“熱毒血瘀”與兒童肺炎支原體肺炎的相關(guān)性研究

何心如， 吉訓超

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

近年來，肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的發(fā)病率和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率逐漸增高，MPP進展為重癥肺炎支原體肺炎（severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）的比例也逐年上升[1]。中醫(yī)學認為，病理因素“熱毒血瘀”在MPP由輕癥進展為重癥過程中起重要作用[2]，與現(xiàn)代醫(yī)學SMPP發(fā)生機制中的過度免疫炎癥反應[3]、血液高凝狀態(tài)[4]有相似之處，但兩者之間的關(guān)系尚不清楚。本研究通過分析MPP和SMPP患兒的實驗室檢測指標，探討“熱毒血瘀”與炎癥反應、機體高凝狀態(tài)的關(guān)系，并探索SMPP的預測指標?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2019年9月1日至2021年12月31日期間在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科就診的270例MPP及SMPP患兒作為研究對象。其中，MPP患兒195例，SMPP患兒75例。

1.2診斷標準①MPP診斷符合中華醫(yī)學會《兒科疾病診斷標準解讀》[5]中兒童社區(qū)獲得性肺炎的診斷標準，以及國家衛(wèi)計委合理用藥專家委員會《中國兒童肺炎支原體感染實驗室診斷規(guī)范和臨床實踐專家共識（2019）》[6]的診斷標準；②SMPP診斷同時符合國家健康委員會《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范（2019年版）》[7]中的診斷標準。

1.3納入標準①2019年9月1日至2021年12月31日期間在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科就診；②年齡為1～14歲；③符合上述MPP或SMPP的診斷標準；④臨床資料相對完整的患兒。

1.4排除標準①有合并其他細菌、病毒、真菌等病原體感染證據(jù)的患兒；②合并皰疹性咽峽炎、急性化膿性扁桃體炎、急性喉炎等急性上呼吸道感染疾病的患兒；③合并急性中耳炎、急性胃腸炎等其他原因引起肺外感染灶的患兒；④有肝、腎、血液系統(tǒng)、風濕免疫系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾病的患兒；⑤有長期服用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素類藥物等特殊用藥史的患兒；⑥近期有手術(shù)史、外傷史、燒傷史的患兒。

1.5研究方法收集患兒的一般資料及實驗室檢查結(jié)果，比較2組患兒治療前后血液分析、C反應蛋 白（C-reactive protein，CRP）、乳 酸 脫 氫 酶（lactate dehydrogenase，LDH）等水平差異，探討其與“熱毒血瘀”的關(guān)系，通過接受者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線判斷診斷價值。

1.6統(tǒng)計方法①使用IBM SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。②對正態(tài)分布的連續(xù)變量采用均數(shù)±標準差（±s）表示，方差齊性者使用t檢驗，方差不齊者使用校正t檢驗；對非正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)及四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，使用曼-惠特尼秩和檢驗；對二分類變量采用率或構(gòu)成比表示，使用2×2列聯(lián)表卡方檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。③診斷性試驗：繪制ROC曲線并計算曲線下面積（AUC）。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒一般資料比較表1結(jié)果顯示：MPP組與SMPP組患兒的性別、年齡、入院前病程等方面資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 肺炎支原體肺炎（MPP）組與重癥肺炎支原體肺炎（SMPP）組患兒一般資料比較Table 1 Comparison of general information of children in the MPP group and SMPP group [M（P25，P75）]

2.2單因素分析表2結(jié)果顯示：入院時，SMPP組患兒的白細胞總數(shù)（WBC）、中性粒細胞百分比（N%）、紅細胞分布寬度（RDW）、大血小板總數(shù)（PLC）、血小板比積（PCT）、CRP、LDH水平均明顯高于MPP組，組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 肺炎支原體肺炎（MPP）組與重癥肺炎支原體肺炎（SMPP）組患兒入院時實驗室檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of laboratory findings at admission for children in the MPP group and SMPP group[±s或M（P25，P75）]

表2 肺炎支原體肺炎（MPP）組與重癥肺炎支原體肺炎（SMPP）組患兒入院時實驗室檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of laboratory findings at admission for children in the MPP group and SMPP group[±s或M（P25，P75）]

注：WBC：白細胞總數(shù)；N%：中性粒細胞百分比；RDW：紅細胞分布寬度；PLT：血小板；MPV：平均血小板體積；PDW：血小板分布寬度；PLCR：大血小板比率；PLC：大血小板總數(shù)=PLT×PLCR；PCT：血小板比積=PLT×MPV（下同）。①P＜0.05，②P＜0.01，與MPP組比較

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2.3 ROC分析結(jié)合單因素分析結(jié)果，選取WBC、N%、RDW、PLC、PCT、CRP、LDH繪制ROC曲線，以MPP組為對照時，上述指標單獨用于診斷SMPP的準確性較低（AUC＜0.7）；而聯(lián)合應用時可將診斷準確性提升至中等，AUC為0.734[95%CI（0.668-0.800）]。結(jié)果見圖1和表3。

表3 單因素及聯(lián)合診斷ROC分析結(jié)果Table 3 Results of single factor and combined diagnostic ROC analysis

圖1 單因素及聯(lián)合診斷ROC曲線圖Figure 1 Single factor and combined diagnostic ROC curves

2.4出入院實驗室檢查比較對出入院時實驗室檢查結(jié)果完整的125例MPP組患兒和57例SMPP組患兒進行自身前后對照，結(jié)果顯示：出院時，MPP組患兒和SMPP組患兒的WBC、N%、CRP均較入院時降低，血小板（PLT）、PCT均較入院時升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。結(jié)果見表4和表5。

表4 肺炎支原體肺炎（MPP）組患兒出入院時實驗室檢查結(jié)果比較Table 4 Comparison of laboratory findings in children of the mycoplasma pneumoniae pneumonia（MPP）group at admission and at discharge [±s或M（P25，P75）]

表4 肺炎支原體肺炎（MPP）組患兒出入院時實驗室檢查結(jié)果比較Table 4 Comparison of laboratory findings in children of the mycoplasma pneumoniae pneumonia（MPP）group at admission and at discharge [±s或M（P25，P75）]

注：①P＜0.01，與入院時比較

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表5 重癥肺炎支原體肺炎（SMPP）組患兒出入院時實驗室檢查結(jié)果比較Table 5 Comparison of laboratory findings in children of the severe mycoplasma pneumoniae pneumonia（SMPP）group at admission and at discharge [M（P25，P75）]

3 討論

3.1“熱毒血瘀”理論闡述在肺炎支原體肺炎（MPP）病程中，“熱毒血瘀”的產(chǎn)生和發(fā)展與小兒“肺常不足”“陽常有余”的生理特點有密切關(guān)系。小兒形氣未充，臟腑嬌嫩，衛(wèi)外功能不足，易為外邪所傷而引起肺部疾患。小兒“陽常有余”，病邪常從熱化，郁閉肺臟，蘊生熱毒，灼煉陰液，導致津虧血稠，凝滯成瘀，熱毒血瘀互結(jié)，病情進展為重癥肺炎支原體肺炎（SMPP），進而可引發(fā)肺實變、壞死性肺炎等[2]。“熱毒血瘀”的內(nèi)在含義包括病因、病機兩方面。作為病因，外感風熱、邪郁化熱，皆為“熱”的產(chǎn)生提供條件，“熱”具有炎熱、傷津、耗氣、動血、致癰的特點；而“毒”為火熱之極[8]，且“熱深毒亦深”，“毒”可破壞臟腑功能，敗壞機體形質(zhì)，導致病情加重、難愈；“瘀”既是“熱毒”的病理產(chǎn)物，又是繼發(fā)性病因，在MPP中以阻滯氣機和肺絡為主要致病特點。作為病機，“熱毒”是指機體出現(xiàn)功能亢進性的變化，在外表現(xiàn)為陽熱征象，在內(nèi)實為臟腑功能紊亂、氣血陰陽失調(diào)；“血瘀”是指因氣機郁滯、熱毒傷陰導致血液運行遲緩、郁滯不暢、停滯成積的病機變化。王雪峰[9]提出，“熱瘀相虐、毒瘀互結(jié)”，可使小兒肺炎病機復雜化、病情嚴重化。

3.2“熱毒”與免疫炎癥反應現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，過度的免疫炎癥反應在SMPP的發(fā)生中起重要作用。肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）的超抗原作用刺激炎癥細胞釋放大量淋巴因子，如白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等[10]，引起組織水腫和破壞；MP感染出現(xiàn)免疫球蛋白IgE升高[11]，Ⅰ型超敏反應誘導氣道炎癥和氣道高反應，促使哮喘發(fā)作；MP與人細胞膜有共同抗原，引起Ⅳ型超敏反應[12]，且反應強度與肺損傷程度直接相關(guān)；抗原抗體形成免疫復合物激活補體系統(tǒng)，導致多器官系統(tǒng)免疫損傷[13]。上述病理過程與“熱毒”的致病特點及病機變化相似。MP本身及其毒素作為外源性致熱原促使體溫調(diào)定點升高，劇烈炎癥反應使機體產(chǎn)熱增加、散熱減少[14]，與“熱毒”導致發(fā)熱的外在表現(xiàn)一致。

本研究與“熱毒”相關(guān)的實驗室指標包括白細胞（WBC）、中性粒細胞百分比（N%）、C反應蛋白（CRP）、乳酸脫氫酶（LDH），且后兩者的臨床意義更顯著。CRP是一種急性期反應蛋白，常作為監(jiān)測機體感染狀態(tài)及炎癥反應的指標，其升高水平與感染及炎癥反應嚴重程度呈正相關(guān)[15]。LDH是一種在組織中廣泛表達的細胞質(zhì)酶，急性肺部炎癥時升高提示肺組織損傷，被證明是肺炎預后的獨立影響因素[16-17]，且LDH＞364 U/L可作為SMPP激素治療的參考標準[18]。Zheng Y等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，MPP患兒的N%、CRP、LDH與D-二聚體呈一致性改變，提示炎癥反應（“熱毒”）與凝血功能改變（“血瘀”）密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，入院時MPP組和SMPP組患兒的CRP和LDH均超過正常上限，且SMPP組較MPP組明顯升高。Su M等[20]亦報道了CRP升高與SMPP有關(guān)；而Lee E等[21]提出LDH升高與難治性MPP相關(guān)。結(jié)合出院時2組患兒CRP均降至正常，患兒發(fā)熱、氣喘氣促等癥狀均消失，提示MPP病程中“熱毒”存在，且與MPP嚴重程度有關(guān)；又因小兒臟腑清靈，隨撥隨應，若肺氣得開，宣降得宜，則“熱毒”可以較快祛除。

3.3“血瘀”與機體高凝狀態(tài)現(xiàn)代醫(yī)學考慮機體高凝狀態(tài)也是SMPP發(fā)生的重要因素，通常認為與免疫炎癥損傷、抗凝血成分被抑制有關(guān)。MP可直接損傷血管內(nèi)皮細胞或通過炎癥反應導致血管內(nèi)皮細胞損傷，激活凝血系統(tǒng)，引起微血管功能障礙和血栓形成[22-23]。當機體感染較重、炎癥反應劇烈時，血小板（PLT）被誘導活化并消耗，刺激骨髓巨核細胞增生代償，出現(xiàn)循環(huán)中的幼稚型PLT和PLT總數(shù)增多，PLT大小不均一，大血小板總數(shù)（PLC）和血小板比積（PCT）升高[24-25]。

本研究與“血瘀”相關(guān)的實驗室指標包括紅細胞分布寬度（RDW）、PLT、PLC和PCT。研究發(fā)現(xiàn)，入院時SMPP組的RDW、PLC和PCT較MPP組升高，但尚在正常范圍內(nèi)；出院時MPP組和SMPP組患兒的PLT和PCT均超過正常上限，且SMPP組較MPP組稍高。RDW增高提示紅細胞大小不等，血流中軸擴大，紅細胞（RBC）移動時發(fā)生旋轉(zhuǎn)、摩擦和撞擊的概率增加，血流切率減小、黏度升高，符合血瘀時血液流變學改變的特點[26]。Aydinyilmaz F等[27]認為RDW與呼吸道感染嚴重程度相關(guān)，且為新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）感染的重要預測因素；Yardimci A C等[28]報道了PLT和PCT可作為COVID-19預后的評價指標。Pan C等[29]的研究證實PLT水平與MPP進展有關(guān)，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果提示，MPP病程中“血瘀”出現(xiàn)時間較“熱毒”晚，但SMPP患兒的“血瘀”較MPP患兒出現(xiàn)時間早且改變更明顯；且患兒病情穩(wěn)定、達到出院標準時，“血瘀”的情況依然存在，一方面熱性疾病灼津耗液，津傷易生，液脫難補，血液不充盈，則難以恢復其正常運行；另一方面，有研究提出“污穢之血”（血液中包含病原體、毒素、自身代謝產(chǎn)物、抗原抗體復合物等）難除[26]，在一定程度上反映了MPP后期應重視活血化瘀治療。

本研究首次將實驗室指標與MPP“熱毒血瘀”理論結(jié)合進行探討，并提出將RDW、PLC和PCT應用于SMPP的早期預測，盡管使用單一指標作為SMPP的診斷標準時準確率較低，但通過聯(lián)合應用WBC、N%、CRP和LDH進行診斷時可將ROC曲線下面積（AUC）提升至0.734。由于本研究為單中心的小樣本回顧性研究，實驗室檢查僅在患兒出院及入院時進行，可能存在一定的誤差，后續(xù)研究可將起病時間、發(fā)熱天數(shù)、體溫變化、舌脈指紋等與生物標記物的動態(tài)變化結(jié)合分析，以進一步探究“熱毒血瘀”與MPP的關(guān)系。

綜上所述，本研究結(jié)果表明“熱毒血瘀”在兒童MPP病程中起重要作用，且與病情嚴重程度密切相關(guān)。“熱毒”出現(xiàn)時間早，易于祛除；“血瘀”出現(xiàn)時間晚，疾病后期可適當應用活血化瘀藥物。血分析、CRP和LDH均為臨床常用實驗室檢查，具有應用方便、取樣容易、價格低廉等優(yōu)點，可為臨床診療提供豐富信息。