺被膜受侵[7]。PTC轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的主要超聲特征包括：①淋巴結(jié)增大；②內(nèi)部出現(xiàn)鈣化囊性變；③外形趨于圓形；④淋巴門(mén)消失；⑤邊緣型血流等[8]。超聲檢查對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的判斷具有很大的優(yōu)勢(shì)，但由于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)太小以及聲像圖表現(xiàn)不夠典型等原因的限制，PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率較低。PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常發(fā)生在頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)，也就是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，但超聲對(duì)于中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷的靈敏度遠(yuǎn)低于側(cè)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷。陳雪君[9]等人通過(guò)研究探討PTC的超聲聲像圖特征與頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。最終得出結(jié)論，但病灶在二維超聲上顯示出形態(tài)不規(guī)則、包膜中斷、緊貼包膜、血運(yùn)豐富及超聲造影呈現(xiàn)高或等增強(qiáng)者，超聲醫(yī)生應(yīng)高度懷疑頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。提示超聲特征可以協(xié)助預(yù)測(cè)PTC患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2 超聲造影

超聲造影（contrast-enhancedultrasound，CEUS）在超聲直視下通過(guò)患者外周靜脈注入超聲造影劑，觀察病灶內(nèi)造影劑的顯影情況，幫助評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)的血供情況，還可以幫助超聲醫(yī)師鑒別結(jié)節(jié)及頸部淋巴結(jié)的良惡性。ZHANG[10]等人的研究表明超聲造影診斷PTC的準(zhǔn)確率高達(dá)89%，且PTC的超聲造影表現(xiàn)包括：不均勻性低增強(qiáng)、環(huán)狀強(qiáng)化等。蔡福來(lái)[11]等人對(duì)106例甲狀腺結(jié)節(jié)患者行超聲造影檢查，并以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比分析PTC與良性結(jié)節(jié)、良性淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在超聲造影下的區(qū)別。結(jié)果表明超聲造影鑒別診斷PTC，且預(yù)測(cè)PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度均較高。陸健斐[12]等人的研究發(fā)現(xiàn)PTC轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)多表現(xiàn)為向心型增強(qiáng)、非均勻性增強(qiáng)，存在增強(qiáng)缺損。而良性淋巴結(jié)表現(xiàn)為離心型增強(qiáng)、均勻性增強(qiáng)，且不存在增強(qiáng)缺損。分析出現(xiàn)上述區(qū)別的主要原因是血供不同所致，惡性淋巴結(jié)存在新生血管的形成，進(jìn)而由外向內(nèi)侵襲整個(gè)淋巴結(jié)，而良性淋巴結(jié)通常由處于淋巴門(mén)的中央血管進(jìn)行供血。

2.3 頸部電子計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）、頸部核磁（MRI）及核

頸部CT在評(píng)估甲狀腺癌的范圍，與其周?chē)徑鞴俚年P(guān)系及有無(wú)侵犯等方面強(qiáng)于高頻超聲，CT增強(qiáng)掃描還可以協(xié)助診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及確定轉(zhuǎn)移的位置。

MRI掃描軟組織分辨力高，并且可以任意方位成像獲得更全面的信息，但其對(duì)鈣化不敏感、檢查時(shí)間較長(zhǎng)、易受患者呼吸及吞咽動(dòng)作的影響，大大限制了其在甲狀腺疾病診斷方面的應(yīng)用。

核素顯像可以顯示人體組織的代謝情況，在甲狀腺掃描時(shí)最常用的顯像劑是Tm99MIBI。根據(jù)顯像劑的攝取情況將甲狀腺結(jié)節(jié)分為冷結(jié)節(jié)、溫結(jié)節(jié)以及熱結(jié)節(jié)三種類(lèi)型，并能定量獲取病灶的標(biāo)準(zhǔn)攝取值，實(shí)現(xiàn)對(duì)代謝增高的甲狀腺結(jié)節(jié)及淋巴結(jié)進(jìn)行定位和定量分析。

2.4 US-FNAC及洗脫液檢查

US-FNAC由于操作簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、患者痛苦較小，是公認(rèn)的術(shù)前判斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，對(duì)于結(jié)果不理想的患者可以于三個(gè)月后重復(fù)行FNAC。要明確是否有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以行超聲引導(dǎo)下頸部淋巴結(jié)穿刺活檢，并對(duì)穿刺洗脫液進(jìn)行分子標(biāo)志物檢測(cè)。2017版《甲狀腺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》中肯定了分化型甲狀腺癌術(shù)前對(duì)可疑淋巴結(jié)行穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）測(cè)定輔助診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值，認(rèn)為臨床應(yīng)用利大于弊[13]。

上述研究說(shuō)明分子標(biāo)志物在甲狀腺癌的診斷及侵襲性判斷中的價(jià)值，可以對(duì)細(xì)針穿刺結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)充，兩者聯(lián)合可提高診斷準(zhǔn)確度。但淋巴結(jié)穿刺易受穿刺技術(shù)、淋巴結(jié)的位置、大小、穿刺到的組織過(guò)少以及未穿刺到腫瘤組織等原因影響[14]。

3 甲狀腺癌分子標(biāo)志物現(xiàn)狀

隨著分子檢測(cè)技術(shù)的迅速發(fā)展，分子標(biāo)志物逐漸成為一種有效的輔助判斷甲狀腺結(jié)節(jié)危險(xiǎn)程度的工具，特別是對(duì)FNAC無(wú)法確定性質(zhì)的結(jié)節(jié)，兩者相結(jié)合，可以提高診斷的準(zhǔn)確性，指導(dǎo)治療和評(píng)估預(yù)后。

3.1 BRAF基因

BRAF基因突變是PTC最常見(jiàn)的分子標(biāo)志物，其中堿基序列第1799位點(diǎn)的胸腺嘧啶被腺嘌呤替換最為常見(jiàn)，導(dǎo)致第600位的纈氨酸被谷氨酸取代[15]，突變率約為75%。鐘李長(zhǎng)[16]等人的研究顯示BRAF基因突變現(xiàn)象僅出現(xiàn)在甲狀腺惡性結(jié)節(jié)內(nèi)，在鑒別甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)中特異性明顯，是惡性結(jié)節(jié)形成的主要原因之一。

劉野[17]等用實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法檢測(cè)FNA樣本的BRAFV600E突變情況，結(jié)果顯示其診斷PTC的敏感性為87.9%、特異性為100%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為100%、陰性預(yù)測(cè)值為45.2%、準(zhǔn)確性89%。BRAFV600E突變檢測(cè)聯(lián)合FNA檢查對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷的敏感性94.3%，與單一FNA樣本BRAFV600E突變檢測(cè)和細(xì)胞學(xué)檢查方法的敏感性比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在李詩(shī)驁[18]等人的研究中，BRAF基因突變與PTC患者的預(yù)后有關(guān)，如該基因突變會(huì)導(dǎo)致更高的腫瘤分期、局部侵襲以及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。而在郭曼[19]等人的研究中，轉(zhuǎn)移組和無(wú)轉(zhuǎn)移組患者之間的BRAF基因突變沒(méi)有明顯差異。進(jìn)一步研究顯示BRAF基因突變組中縱向生長(zhǎng)的腫瘤比例明顯高于無(wú)突變組（P＜0.001）?？赡芴崾綛RAF基因與腫瘤本身的侵襲性生長(zhǎng)特性相關(guān)，而對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)意義不大。

3.2 RAS基因

RAS位于BRAF的上游，人類(lèi)近1/3的腫瘤中存在RAS基因突變。RAS基因編碼參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激活的細(xì)胞內(nèi)G蛋白，其點(diǎn)突變集中在3個(gè)特定的密碼子上：2、13和61[20]。大約10%的PTC中存在RAS基因突變。Levent Gürbüzler[21]認(rèn)為RAS基因突變可能與腫瘤的侵襲性有關(guān)，增加了腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。Elsheikh TM[22]等學(xué)者通過(guò)研究表明，RAS的作用更傾向于腫瘤的進(jìn)展，而不是腫瘤的開(kāi)始。

3.3 Tg

甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成分泌。近年來(lái)，通過(guò)術(shù)前檢測(cè)血清Tg水平來(lái)預(yù)測(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移成為了臨床研究的熱點(diǎn)[23]。Rasmussen L B[24]等人提出，分化型甲狀腺癌Tg水平高于良性結(jié)節(jié)，可能與腫瘤組織生長(zhǎng)，進(jìn)而浸潤(rùn)和破壞正常腺體組織，導(dǎo)致甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞釋放大量Tg有關(guān)。

柴吉鑫[25]等人通過(guò)對(duì)可疑惡性淋巴結(jié)行FN AC聯(lián)合FNA-Tg檢查，相比較于單行FNAC檢查，診斷PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度及特異度提高到了92.86%及100%，實(shí)驗(yàn)證明FNAC聯(lián)合FNA-Tg診斷方法與病理學(xué)診斷存在一致性，兩種方法結(jié)合可互補(bǔ)各自不足，對(duì)于PTC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷具有一定價(jià)值。孫晶晶[26]等、李強(qiáng)[27]等人對(duì)可疑PTC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行FNAC及FNA-Tg檢查，兩種方法結(jié)合后的靈敏度、準(zhǔn)確率和陰性預(yù)測(cè)值均高于FNAC、FNA-Tg單獨(dú)診斷。

4 總結(jié)

甲狀腺結(jié)節(jié)大多為良性，且甲狀腺癌中的90%屬于高分化癌，可以隨訪觀察。目前，通過(guò)臨床觸診及多種影像學(xué)方法綜合評(píng)價(jià)可以提高診斷的準(zhǔn)確性，但仍有一部分甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不能明確診斷。隨著分子標(biāo)志物在甲狀腺疾病診斷方面有了廣泛的應(yīng)用，US-FNAC聯(lián)合分子標(biāo)志物有望術(shù)前準(zhǔn)確判斷結(jié)節(jié)的良惡性，并協(xié)助判斷惡性結(jié)節(jié)的侵襲性。