索拉非尼治療碘難治性分化型甲狀腺癌的效果及對(duì)血清Tg、TgAb水平的影響

羅麗媛 董鵬 陳杰 張旭旭 趙曉琴 霍占江

分化型甲狀腺癌(DCT)為甲狀腺癌常見類型，大多DCT經(jīng)手術(shù)切除、碘放療等規(guī)范化治療后預(yù)后較好，但仍2%～5%轉(zhuǎn)移灶發(fā)生退行性改變，喪失失攝碘能力，進(jìn)展為RAIR-DTC[1]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，RAIR-DTC患者平均生存期僅為3～5年，10年生存率僅10%，遠(yuǎn)低于攝碘良好DCT患者[2]。研究證酪氨酸激酶(TK)是DCT細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵酶，而通過阻斷TK可直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長[3]。學(xué)者發(fā)現(xiàn)， 酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)可抑制RAIR-DTC患者血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)，在RAIR-DTC的治療中具有較高的客觀緩解率高[4]。索拉非尼是以抗血管生成為主的TKIs，在晚期肝癌、胰腺癌、肺癌等治療中均展現(xiàn)了突出的效果，但其在RAIR-DTC中的治療研究鮮見報(bào)道，為此，本研究選取本院收治的30例RAIR-DTC患者，觀察索拉非尼的治療效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2020年9月在本院耳鼻咽喉頭頸外科就診的RAIR-DTC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥l8歲；符合RAIR-DTC診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)已行清甲/清灶術(shù)成功后的首次131Ⅰ治療后不攝碘；(2)轉(zhuǎn)移灶攝碘能力逐漸喪失；(3)存在部分轉(zhuǎn)移灶不攝碘；(4)攝碘轉(zhuǎn)移灶經(jīng)至少3次131Ⅰ治療有攝碘能力，但1年內(nèi)病情進(jìn)展；病理分期為ⅢB/Ⅳ期；未接受甲狀腺分泌代謝藥物、靶向藥物或化療治療；患者知情同意且簽署書面同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重凝血障礙或有出血傾向者；嚴(yán)重高血壓、糖尿病、心律失常等內(nèi)科疾病；預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月；妊娠期或哺乳期女性。最終納入30例病例，所有患者符合試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 治療方法 所有患者給予甲苯磺酸索拉非尼片(江西山香藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203397)序貫治療，600 mg/d，分2次服用，早400 mg，晚200 mg，期間間隔12 h；根據(jù)患者耐受度對(duì)劑量與用藥頻率進(jìn)行調(diào)整，每4周為1個(gè)治療周期，治療時(shí)間：持續(xù)服藥直至不能臨床受益或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo) (1)病灶體積測(cè)定：采用邁瑞M9超聲儀(頻率5～15 MHz)測(cè)定病灶體積：先病灶測(cè)量最大徑線a，隨后測(cè)量與該經(jīng)線垂直的2條經(jīng)線b、c，使用公式計(jì)算腫瘤體積，腫瘤體積=πabc/6，并計(jì)算體積縮小率=[(治療前體積-基線體積)]/基線體積×100%；(2)血清Tg、Tg-Ab測(cè)定：采集患者晨起外周靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min取血清，采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(瑞士Roche公司，E601型)測(cè)定Tg、Tg-Ab水平，并計(jì)算Tg、Tg-Ab下降率，下降率=(治療后-基線)/基線；病灶體積和血清Tg、Tg-Ab測(cè)定前2個(gè)治療周期，每4周復(fù)查1次，往后每8周復(fù)查1次。隨訪12個(gè)月，根據(jù)RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)臨床療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%，客觀緩解率=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%，每3個(gè)月評(píng)估臨床療效1次，并記錄存活情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 病灶體積變化比較 治療后1～3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月及12個(gè)月病灶體積均明顯縮小(P<0.05)；治療3個(gè)月體積縮小率達(dá)42.73%，隨后每3個(gè)月病灶縮小率逐漸增大，至隨訪截止時(shí)間2021年9月30日，所有患者完成12個(gè)月治療，病灶縮小率達(dá)85.30%，治療后每3個(gè)月病灶體積縮小率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

表1 治療后不同時(shí)期病灶體積變化比較

2.2 血清Tg、Tg-Ab水平變化比較 治療后患者血清Tg、Tg-Ab水平均呈顯著下降(P<0.05)；其中治療8周血清Tg、TgAb下降達(dá)62.63%、35.40%，治療16周、24周血清Tg、TgAb下降率高于治療8周(P<0.05)，但治療16周和24周血清Tg、TgAb下降率無明顯差異(P>0.05)。見表2。

表2 治療后不同時(shí)期血清Tg、Tg-Ab水平變化比較

2.3 隨訪結(jié)果比較 治療3個(gè)月后，27例(90%)部分緩解，疾病控制率為100%，客觀緩解率為90.00%，治療6個(gè)月疾病控制率及客觀緩解率為100%、86.67%，前6 個(gè)月的臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05；治療12個(gè)月，疾病控制率、客觀緩解率依次為93.33%、76.67%，其中客觀緩解率較治療3個(gè)月治療6個(gè)月明顯降低(P<0.05)。見表3。

表3 不同時(shí)期臨床療效評(píng)估結(jié)果比較 n=30，例

2.4 生存情況 治療后10～12個(gè)月2例患者因多器官衰竭死亡，死亡率6.67%；30例平均總生存期為37.7個(gè)月，最長40個(gè)月，最短為10個(gè)月。不良反應(yīng)：治療期間患者主要出現(xiàn)皮疹15例(50%)、低鈣血癥6例(20%)，骨髓抑制6例(20%)，腹瀉3例(10%)，均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，給予對(duì)癥處理后完全緩解，期間未出現(xiàn)藥物不耐受停止用藥或減低劑量情況。

3 討論

甲狀腺癌為高發(fā)性內(nèi)分泌惡性腫瘤，其發(fā)病率急速攀升，已成為我國上升最快的惡性腫瘤。其中RAIR-DTC是甲狀腺癌臨床治療的重難點(diǎn)，該類患者常伴多發(fā)性轉(zhuǎn)移病灶，難以從131I治療、促甲狀腺激素(TSH)抑制劑及放化療中獲益[6]，治療難度大，呈為臨床診治的熱點(diǎn)。隨著近些年分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，靶向藥物成為RAIR-DTC治療的新希望，其中以索拉非尼、阿帕替尼為代表的多靶點(diǎn)TKIs在晚期DCT治療中獲得了較顯著的療效，且具有良好的安全性[7,8]。這也為RAIR-DTC的治療提供了新的思路，目前TKIs在RAIR-DTC領(lǐng)域治療較少，仍需進(jìn)一步深入觀察。

索拉非尼為新型多靶向性抗腫瘤口服藥物，其主要通過作用于VEGF受體(VGFR)-2、VEGF-3、血小板衍生生長因子(PDGF)-β、FMS樣酪氨酸激(FLT)-3、干細(xì)胞因子受體(KIT)等靶點(diǎn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[9,10]。國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)索拉非尼用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的進(jìn)展性的RAIR-DTC治療，Ⅲ期臨川試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑比較，索拉非尼能顯著延長試驗(yàn)對(duì)象的主要終點(diǎn)，即無進(jìn)展生存期(PFS)(HR=0.59 [95% CI，0.46～0.76]；P<0.001)，提示與接受安慰劑治療相比較，索拉非尼治療者疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低41%，而中位PFS為10.8個(gè)月，較安慰劑組5.8個(gè)月明顯延長[11]。但目前索拉非尼在RAIR-DTC治療中的應(yīng)用仍較少，其有效性及安全仍有待進(jìn)一步探索。

本研究結(jié)果顯示，治療后1～3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月及12個(gè)月病灶體積均明顯縮小(P<0.05)；治療3個(gè)月體積縮小率達(dá)42.73%，隨后每3個(gè)月病灶縮小率逐漸增大，至完成12個(gè)月治療，病灶縮小率達(dá)85.30%，治療后每3個(gè)月病灶體積縮小率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，提示索拉非尼能有效抑制腫瘤生長，且在治療1～3個(gè)月可達(dá)到顯著的效果，長期用藥可持續(xù)獲益。筆者分析，這離不開索拉非尼的多靶點(diǎn)抗腫瘤作用。首先，索拉非尼可直接作用于VEGFR靶點(diǎn)，抑制血管生成通路的傳導(dǎo)而抑制腫瘤血管新生，引起血管內(nèi)皮損傷而阻斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，從而遏制腫瘤生長，使其逐漸縮小、凋亡，同時(shí)還能對(duì)其向周圍組織侵襲轉(zhuǎn)移產(chǎn)生強(qiáng)大的制約作用，抑制其發(fā)生轉(zhuǎn)移[12,13]；其次，索拉非尼還可作用于鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體 B1(BRAF)和RET/PTC靶點(diǎn)，細(xì)胞膜表面RET/PTC重排、BRAF突變及其異常表達(dá)，引起甲狀腺細(xì)胞內(nèi)激酶通路的持續(xù)激活，是甲狀腺癌發(fā)病與進(jìn)展的重要機(jī)制[14,15]，索拉非尼直接作用上述靶點(diǎn)，能有效抑制甲狀腺癌增殖，從而達(dá)到雙重抗腫瘤作用；此外，也有研究顯示，索拉非尼還能調(diào)控Caspase家族蛋白表達(dá)途徑而誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞凋亡，從而增加難治性甲狀腺癌細(xì)胞的碘敏感性，提高其的攝碘率[16]。

Tg、Tg-Ab是甲狀腺癌重要的生物標(biāo)志物，二者常被用于甲狀腺癌治療效果及預(yù)后評(píng)估。其中Tg由甲狀腺濾泡上皮合成和分泌，生理狀態(tài)下液循環(huán)中僅有少量Tg，當(dāng)甲狀腺受到損傷時(shí)會(huì)激活甲狀腺上皮細(xì)胞大量分泌和釋放Tg進(jìn)入循環(huán)；而TgAb為Tg的抗體，隨Tg水平升高而上升[17]。研究指出，Tg、Tg-Ab水平越高，甲狀腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越大，二者水平變化可作為評(píng)估131I療效的重要指標(biāo)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后患者血清Tg、Tg-Ab水平均呈顯著下降(P<0.05)；其中治療8周血清Tg、TgAb下降達(dá)62.63%、35.40%，治療16周、24周血清Tg、TgAb下降率高于治療8周(P<0.05)，但治療16周和24周血清Tg、TgAb下降率無明顯差異(P>0.05)。進(jìn)一步說明索拉非尼治療RAIR-DTC可有效干預(yù)難治性甲狀腺癌細(xì)胞的Tg分泌與合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長，改善患者預(yù)后。

同時(shí)，本研究隨訪發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月、6個(gè)月疾病控制率均為100%，客觀緩解率依次為90.00%、86.67%，二者無明顯差異(P>0.05)，而治療12個(gè)月，疾病控制率、客觀緩解率依次為93.33%、76.67%，僅客觀緩解率有所降低(P<0.05)，表明索拉非尼治療3～6個(gè)月時(shí)可獲得較高的客觀療效，臨床應(yīng)用時(shí)起效較快。在生存分析和不良反應(yīng)分析中，30例12個(gè)月死亡率為6.67%，平均總生存期為37.7個(gè)月，不良反應(yīng)以皮疹、低鈣血癥、骨髓抑制、腹瀉等為主，癥狀均較輕，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果[19]基本一致。提示索拉非尼治療RAIR-DTC能改善患者預(yù)后，且具有較高的安全性。

綜上所述，索拉非尼治療RAIR-DTC可有效抑制腫瘤細(xì)胞生長，下調(diào)腫瘤細(xì)胞Tg表達(dá)水平，改善患者預(yù)后，且安全性較高，是RAIR-DTC治療的可靠方案。但本研究仍納入樣本量有限、隨訪時(shí)間較短，試驗(yàn)結(jié)果仍有待前瞻性大樣本量研究加以證實(shí)。