金屬納米結(jié)構(gòu)增敏劑的研究進展

徐佳麗，陳玉鳳，周燕倩，陳小煒

（1成都大學機械工程學院 四川 成都 610106）

（2內(nèi)江師范學院化學化工學院 四川 內(nèi)江 641100）

0 引言

雙觸發(fā)是指通過X射線、光熱療法（photothermal therapy，PTT）和光動力療法（photodynamic therapy，PDT）等方式，結(jié)合含有金屬元素納米結(jié)構(gòu)的增敏劑靶向治療。如，羰基錳包裹的納米囊泡[1]、鉍基納米材料[2]、金納米顆粒[3]等，這類金屬納米結(jié)構(gòu)增敏劑用X射線或者近紅外光（near infrared，NIR）激發(fā)時，輻射能量增強或光吸收的有效劑量增加，從而提高治療效果。

誠然，研究員們在納米增敏劑方面取得了不錯的研究進展，但利用金屬元素的高還原活性、高光熱活性和更強光電效應，結(jié)合光子之間雙觸發(fā)的相關(guān)研究仍處于早期階段。本文結(jié)合X射線和NIR雙觸發(fā)的多種金屬納米材料不同物理化學屬性，研究利用金（Au）、鉑（Pt）、銥（Ir）等貴金屬，镥（Lu）等稀土金屬，鉍（Bi）和鉬（Mo）等其他金屬作為前驅(qū)體，合成納米結(jié)構(gòu)增敏劑以提高生物治療功效。

1 雙觸發(fā)增敏劑工作機理

X射線是利用高能電離輻射細胞DNA引起細胞損傷，PTT是通過光熱劑產(chǎn)生的熱效應誘導細胞凋亡和組織破壞，PDT是通過光敏劑吸收特定波長的激光誘導氧分子產(chǎn)生單線態(tài)氧破壞癌細胞的結(jié)構(gòu)和功能。貴金屬、鑭系金屬及部分過渡金屬等具有相對較高的原子序數(shù)的金屬元素，可集中輻射電離能，從而增強放療效應[4-6]。其在X射線的激發(fā)下，電子可以從金屬原子的內(nèi)殼層射出，從而對附近的組織造成有效損傷。同時，當射出光電子后，金屬原子中會形成空位，其將被來自更高軌道的電子填充，金屬原子低軌道上的電子就會發(fā)生重排從而產(chǎn)生多余的能量，能夠在組織局部區(qū)域產(chǎn)生更高的電離效應，形成輻射能量局部沉積，電離輻射破壞腫瘤細胞[7-8]。結(jié)合NIR照射，產(chǎn)生光電效應，金屬納米結(jié)構(gòu)增敏劑吸收光子，產(chǎn)生局部熱量，通過光熱治療對癌細胞造成不可逆的熱損傷，或者和細胞內(nèi)氫原子或電子之間發(fā)生能量轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生大量活性氧，引發(fā)氧化應激反應產(chǎn)生細胞毒性[9-11]。由于材料（金屬或非金屬）在光照射下會發(fā)射光電子，因此可以確認光電效應。

2 不同金屬元素增敏劑的設計與研發(fā)

2.1 貴金屬納米增敏劑

基于金（Au）、鉑（Pt）、銥（Ir）等貴金屬元素制備而成的納米材料，因其高X射線吸收率及獨特的化學、電子和光學性質(zhì)而成為新型增敏劑。CHENG等[12]將亞硒酸鹽和月桂酸混合裝入金納米籠的空腔中，利用金納米籠在細胞內(nèi)吞過程中作為載體和光熱劑及亞硒酸鹽對癌細胞的選擇性，然后在NIR照射下熔化月桂酸，觸發(fā)硒酸的快速釋放，由聯(lián)合治療產(chǎn)生的活性氧引起的線粒體功能受損。與傳統(tǒng)的單一治療方法相比，協(xié)同治療結(jié)合了一些放療、PTT和PDT的優(yōu)勢，減少了副作用，提高了治療效果。SUN等[13]制備了一種金納米棒，金納米結(jié)構(gòu)有強近紅外吸收和X射線衰減的能力，在近紅外光和X射線照射下，金納米棒誘導溫度升高，產(chǎn)生活性氧，破壞DNA螺旋結(jié)構(gòu)，導致細胞凋亡。李曉楠等[14]利用溶劑熱法合成了一種鉑銅納米框架，為增加該框架的生物相容性，通過聚乙二醇修飾，然后在其表面連接葉酸達到靶向治療的效果。在808 nm激光照射下，鉑銅納米框架的溫度升高，超過50 ℃，高溫燒死癌細胞，又因為鉑粒子有高序數(shù)原子特性，可增強放療效果，提高了治療效果。DANESHVAR等[15]也報道了鉑納米顆粒在808 nm激光和X射線照射下的治療方法，通過輻射含有鉑納米顆粒的細胞導致更多的活性氧產(chǎn)生，且產(chǎn)生更高的熱量，使細胞在高溫作用下發(fā)生蛋白質(zhì)變性和細胞失活，顯著改善了治療效果。WANG等[16]構(gòu)建了腫瘤細胞靶向和細胞核靶向雙靶向的銥納米晶體，經(jīng)過整合修飾的納米晶可以精確靶向癌細胞核，以廣泛的光子吸附為特征，增強納米藥物在細胞積累量，強化DNA損傷率（圖1）。貴金屬化學性質(zhì)穩(wěn)定，具有高效的光熱轉(zhuǎn)換效率和催化功能，能夠?qū)⑽盏墓庾幽芰枯椛潆娮舆\動，最后以光熱的形式釋放，還可以通過電子轉(zhuǎn)移的方式，使氧分子通過光化學反應產(chǎn)生活性氧實現(xiàn)對腫瘤的光動力治療。

圖1 非靶向Ir-P NCs和雙靶向Ir-R/T NCs的細胞靶向和細胞核靶向過程

2.2 稀土金屬納米增敏劑

稀土摻雜的納米顆粒可將NIR激發(fā)轉(zhuǎn)化為可見光或紫外光，激活光敏劑，產(chǎn)生單線態(tài)氧來殺死癌細胞。LIU等[17]將含镥金屬上轉(zhuǎn)換納米顆粒和含鉍金屬介孔材料的兩部分異質(zhì)結(jié)構(gòu)合成了一種復合納米雜化材料（UCNP@NBOF-FePc-PFA)，異質(zhì)結(jié)材料有著復雜的空間結(jié)構(gòu)，不僅有更高的光轉(zhuǎn)化效率使電子空穴發(fā)生分離，在腫瘤微環(huán)境乏氧狀態(tài)下生成活性氧，增強PDT的治療效果。還具有較寬的吸收光譜，在NIR照射下，可以產(chǎn)生光熱效應，另一方面還能負載更多的藥物作用到腫瘤區(qū)域。該異質(zhì)結(jié)構(gòu)納米雜化物首先采用溶劑熱法合成含有鋁金屬上轉(zhuǎn)換納米顆粒（UCNP），然后通過共沉淀的方法，將含鉍金屬雙基介孔納米材料（NBOF）與UCNP結(jié)合，形成了介孔異質(zhì)結(jié)構(gòu)。該多功能治療納米平臺用葉酸和聚乙二醇修飾后大小為50 nm，可以負載47%的光敏劑酞菁鐵（FePc)，負載的FePc在近紅外區(qū)域具有較強的吸收能力，可產(chǎn)生光熱特性，在X射線光和730 nm激光照射下能產(chǎn)生大量活性氧（圖2）。上述結(jié)果表明，雙觸發(fā)稀土摻雜的上轉(zhuǎn)換異質(zhì)結(jié)連接結(jié)構(gòu)是一種獨特的治療方法，具有X射線衰減特性、光熱效應及X射線和近紅外雙光觸發(fā)活性氧生成能力，同時還具有窄發(fā)射帶，較長的吸收光譜等獨特的發(fā)光特性。可應用于活體生物成像和跟蹤，它們可以被長波長光激發(fā)，發(fā)出短波長光，實現(xiàn)反輻射。

圖2 UCNP@NBOF-FePc-PFA放射增敏劑用于腫瘤成像和雙光觸發(fā)協(xié)同治療

2.3 其他金屬納米增敏劑

Maiti等[18]開發(fā)了一種裝載玫瑰紅（RB）與殼聚糖（chitosan，CS）和聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）功能化形成草莓形狀的聚氧鉬酸鹽納米團簇（POMo NCs）。在X射線照射下，POMo NCs可以將高能X射線轉(zhuǎn)化為光，通過將高能X射線轉(zhuǎn)化為光來刺激玫瑰紅產(chǎn)生單線態(tài)氧（1O2）來增強PDT的功效。同時，POMo NCs也可以通過產(chǎn)生螺旋電子誘導DNA損傷來提高放療效果，進一步提高治療效率。鉬酸鹽納米團簇不僅可以顯著提高低劑量X射線直接引起DNA損傷，還可以將高能X射線轉(zhuǎn)換為光來刺激光敏劑生成單線態(tài)氧從而增強PDT效率。根據(jù)這一特點，GAO等[19]報道了一種用溶劑熱合成的棒狀非均相Bi2S3-MoS2納米顆粒（BMNPs）（圖3）。二硫化鉬具有良好的近紅外光吸收能力，鉍元素有較強的X射線增敏能力，兩者功能相互整合具有熱誘導性能和高效輻射產(chǎn)生活性氧的雙作用，可促進腫瘤氧化和活性氧誘導的DNA損傷，實現(xiàn)X射線和NIR照射下的放射光熱治療以及雙模成像。

圖3 Bi2S3-MoS2非均勻納米劑作為雙放射增敏劑的成像引導協(xié)同治療的合成示意圖

3 結(jié)論

綜上所述，高原子序數(shù)金屬合成的納米復合材料作為增敏劑，結(jié)合X射線和NIR聯(lián)合治療可以使含金屬元素的復合納米材料發(fā)揮其高還原活性、高光熱活性和強光電效應。這類金屬納米顆粒既可以吸收更多的X射線，電離發(fā)射電子大量聚集能量，也可以容納光敏劑藥物的載體吸收轉(zhuǎn)化近紅外光線，應用于光熱和光動力治療。同時也具有高效定位靶向作用，使納米藥物能精確治療病變組織。而值得注意的是，盡管金屬納米結(jié)構(gòu)增敏劑的相關(guān)科學研究取得了良好的成就，但由于其制備條件要求高，材料穩(wěn)定性難以把控。因此，還需要研究者們不斷深入研究，優(yōu)化納米制劑的性質(zhì)、制備方法與條件，增強金屬納米結(jié)構(gòu)增敏劑的穩(wěn)定性，發(fā)揮更強還原活性和光電效應，應用生物治療和細胞成像中。