基于數(shù)據(jù)挖掘探討丘和明治療慢性再生障礙性貧血的用藥經(jīng)驗

周艷群， 李樂， 林玲云， 劉煥君， 劉增慧，（指導：丘和明）

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

再生障礙性貧血（aplastic anemia）簡稱再障，是指由于骨髓造血功能低下，以貧血、出血、感染為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征[1]。臨床上，根據(jù)病情緩急，將再障分為急性再生障礙性貧血（簡稱急性再障）和慢性再生障礙性貧血（簡稱慢性再障）[2]。對于急性再障的治療，國內(nèi)外專家已達成共識。對于慢性再障，由于其進展較慢，貧血、出血、感染等癥狀相對較輕，國內(nèi)外重視程度不高，相關大型前瞻性臨床研究較少，其治療方案尚無明確指南與共識?，F(xiàn)代醫(yī)學治療慢性再障采用環(huán)孢素、雄激素作為基礎治療，雖多數(shù)患者經(jīng)治療后癥狀可緩解，但仍有三分之一的患者存在環(huán)孢素依賴或無效[3-5]。盡早的中醫(yī)藥介入治療，一方面能改善患者病情，另一方面也可減輕西藥治療的副作用，如耐藥、輸血依賴、肝腎毒性、女性雄性化等[6]。因此，積極探索中醫(yī)藥治療手段在慢性再障中的應用具有重要臨床意義。

根據(jù)再障的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學將其歸屬“虛勞”“骨勞”“血證”“內(nèi)傷發(fā)熱”“血枯”等范疇[7]。吳迪炯、林圣云等[8-9]學者認為，慢性再障的病位在“髓”，病機為骨髓受損，髓不生血，故將其歸為“髓勞”更能反映病變實質(zhì)。究其病因病機，各醫(yī)家在“因虛致病”和“因毒致病”的問題上至今未取得一致意見。治療上，多以補腎為綱，兼以清肝化瘀、清熱解毒、涼血止血等法為原則辨證論治慢性再障貧血[10]。

丘和明教授（以下尊稱丘老）是廣州中醫(yī)藥大學首席教授、博士研究生導師，第一屆廣東省名老中醫(yī)，嶺南血證及血液病名家。丘老臨證60余載，根植于岐黃與仲景之術，兼納各家學說之精華。在辨治血證過程中，丘老博古通今，推崇丹溪陰虛論、景岳真陰論、唐宗海血證論等中醫(yī)經(jīng)典學說。認同人體陰常不足、陽非有余，六氣皆從火化等中醫(yī)理論，并用以指導臨床實踐，屢試屢驗[11]。辨證之余，丘老還研制了多種治療血證的中成藥，如“活髓片”“補氣生血片”“紫癜寧”等，在臨床上取得較好療效。為進一步探討丘老治療慢性再障的用藥特點，本研究采用SPSS統(tǒng)計學軟件對其治療慢性再障有效的門診病案的處方用藥規(guī)律進行分析。

1 資料與方法

1.1處方資料來源及篩選選取2019年1月至2021年8月期間丘老在門診治療的慢性再障患者有效病案的初診處方資料。納入的處方資料符合以下標準：（1）病案患者符合西醫(yī)慢性再障的診斷標準；（2）病案患者的四診資料、處方的藥名和用量記錄清楚、完整。排除以下處方資料：（1）病案患者的西醫(yī)診斷不明確，診療資料不完善；（2）病案患者合并其他血液系統(tǒng)疾??；（3）病案患者有嚴重心腦肝腎等器官的嚴重損傷，或處于疾病的終末期者；（4）處方資料如藥名、劑量等記錄不完整。

1.2處方資料的錄入與數(shù)據(jù)規(guī)范化根據(jù)納入與排除標準篩選醫(yī)案，將篩選得到的病案的處方、舌脈資料錄入Excel表。錄入數(shù)據(jù)后，依據(jù)高學敏主編的《中藥學》[12]及國家藥典委員會2015年發(fā)布的《中華人民共和國藥典》[13]中所記錄的藥物名稱、四氣五味、歸經(jīng)內(nèi)容為基準，對醫(yī)案中所涉及的中藥進行規(guī)范化。根據(jù)全國高等中醫(yī)藥院校教材《中醫(yī)診斷學》[14]對醫(yī)案中的舌、脈進行規(guī)范化。如將“淮山”規(guī)范為“山藥”，將“建曲”規(guī)范為“神曲”，將“綿茵陳”規(guī)范為“茵陳”，將“北芪”規(guī)范為“黃芪”。

1.3數(shù)據(jù)的統(tǒng)計與分析在Excel表中對已規(guī)范化處理后的醫(yī)案的藥物使用頻次、四氣五味、歸經(jīng)及醫(yī)案的舌脈等數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析；采用SPSS Modeler 18.0內(nèi)置的Apriori算法對丘老治療慢性再障的常用藥物組合、核心處方進行挖掘，采用Cytoscape 3.7.2對藥物組合及核心處方進行可視化網(wǎng)絡展示；以SPSS Statistics 25.0軟件內(nèi)置的系統(tǒng)聚類方法對高頻中藥進行聚類分析。

2 結果

2.1中藥使用頻次與舌脈分布本研究共納入丘老治療慢性再障的有效醫(yī)案126個，包括處方126首，涉及中藥79味。對79味中藥進行頻次統(tǒng)計，結果顯示，山藥、仙鶴草等用藥頻次最高，使用頻次≥10次的中藥有24味。對使用頻次≥10次的高頻中藥進行排序，其頻次及頻率（頻次/126×100%）分布見表1。

表1 丘和明教授治療慢性再障的用藥頻次≥10次的中藥分布Table 1 The distribution of the herbs with the frequency being or over 10 times for chronic aplastic anemia treated by Professor QIU He-Ming

2.2藥物四氣、五味、歸經(jīng)分析對79味中藥的藥性、藥味和歸經(jīng)進行雷達圖分析，結果顯示，79味中藥四氣以平性藥物使用最多，其次為溫性，寒、涼藥使用較少（圖1-a）；五味以甘味為最多，其次是苦、辛（圖1-b）；歸經(jīng)以歸肝經(jīng)最多，其次為歸腎、脾經(jīng)（圖1-c）。

圖1 丘和明教授治療慢性再障用藥的四氣、五味、歸經(jīng)雷達圖分布Figure 1 The distribution of the properties，flavors and meridian tropism of the herbs for chronic aplastic anemia treated by Professor QIU He-Ming

2.3常用藥物組合分析采用SPSS Modeler 18.0內(nèi)置的Apriori算法對126首處方所有中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析，以挖掘丘老治療慢性再障的常用藥物組合。設置最低條件支持度（即前項與后項藥物組合同時在126首處方中出現(xiàn)的頻率）為65%，最小規(guī)則置信度（即當前項藥物出現(xiàn)，后項藥物同時出現(xiàn)的概率）為100%，最大前項數(shù)為2。支持度、置信度越高，提示該規(guī)則的使用機會越大[15]。運行數(shù)據(jù)后，得到包括“山藥-山茱萸”“山藥-熟地黃”等在內(nèi)的32個丘老治療慢性再障的常用藥物組合，32個組合的提升度均＞1。結果見表2。

表2 基于Apriori算法挖掘丘和明教授治療慢性再障的常用藥物組合Table 2 The herbal combinations for chronic aplastic anemia treated by Professor QIU He-Ming obtained after Apriori algorithm

2.4核心處方用藥的挖掘為進一步挖掘出丘老治療慢性再障的核心處方，采用SPSS Modeler 18.0軟件內(nèi)置的Apriori算法對79味中藥進行復雜網(wǎng)絡關聯(lián)規(guī)則分析[15]，得到79味中藥的關聯(lián)規(guī)則模型圖（圖2-a）。模型中，79味中藥連接緊密。為進一步從79味中藥中挖掘出丘老治療慢性再障的核心處方，結合丘老每首處方通常只包括12味中藥的處方及Cytoscape網(wǎng)絡節(jié)點拓撲參數(shù)特性（Degree值越大，說明該節(jié)點在網(wǎng)絡中與其他節(jié)點聯(lián)系越緊密，在網(wǎng)絡中越重要）[16]，本研究從復雜網(wǎng)絡中篩選出Degree值最大的12味中藥以組成丘老治療慢性再障的核心處方用藥，即熟地黃、山茱萸、仙鶴草、山藥、鹿角膠、菟絲子、枸杞子、龜甲、黨參、神曲、地稔、炙甘草；使用Cytoscape 3.7.2軟件對核心處方用藥進行網(wǎng)絡可視化展示，結果見圖2-b。

圖2 丘和明教授治療慢性再障用藥的關聯(lián)規(guī)則與核心處方網(wǎng)絡展示Figure 2 Network diagram of the herbal association rules and core herbs for chronic aplastic anemia treated by Professor QIU He-Ming

2.5高頻中藥的聚類分析運用SPSS 22.0軟件對提取的79味藥物中使用頻次≥10次的24味中藥進行聚類分析。設置最小聚類數(shù)為4，最大聚類數(shù)為10，進行皮爾遜相關性分析，得到丘和明治療慢性再障用藥的高頻中藥的系統(tǒng)聚類圖，結果見圖3。

圖3 丘和明教授治療慢性再障用藥的高頻中藥系統(tǒng)聚類圖Figure 3 Hierarchical clustering results of the highfrequency herbs for chronic aplastic anemia treated by Professor QIU He-Ming

3 結論

3.1處方求精簡，藥性須平和本研究共納入丘老治療慢性再障的126個醫(yī)案，每首醫(yī)案處方通常使用中藥12味，共涉及79味中藥，且79味中藥的藥性以平性為主，用量均不超過30 g；79味中藥不含大寒大熱之品，亦不含猛攻、峻補之味。丘老認為，大部分慢性再障患者既往均有長時間服用免疫調(diào)節(jié)劑、雄激素等藥物的歷史。長期服用藥物可刺激胃腸，久則脾胃運化呆滯，故不宜處以大方、全方，以防進一步損傷脾胃。再障患者雖以“本虛”為要，但補虛不宜求快、求猛，故丘老使用填補真陰之鹿角膠時，用量均為6 g，對于素有脾胃虛弱之人，則改用熬膠所剩之鹿角霜代之；丘老使用溫陽之品，注重“陰中求陽”，不用附子、肉桂等易劫傷陰血之品；不強求“藥對”思維，若方中已用煅龍骨，則不一定使用煅牡蠣；已有麥冬，則不再復用天冬。以上用藥方法均體現(xiàn)了丘老處方精簡、藥簡力專、藥物各司其職的特點。

3.2治療上首重滋腎填精，輔以健脾益氣丘老推崇丹溪陰虛論、景岳真陰論等中醫(yī)經(jīng)典理論。丘老認為，血本陰精，難成易虧。對于慢性再障患者，常表現(xiàn)為血細胞減少，然單純益氣補血療效欠佳，治療上當以填精益髓、滋腎健脾為主。79味中藥的歸經(jīng)分析結果顯示，藥物主要歸肝、腎、脾經(jīng)。丘老認為，脾、腎兩臟虧虛是慢性再障的發(fā)病基礎。高頻藥物分析結果顯示，丘老治療慢性再障的常用藥物包括山藥、山茱萸、熟地黃、龜甲、枸杞子、菟絲子等藥物。聚類分析結果顯示，黨參、山藥、山茱萸、熟地黃、龜甲、枸杞子、菟絲子、鹿角膠聚為一類。核心處方用藥包括熟地黃、山茱萸、仙鶴草、山藥、鹿角膠、菟絲子、枸杞子、龜甲、黨參、神曲、地稔、炙甘草。以上藥物中，熟地黃、龜甲、枸杞子、菟絲子、鹿角膠為純補無瀉、滋腎填精之品，可滋養(yǎng)先天，顧護氣血生化之根；山藥、黨參、神曲為健脾益氣、助脾胃運化之品，可補養(yǎng)后天，補充氣血生化之源。核心處方12味藥物中，既有滋腎填精之品，亦不乏健脾益氣之味，但總體以壯命門之真水藥物為主。丘老以景岳之“左歸丸”為基礎方加減化裁治療再障，在臨床實踐中屢試屢驗。挖掘得到的核心處方用藥亦為以左歸丸為基礎加減化裁而成的藥物組合，這充分體現(xiàn)出丘老治療慢性再障首重滋腎填精、輔以健脾益氣的指導思想。

3.3滋腎不助火，重陰中求陽對于慢性再障在內(nèi)的血液病的診療，丘老雖重壯命門之真水，但尤重“陰陽平衡”，治療用藥不忘“無陽則陰無以生”的原則。溫陽多用甘潤之品，以陰中求陽，不抑敗真火，如高頻藥物之菟絲子、鹿角膠、鹿角霜、杜仲等，而不用肉桂、附子等溫燥之品。《景岳全書·血癥》言：“血本陰精，不宜動也，而動則為病”。丘老認為，再生障礙性貧血發(fā)病機制在于陰精虧虛、髓枯血虧，若妄用溫燥之品，恐有助火動血之慮，這與張景岳的觀點一致。

3.4善用嶺南特色藥材丘老為嶺南地區(qū)血液病名家，在長期的臨床實踐中，驗證了大量效佳的嶺南特色藥材。臨床上，再障患者的血紅蛋白、白細胞減少易于恢復，然血小板之恢復卻最慢。本研究發(fā)現(xiàn)，仙鶴草一藥，其使用頻率高達93.65%，地稔達23.81%；核心處方挖掘發(fā)現(xiàn)，仙鶴草一藥的Degree值較大，說明該藥物與其他78味中藥關系密切，且仙鶴草、地稔均在核心處方配伍之中，提示丘老喜用仙鶴草、地稔等嶺南特色藥材。仙鶴草始載于明代蘭茂所著的《滇南本草》，具有下氣活血之功效。地稔一藥，在民國時期的蕭步丹所著的《嶺南采藥錄》中，記載其為“鋪地錦”，廣泛分布于我國廣東、貴州、江浙地區(qū)，具有活血止血的功效[17]。仙鶴草、地稔等藥物的使用，不僅可涼血以止血，防止出血，還能提升血小板，促進患者血象恢復?，F(xiàn)代藥理研究結果顯示，仙鶴草有效成分如總糖苷可以有效增加血清中血小板的數(shù)量[18]，地稔亦具有良好的止血作用[19]。

3.5謹守病機，不拘一法對高頻中藥進行聚類分析發(fā)現(xiàn)，24味中藥主要可聚為4類。聚類1（熟地黃、山茱萸、枸杞子、菟絲子、黃精、鹿角膠、當歸、黨參）純補無瀉，既有滋養(yǎng)陰精之熟地黃、山茱萸、枸杞子、菟絲子、黃精，亦有滋陰育陽之鹿角膠；雖首重補腎填精，然亦不乏益氣養(yǎng)血之品，如補血活血之當歸、健脾益氣之黨參。聚類2包括炙甘草、鹿角霜、地稔、玄參，主要以涼血止血為主；聚類3包括神曲、麥冬，兩藥主要可健脾益胃消食；聚類4包括荊芥、連翹、桑寄生、杜仲、茵陳、桔梗，此類主要以祛風除濕清熱為主。由此可知，丘老治療慢性再障，謹守精虧髓枯之病機，治療上首選補腎填精益髓，同時輔以健脾益氣、涼血止血；同時注重標本兼治，必要時加以祛風除濕等祛邪藥物。

4 討論

傳承名老中醫(yī)的經(jīng)驗，是中醫(yī)藥事業(yè)持續(xù)發(fā)展的關鍵所在。近年來，隨著醫(yī)學統(tǒng)計學的不斷發(fā)展，數(shù)據(jù)挖掘技術逐漸應用于名老中醫(yī)經(jīng)驗的繼承與發(fā)揚[20]。本研究基于SPSS軟件，對丘老治療的126例慢性再障患者的處方進行分析。結果顯示，丘老治療慢性再障，用藥以平和、甘苦之藥為主，處方精簡，藥性平和；治療原則首重滋腎填精，輔以健脾益氣，以景岳之“左歸丸”為基礎，佐以仙鶴草、地稔等甘寒涼血止血之品，標本兼治。丘老治療慢性再障的用藥特點，可為慢性再障的中醫(yī)藥治療提供參考。