高血壓腦出血外科治療的研究進(jìn)展

蔡裕榮，袁堅(jiān)列

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310058）

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，腦卒中對全人類的生命健康造成巨大威脅，同時也是我國居民死因的第一位[1]。自發(fā)性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是最致命的腦卒中類型，1 年內(nèi)死亡率超過50%[2]。高血壓腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage, HICH）是ICH 的主要類型[3]。隨著血管介入技術(shù)和靜脈溶栓治療的發(fā)展，臨床上治療缺血性腦卒中取得不錯的成績。但對于HICH，不論是在內(nèi)科治療方面（例如針對血腫擴(kuò)大的緊急降血壓或止血藥治療）[4-5]，還是外科治療方面（各種旨在清除血腫，以減輕血腫及其代謝產(chǎn)物對周圍正常腦組織的急性影響的開顱手術(shù)和微創(chuàng)手術(shù)），都不足以滿意地改善臨床結(jié)果，最終給患者、家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。神經(jīng)外科手術(shù)仍是目前臨床上治療HICH的主要方法。但這些手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥并不少見，并且經(jīng)過手術(shù)的患者，死亡率依舊居高不下，存活下來的患者常常需要面對遺留的神經(jīng)功能缺陷，例如偏癱、失語、植物生存狀態(tài)，以及癲癇、腦積水等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，并且具有較高的復(fù)發(fā)率[6]。近年來人們在理解HICH 病因、病理生理學(xué)機(jī)制以及相關(guān)診斷、外科干預(yù)等方面不斷探索，本文將重點(diǎn)對HICH 的外科治療研究進(jìn)展予以綜述。

1 HICH 發(fā)病機(jī)制

目前HICH 的發(fā)病機(jī)制并未完全闡明。但普遍認(rèn)為小血管病變（small vessel dieases， SVD）是HICH 的病理基礎(chǔ)。在HICH 中，SVD 主要累及深穿支動脈[7]，這些血管主要分布在大腦深部或非大腦葉。在高血壓的長期作用下，相關(guān)血管的內(nèi)膜和平滑肌纖維發(fā)生退變和動脈硬化，進(jìn)而影響其管壁的彈性和抵抗血流張力的能力，容易形成微小動脈瘤。另外，深穿支動脈常與上游血管成接近90°角，血流在此處急劇減速，對管壁的沖擊較其他位置的血管更大，這一解剖特點(diǎn)也使得血腫常出現(xiàn)在基底核區(qū)、丘腦和腦橋等部位[6]。另外，隨著影像學(xué)技術(shù)發(fā)展，越來越多的研究聚焦在腦微出血（cerebral microbleeds, CMBs）上，這可能是比HICH 出現(xiàn)臨床癥狀更早的改變[8]。也有研究提出血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）功能障礙可能在觸發(fā)高血壓相關(guān)的CMBs中起作用[9]。

2 HICH 后腦損傷的病理生理學(xué)變化

HICH 會對周圍腦組織產(chǎn)生不同程度的影響，包括原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷兩個方面[10]。原發(fā)性損傷主要是由血腫本身的占位效應(yīng)引起的局灶性神經(jīng)功能缺損。占位效應(yīng)與血腫部位及體積密切相關(guān)。出血過程常在數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)自行停止，臨床上有時候也觀察到短期內(nèi)繼續(xù)出血的情況，使得血腫擴(kuò)大。研究表明血腫擴(kuò)大（hematoma growth， GH）是早期神經(jīng)功能惡化、死亡的獨(dú)立危險因素[11]。Brouwers[12]領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，血腫擴(kuò)大可能和口服抗凝藥、血腫基線體積、首次CT 時血腫的特點(diǎn)、發(fā)病到首次CT 的間隔時間等因素有關(guān)。Demchuk AM 等[13]的研究表明，CTA 上的“斑點(diǎn)征”（血腫內(nèi)部出血1 個或多個增強(qiáng)灶）是血腫擴(kuò)大的預(yù)測因子。繼發(fā)性損傷主要是由于血腫分解產(chǎn)物、腦組織受損后釋放的某些血管活性物質(zhì)引起了一系列病理改變，包括腦水腫、血腫周圍缺血帶形成、血腫遠(yuǎn)隔部位血流變化，周圍腦組織變性和壞死所致。血腦屏障功能障礙和細(xì)胞損傷可引起血管源性腦水腫以及細(xì)胞毒性腦水腫[14]。眾多研究表明，腦出血后在顱內(nèi)積聚的各種血液成分，如凝血酶、補(bǔ)體、炎癥介質(zhì)等通過激活細(xì)胞毒性、興奮性神經(jīng)毒性、氧化毒性、炎癥反應(yīng)等機(jī)制，參與了繼發(fā)性損傷[15]。針對HICH 后腦損傷的病理生理改變，臨床上采取非手術(shù)治療，以防止腦出血后進(jìn)一步的腦損傷，而手術(shù)治療的目的主要是通過清除血腫，迅速減輕血腫占位效應(yīng)及繼發(fā)性腦損傷。

3 診斷

HICH 的診斷需滿足：1）有明確的高血壓病史；2）起病急，有突出的局灶性神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)，如頭痛、嘔吐、失語、肢體活動障礙，甚至出現(xiàn)昏迷；3）影像學(xué)檢查可顯示出血的部位，好發(fā)于基底核區(qū)、丘腦、腦室、小腦和腦干等[16]。HICH 的診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，為避免誤診，需要進(jìn)一步排除繼發(fā)性的腦出血疾?。?）凝血功能障礙和血液系統(tǒng)疾病；2）顱內(nèi)腫瘤卒中；3）大血管相關(guān)疾病，如動靜脈畸形、海綿狀血管瘤、動脈瘤、煙霧病等。

4 出血部位與手術(shù)方案

人類治療HICH 的外科實(shí)踐最早可追溯到19 世紀(jì)早期，雖然一開始手術(shù)的效果并不理想，但是隨著對HICH 認(rèn)識的深入，神經(jīng)外科醫(yī)生不斷探索和改進(jìn)手術(shù)治療的相關(guān)技術(shù)，除了傳統(tǒng)大骨瓣開顱術(shù)，最近40 年來涌現(xiàn)出許多微創(chuàng)手術(shù)方式，如小骨窗開顱術(shù)、基于立體定向技術(shù)的血腫清除術(shù)、神經(jīng)內(nèi)鏡輔助下血腫清除術(shù)等。HICH 的手術(shù)越來越關(guān)注在保證清除血腫，挽救生命的同時，如何減小手術(shù)的醫(yī)源性損傷，保護(hù)正常神經(jīng)組織，加速神經(jīng)功能恢復(fù)，提高遠(yuǎn)期功能預(yù)后。直覺上，手術(shù)擁有直接清除血腫的治療潛力及防止和糾正血腫降解產(chǎn)物對周圍腦組織不利影響的理論優(yōu)勢。但目前對手術(shù)在臨床結(jié)果的貢獻(xiàn)、手術(shù)適應(yīng)證、手術(shù)時機(jī)及術(shù)式選擇等方面，仍存在諸多爭議。以下主要通過不同出血部位和臨床情況，對相關(guān)手術(shù)治療方式的應(yīng)用、安全性和有效性的研究進(jìn)展予以介紹。

4.1 幕上出血

一般情況下，當(dāng)幕上出血量較?。ǎ?0mL）、無顱內(nèi)壓增高的癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)時，主要選擇內(nèi)科保守治療。國內(nèi)指南推薦的幕上出血手術(shù)指征[17]，包括：1）顳葉鉤回疝；2）CT、MRI 等影像學(xué)檢查有顱內(nèi)壓顯著增高表現(xiàn)（中線結(jié)構(gòu)位移超過5mm；同側(cè)側(cè)腦室受壓閉塞超過1/2；同側(cè)腦池、腦溝模糊或消失）；3）顱內(nèi)壓＞25 mmHg。

4.1.1 開顱血腫清除術(shù) 開顱血腫清除術(shù)包括：傳統(tǒng)大骨瓣開顱術(shù)和小骨窗開顱術(shù)。傳統(tǒng)大骨瓣開顱術(shù)一般采用額顳頂切口，銑下骨瓣面積約為12cm×14cm，可通過術(shù)中B 超或穿刺針定位血腫位置，通過分離側(cè)裂或非功能區(qū)皮層造瘺抵達(dá)血腫部位，吸引器吸除血腫，電凝處理活動性出血點(diǎn)。小骨窗開顱術(shù)的顱內(nèi)處理流程與傳統(tǒng)大骨瓣開顱術(shù)相同，可選直線或弧形切口，骨瓣面積約3cm×4cm。一直以來，開顱血腫清除術(shù)是全世界神經(jīng)外科醫(yī)生治療幕上HICH 最常用的術(shù)式。早在上世紀(jì)60 年代，Mckissock 等[18]開展的一項(xiàng)包含180 名患者的前瞻性RCT 研究發(fā)現(xiàn)， HICH 患者開顱術(shù)后的死亡率高于保守治療組。雖然該項(xiàng)研究的結(jié)果并不那么鼓舞人心，但關(guān)于開顱血腫清除術(shù)的研究并未停下腳步。2005 年發(fā)布的顱內(nèi)出血外科試驗(yàn)（STICH）是第一個對比早期開顱血腫清除和保守治療的國際性、多中心、前瞻性RCT研究[19]。該試驗(yàn)納入了1033 名幕上自發(fā)性出血的患者，其早期手術(shù)的定義是發(fā)病72h 之內(nèi)或隨機(jī)分組后24h 內(nèi)。6 個月后評估兩組的主要結(jié)局時發(fā)現(xiàn)，兩組的預(yù)后良好率以及死亡率并無顯著差異。但該項(xiàng)研究也存在一些明顯缺陷，比如：納入研究對象時存在選擇偏差，只納入那些神經(jīng)外科醫(yī)生無法抉擇保守治療還是開顱血腫清除能夠明顯獲益的病人；兩組病例之間存在大規(guī)模交叉，因?yàn)橛屑s1/4 保守治療組患者因病情惡化而進(jìn)行延遲手術(shù)，這部分患者的血腫量可能會更高；如果這些患者沒有進(jìn)行手術(shù)，可能最初分組后的保守治療組的整體預(yù)后會更差。這些因素都可能會對此次STICH 的研究結(jié)果產(chǎn)生影響。亞組分析時發(fā)現(xiàn)，距離皮層≤1cm 的淺表血腫手術(shù)后功能良好率比保守治療組高8%（P=0.02）。為驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，后續(xù)開展的STICH Ⅱ試驗(yàn)的研究對象為

距皮層1cm 以內(nèi)的淺表血腫患者，排除了伴有腦室內(nèi)出血、血腫＜10mL 或＞100mL、昏迷或發(fā)病超過48h 的患者[20]。同樣隨訪6 個月后發(fā)現(xiàn)，兩組的預(yù)后不良率和病死率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。STICH Ⅱ試驗(yàn)的缺陷可能是，它排除了大量意識水平受損（刺痛無睜眼或刺痛無定位）的患者，而對于意識情況尚可的患者，很有可能不論哪種治療后，其結(jié)局都是樂觀的。雖然根據(jù)STICH和STICH Ⅱ這兩項(xiàng)重大臨床試驗(yàn)給出的中性結(jié)論，我們無法推薦早期開顱血腫清除術(shù)作為幕上出血的常規(guī)治療方案，理想的手術(shù)方法還有待進(jìn)一步研究確定，但開顱血腫清除術(shù)對大血腫、意識水平進(jìn)行性下降、合并腦疝的患者仍具有挽救生命的意義。

4.1.2 神經(jīng)內(nèi)鏡輔助血腫清除術(shù) 與開顱血腫清除術(shù)相比，神經(jīng)內(nèi)鏡輔助血腫清除術(shù)在正常腦組織的保護(hù)方面具有明顯的進(jìn)步意義。這一術(shù)式通過CT 定位或立體定向的引導(dǎo)，經(jīng)顱骨鉆孔或者小骨窗抵達(dá)血腫位置，不僅可以快速清除大量血腫，還可在直視下止血。上世紀(jì)80 年代首次報(bào)道了內(nèi)鏡下血腫清除術(shù)（非CT 引導(dǎo)）與保守治療的小樣本量RCT 研究[21]，研究對象為血腫量≥10mL、局灶性神經(jīng)功能障礙伴或不伴意識水平下降的自發(fā)性腦出血患者，并在發(fā)病48h 內(nèi)接受手術(shù)。研究隨訪6 個月后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血腫靠近皮層時，內(nèi)鏡輔助手術(shù)的患者顯示出更低的病死率(42% vs.70%,P＜0.01) 和更高的預(yù)后良好率(40% vs.25%,P＜0.01)，而對于深部出血的患者并沒能看到類似的手術(shù)獲益。2016 年一項(xiàng)關(guān)于術(shù)中CT 定位下的神經(jīng)內(nèi)鏡在腦出血中應(yīng)用（ICES）的先導(dǎo)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)鏡能夠在發(fā)病29 小時內(nèi)迅速清除68%±21.6%的血腫，且手術(shù)時間較短（平均1.9h）[22]。雖然有不少回顧性的研究提示神經(jīng)內(nèi)鏡在提高血腫清除率、緩解術(shù)后腦水腫、減少手術(shù)并發(fā)癥等方面具有優(yōu)勢，但神經(jīng)內(nèi)鏡治療HICH 的歷史較短，該術(shù)式的臨床價值還需要等待未來大型的多中心、前瞻性RCT 研究的驗(yàn)證。

4.1.3 基于立體定向技術(shù)的血腫清除術(shù) 立體定向技術(shù)包括有框架定位技術(shù)、無框架腦立體定向技術(shù)、方體定向技術(shù)和神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)等[17]?；谠摷夹g(shù)的術(shù)式通過相關(guān)引導(dǎo)，將引流管置入血腫腔內(nèi)，聯(lián)合溶栓劑的應(yīng)用，以達(dá)到溶解和引流血腫的目的。該術(shù)式具有微創(chuàng)、高精確度的特點(diǎn)，使其更適用于功能區(qū)及大腦深部的血腫。2016 年全球多中心RCT- 微侵襲手術(shù)聯(lián)合溶栓治療顱內(nèi)出血（MISTIE）研究的2 期試驗(yàn)發(fā)布，研究納入96 名血腫≥20mL 的自發(fā)性出血患者（MISTIE 組54 人，保守治療組42 人）。通過立體定向技術(shù)設(shè)計(jì)血腫穿刺的路徑，術(shù)中先通過硬通道抽吸血腫，后替換成軟質(zhì)導(dǎo)管，通過CT 復(fù)查確定導(dǎo)管位置滿意，在導(dǎo)管留置后間隔至少6h 才開始溶栓，每次注入rt-PA 0.3mg 或1.0 mg，間隔8h 打藥一次，最多9 次。該試驗(yàn)設(shè)定的治療目標(biāo)是血腫體積＜15 mL。當(dāng)患者GCS 評分中運(yùn)動能力評分下降≥2 分并且CT 復(fù)查證實(shí)血腫體積擴(kuò)大時，也應(yīng)提前停止rt-PA 治療。此試驗(yàn)證實(shí)了MISTIE 技術(shù)的安全性，兩組病人在30d 病死率、癥狀性出血、顱內(nèi)感染方面沒有顯著差異[23]。2019 年更大規(guī)模的MISTIE Ⅲ試驗(yàn)中，納入506 名血腫體積≥30mL 的自發(fā)性幕上腦出血患者。MISTIE 治療使血腫體積平均下降69%，但和保守治療相比，不良事件發(fā)生率以及12 個月后預(yù)后良好率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。在我國，基于立體定向技術(shù)的血腫清除術(shù)廣泛用于HICH 的治療，許多中心的研究也顯示出該術(shù)式具有安全、可行、有效和可重復(fù)的優(yōu)勢[25]。

4.2 腦室出血

腦室出血在HICH 患者中并不罕見，當(dāng)血腫量較大，甚至全腦室鑄型時，可能加重顱內(nèi)壓升高。腦室內(nèi)的血腫也可能阻塞蛛網(wǎng)膜顆粒近端的部位或者干擾蛛網(wǎng)膜顆粒對腦脊液的吸收，而引起急性腦積水。臨床上許多腦室內(nèi)出血的患者發(fā)生一過性的腦積水，但有部分患者早期病情加重并需要緊急放置腦室外引流。腦室出血后血凝塊溶解促進(jìn)血腫吸收（CLEAR）研究的3 期試驗(yàn)比較了腦室內(nèi)低劑量的阿替普酶與生理鹽水在少量（＜30mL）自發(fā)性腦出血合并腦室內(nèi)出血阻塞第三、四腦室患者中的療效。結(jié)果顯示兩組的6 個月后神經(jīng)功能預(yù)后良好率并無明顯差異[26]。但是該試驗(yàn)過程中，阿替普酶組中僅有33% 的患者在治療后達(dá)到了預(yù)定的血腫清除目標(biāo)，這可能對最終的試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。Holly 等人則嘗試了雙側(cè)側(cè)腦室行腦室外引流的方法，發(fā)現(xiàn)不論是否進(jìn)行輔助溶栓治療，比起單側(cè)引流，雙側(cè)側(cè)腦室行腦室外引流對血腫的清除效果均更好[27]。2017 年的一項(xiàng)研究顯示，相較于單純腦室內(nèi)溶栓的治療，腦室內(nèi)溶栓聯(lián)合腰大池置管引流可以減少患者對永久性分流手術(shù)的依賴[28]。另外，基于神經(jīng)內(nèi)鏡輔助下血腫清除更加直接的設(shè)想，一些研究利用神經(jīng)內(nèi)鏡聯(lián)合腦室外引流治療腦室出血，顯示出比腦室外引流聯(lián)合溶栓治療更好的預(yù)后[29]。

4.3 后顱窩出血

由于后顱窩在解剖學(xué)上的特殊性，發(fā)生在小腦或腦干的HICH，即使血腫體積相對較小，也會因腦干受壓、腦積水帶來危及生命的并發(fā)癥。研究表明，后顱窩出血是與腦出血患者死亡相關(guān)的獨(dú)立危險因素[30]。因而臨床上對這類患者行手術(shù)治療的門檻較低。國外一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)，后路血腫清除術(shù)顯著提高了小腦出血患者3 個月和12 個月的生存率[31]。但小腦出血術(shù)后的患者，氣管切開率增加，神經(jīng)功能結(jié)局并未明顯得到改善[32]。而對于高血壓性腦干出血，雖然國內(nèi)進(jìn)行了大量手術(shù)治療的實(shí)踐，借助顯微鏡或立體定向技術(shù)的血腫清除術(shù)也取得一些不錯的效果，但手術(shù)對腦干出血的真正價值還未得到證實(shí)。由于缺乏臨床均勢性，短期內(nèi)還無法開展相關(guān)的前瞻性RCT 研究。

5 展望

目前對HICH 的發(fā)病機(jī)制并未完全闡明，雖然各種研究探索、新技術(shù)手段的應(yīng)用、治療方案的優(yōu)化取得了一些成績，但人們越來越關(guān)注在挽救病人生命的同時，如何提高病人長期的功能預(yù)后。外科醫(yī)生開展的一些具有重要意義的大型臨床研究，如上文提到的STICH、MISTIE、ICES、CLEAR 研究，為幫助患者獲得更好的臨床結(jié)果提供了有力參考。未來，微創(chuàng)外科手術(shù)治療似乎是一個有希望的探索方向，但它在HICH 治療中的真實(shí)應(yīng)用價值，特別是對于重要功能區(qū)（如腦干）出血的價值，還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。