基于“利小便以實大便”用五苓散治療肝源性腹瀉的臨床研究

林煜榆， 鐘毅， 郭紅

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州 510095）

肝源性腹瀉亦稱慢性肝病腹瀉，其根源病因是肝臟實質性病變，在排除原發(fā)性腸病和繼發(fā)性感染所致腹瀉，經常規(guī)治療無效的情況下，結合肝臟病變史，可考慮為肝源性腹瀉。肝源性腹瀉患者通常排便次數不多，大約每天1～3次，少數患者大便次數可超過每天10次，大便質稀，甚則成水樣便，但大便量不多[1]。肝源性腹瀉嚴重降低了患者的生活質量，特別是當發(fā)生在肝硬化失代償期而出現腹水的患者當中，患者腹部膨隆，行動不便，加之頻繁腹瀉，除了引起電解質紊亂、營養(yǎng)吸收障礙之外，往往需要提高護理力度。目前尚無針對該病的治療指南，臨床上以控制原發(fā)病、調整腸道菌群失調及止瀉等治療為主。

“利小便以實大便”是中醫(yī)對泄瀉的常用治法，其理論依據為小腸有分清別濁的功能，又稱為“開支河”“分消走泄”等[2]。其理論首見于《傷寒論》，曰：“傷寒服湯藥，下利不止，心下痞硬。服瀉心湯已，復以他藥下之，利不止，醫(yī)以理中與之，利益甚。理中者，理中焦，此利在下焦，赤石脂禹余糧湯主之。復不止者，當利其小便?！盵3]文中的下利即泄瀉，是指傷寒誤下后泄瀉不止，反復調整用藥均不奏效，最后用利小便以止下利的方法，但文中只言其意，并未提出具體方藥。而原文記載出自于《溫病條辨》，其曰：“脘悶，便溏，身痛，舌白，脈象模糊……以便溏不比大便不爽，故加通草、薏仁，利小便所以實大便也。”[4]明代醫(yī)家張景岳亦推崇此法，《景岳全書》中記載：“凡泄瀉之病，多由水谷不分，故以利水為上策”以及“治瀉，不利小水，非其治也”[5]?！袄”阋詫嵈蟊恪边m用于濕盛泄瀉，癥見排便次數增多，瀉利清水，腸鳴腹痛，脘悶食少，苔薄白或白膩，脈濡緩等，其代表方為五苓散。中醫(yī)學雖無肝源性腹瀉這一病名，但根據其臨床癥狀，可歸屬于“泄瀉”“飧泄”“下利”等范疇。本研究從“利小便以實大便”出發(fā)，通過對肝源性腹瀉的患者進行辨證論治，以減輕腹瀉癥狀，臨床療效顯著?，F將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2020年5月至2021年11月期間就診于廣東省第二中醫(yī)院脾胃科的肝源性腹瀉脾虛濕盛證的患者，共67例。按就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分為治療組33例和對照組34例。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 肝源性腹瀉診斷標準：①患者首先存在腹瀉癥狀，大多數患者腹瀉次數不多，一般每天1～3次，且大多在清晨或早餐后，排便量不大，夜間多不排便，少數患者可每天多達10余次；糞便稀薄不成形，多為溏瀉或脂肪瀉，肉眼無膿血。②合并慢性肝病，并有肝病的其他非特異性癥狀存在，如乏力、腹脹、肝區(qū)痛、惡心、嘔吐、排氣多等。③排除慢性肝病以外其他原因導致的腹瀉。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參考中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會組織制定的《泄瀉中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[6]及2006年中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會編著的《中醫(yī)內科常見病診療指南》[7]，中醫(yī)證型為脾虛濕盛證。主癥：大便次數≥3次/d，大便清稀或水樣便或黃臭稀爛便。次癥：①脘腹痞滿；②肢體困倦；③食欲不振；④神疲懶言；⑤水谷不化；⑥腸鳴。舌脈：舌淡，邊有齒痕，苔薄白或白膩或黃膩，脈濡緩、濡數或滑數。

1.3納入標準①符合上述肝源性腹瀉診斷標準；②中醫(yī)證型為脾虛濕盛證；③年齡為18～85歲，性別不限；④自愿接受治療并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標準①實驗室檢查提示為痢疾、霍亂、中毒、寄生蟲等感染引起的腹瀉患者；②合并有嚴重心腦血管、腎臟、內分泌及造血系統(tǒng)疾病的患者；③精神異常及病情不平穩(wěn)的患者；④過敏體質和對本研究所用藥物過敏的患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.5治療方法

1.5.1 常規(guī)治療2組患者均給予護肝、營養(yǎng)支持的常規(guī)治療。

1.5.2 對照組 在常規(guī)護肝、營養(yǎng)支持治療的基礎上，給予口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊治療。用法：雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊（晉城海斯制藥有限公司；批準文號：國藥準字S19 993065；規(guī)格：210 mg/片），口服，每次2片，每天2次，療程為2周。

1.5.3 治療組 在常規(guī)護肝、營養(yǎng)支持治療的基礎上，給予服用五苓散治療。方藥組成如下：豬苓10 g，澤瀉15 g，白術10 g，茯苓10 g，桂枝6 g。每日1劑，水煎至200 mL（上述中藥飲片均由廣東省第二中醫(yī)院中藥房提供并代煎），分早晚2次溫服，療程為2周。

1.5.4 注意事項 納入研究的患者，若經再次判斷不符合納入標準，或未按治療方案進行治療，或未完成整個療程，均視為脫落病例，不納入統(tǒng)計；若治療過程中出現嚴重不良反應及毒副作用，不宜繼續(xù)接受治療，研究者應立即中止試驗，并向患者提供相應治療措施，同時該中止試驗的病例不納入統(tǒng)計。

1.6觀察指標及療效評定標準

1.6.1 中醫(yī)證候評分 參照中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會組織制定的《泄瀉中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[6]及2006年中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會編著的《中醫(yī)內科常見病診療指南》[7]，制定中醫(yī)證候分級量化評分標準：主癥“大便性狀”“排便頻率”根據嚴重程度，分為無、輕度、中度、重度4級，分別計為0、2、4、6分；次癥“脘腹痞滿”“肢體困倦”“食欲不振”“精神狀況”“水谷不化”“腸鳴”等分為無、輕度、中度、重度4級，分別計為0、1、2、3分。觀察2組患者治療前后各項中醫(yī)證候評分的變化情況。

1.6.2 療效評定標準 參照中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會組織制定的《泄瀉中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[6]及2006年中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會編著的《中醫(yī)內科常見病診療指南》[7]，制定中醫(yī)證候療效評定標準。采用尼莫地平法計算療效指數（證候積分減少率）：療效指數=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。痊愈：主癥與次癥消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：主癥與次癥明顯改善，70%≤證候積分減少＜95%；有效：主癥與次癥均有好轉，30%≤證候積分減少＜70%；無效：主癥與次癥均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%?？傆行?（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.6.3 安全性評價 參照《常見不良反應事件評價標準（CTCAE）》。1級：安全，未見任何不良反應；2級：發(fā)生輕度不良反應，不影響治療，對受試者健康沒有影響，無需特別處理，可繼續(xù)治療方案；3級：出現中度不良反應，受試者無法忍受，需要做特殊處理后才可繼續(xù)給藥或停藥中止試驗；4級：有嚴重安全問題，威脅受試者生命，需要立即進行緊急搶救處理及撤藥。觀察2組患者研究過程中不良反應發(fā)生情況。

1.7統(tǒng)計方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數據的統(tǒng)計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用Shapiro-Wilk進行正態(tài)性檢驗。當滿足正態(tài)性分布及方差齊性時，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；不符合正態(tài)性分布時，采用秩和檢驗。計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；等級資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.12組患者基線資料比較性別方面，治療組33例患者中，男23例，女10例；對照組34例患者中，男24例，女10例。經χ2檢驗，2組患者的性別比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。年齡方面，治療組年齡37～85歲，平均（60.97±12.09）歲；對照組年齡35～85歲，平均（62.15±12.67）歲。2組患者的年齡均服從正態(tài)分布和方差齊性要求，采用兩獨立樣本t檢驗進行比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.389，P＞0.05）。病程方面，治療組病程1.0～11.5個月，平均（6.55±2.00）個月；對照組病程2.0～12.5個月，平均（6.49±2.52）個月。2組患者的病程均服從正態(tài)分布和方差齊性要求，采用兩獨立樣本t檢驗進行比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.108，P＞0.05）。綜上，2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表1結果顯示：經Shapiro-Wilk檢驗和方差齊性檢驗，2組患者治療前后各項中醫(yī)證候積分均服從正態(tài)分布和方差齊性要求，故采用t檢驗進行比較。統(tǒng)計結果表明，治療前，2組患者的大便性狀、排便頻率、脘腹痞滿、肢體困倦、食欲不振、精神狀況、水谷不化、腸鳴等各項中醫(yī)證候積分及總積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的大便性狀、排便頻率、脘腹痞滿、肢體困倦、食欲不振、精神狀況、水谷不化、腸鳴等各項中醫(yī)證候積分及總積分均較治療前明顯改善（P＜0.05），且治療組的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組肝源性腹瀉患者治療前后各項中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of the scores of each TCM symptom between the two groups of patients with hepatogenic diarrhea before and after treatment （±s，分）

表1 2組肝源性腹瀉患者治療前后各項中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of the scores of each TCM symptom between the two groups of patients with hepatogenic diarrhea before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.32組患者臨床療效比較表2結果顯示：治療2周后，治療組的總有效率為93.94%（31/33），對照組為70.59%（24/34）；組間比較，治療組的總體療效（Mann-WhitneyU檢驗）和總有效率（Fisher精確檢驗）均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表2 2組肝源性腹瀉患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with hepatogenic diarrhea [例（%）]

2.4不良反應情況治療過程中，2組患者均未出現腹脹、腹瀉加重等不良反應，表明2種治療方案均具有較高的安全性。

3 討論

肝源性腹瀉在臨床上的主要表現為腹瀉，目前其發(fā)生機制有以下假說：（1）脂肪性腹瀉：肝病患者的肝功能低下，導致膽汁生成、排泄減少，缺乏膽鹽，這些都會影響脂肪的乳化和吸收而造成腹瀉。（2）腸道吸收障礙：肝硬化患者門脈壓力升高，胃腸道靜脈回流障礙，一方面血流緩慢會導致腸黏膜微血管內產生血栓，從而使腸黏膜缺氧缺血而糜爛；另一方面，腸壁充血水腫，進一步阻礙腸內水、營養(yǎng)物和電解質的吸收，導致腸腔的內容物增多，滲透壓增高而造成腹瀉。（3）腸道菌群失調：肝病患者的胃腸道消化液分泌功能下降、腸壁細胞水腫，導致營養(yǎng)物質吸收障礙、腸道內pH值不穩(wěn)定等，容易引起腸道菌群失調、優(yōu)勢菌群失衡等問題而導致腹瀉。（4）腸道功能紊亂：肝病患者的肝功能減弱，肝解毒能力下降，未經降解的血氨透過大腦屏障進入大腦，導致自主神經功能紊亂，迷走神經興奮性増強，腸道蠕動速度增快，食物排泄速度也較快而造成腹瀉[8]?？偠灾?，肝源性腹瀉與肝臟原發(fā)病引起機體一系列的生理、病理變化相關，明確其所導致的慢性腹瀉，臨床上需排除腸道原發(fā)病及感染等其他發(fā)病因素。

中醫(yī)雖無肝源性腹瀉的病名，但根據臨床表現可將其歸屬于“泄瀉”范疇，其病在于肝脾。脾性喜燥惡濕，脾虛生濕，濕易困脾，水濕不除，則泄瀉難止。《素問·至真要大論》云：“諸濕腫滿，皆屬于脾”。脾虛則土不制水，致其泛濫成災。治當補中健脾，溫陽化濕[9]。由此可見，濕邪是導致泄瀉發(fā)病的重要因素。而脾為太陰濕土，主運化水液，脾失健運，泄瀉由來。

明代張景岳在《景岳全書·泄瀉》中記載：“凡泄瀉之病，多由水谷不分，故以利水為上策……泄瀉之病，多見小水不利，水谷分則瀉自止，故曰：治瀉不利小水，非其治也”。“利小水”即利小便，說明對于泄瀉的治療，可從利小便出發(fā)，以利治泄[10]。明代李梴在《醫(yī)學入門·泄瀉》中曰：“凡瀉皆兼濕，初宜分理中焦，滲利下焦……且補虛不可純用甘溫，太甘則生濕”。意在說明，濕邪為泄瀉產生的重要原因，在泄瀉發(fā)生的初期，或由濕困脾，或因脾虛生濕，宜采用苦溫燥濕、辛開苦降的方法，使中焦脾胃得以分理，并配伍淡滲利濕之藥，通過引濕邪以下利的方式，使下焦得通，濕邪得除，泄瀉得止，即所謂“利小便所以實大便”也[11]。

五苓散原方出自張仲景《傷寒論》，提出：“太陽病，發(fā)汗后……小便不利，微熱消渴者，五苓散主之?！币约啊氨疽韵轮市南缕?，與瀉心湯。痞不解，其人渴而口燥煩，小便不利者，五苓散主之”[12]。表明該方主要用于治療太陽表證未解，內傳太陽之腑，以致膀胱氣化不利，遂成太陽經腑同病之蓄水證。水液氣化不利，沒有去路，甚則水入即吐，而成“水逆證”。五苓散方由白術、澤瀉、豬苓、茯苓、桂枝組成。方中澤瀉為君，重用以淡滲利濕，兼有引藥下行之效；豬苓、茯苓為臣，增強整方淡滲利水之效；白術運脾化濕，輸津達布為佐；桂枝溫陽化氣，助膀胱氣化而行水[13]。諸藥合用，共奏利濕、化氣、行水的功效。本研究以“利小便以實大便”為理論依據，運用五苓散治療，以發(fā)揮五苓散對肝源性腹瀉的治療作用。

本研究結果顯示，基于“利小便以實大便”理論，運用五苓散治療肝源性腹瀉的總有效率達93.94%，明顯優(yōu)于雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊組的70.59%，且其對大便性狀、排便頻率、脘腹痞滿、肢體困倦、食欲不振、精神狀況及水谷不化等各項中醫(yī)證候評分及總積分的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。由此可見，對于肝源性腹瀉患者而言，在護肝、調節(jié)腸道菌群、營養(yǎng)支持等治療的基礎上，還可以從“利小便以實大便”出發(fā)，發(fā)揮五苓散利濕、化氣、行水之效，以快速改善患者癥狀，提高患者生活質量，值得臨床進一步推廣應用。