兒童神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的危險因素分析

李珊 楊曉會 郭二坤 陳源 張少丹

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，與患者的預(yù)后和神經(jīng)功能的恢復(fù)直接相關(guān)，雖然顱內(nèi)感染危險性已被廣泛認(rèn)識，但顱內(nèi)感染的發(fā)病率差異很大。有學(xué)者分別對歐洲和北美進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)歐洲感染的發(fā)生率為5.7%，北美發(fā)生率為2.2%[1]。歐洲病例顱內(nèi)感染的發(fā)生率比北美的病例高2.6倍[1]。國內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)感染發(fā)病率為0.2%～27.59%，總體發(fā)病率為2.60%，顱內(nèi)感染的患者中死亡率為21.02%[2]。由于缺乏早期診斷和針對性治療，術(shù)后患者常伴隨高死亡率和高致殘率，不能達(dá)到理想的治療效果。對兒童而言，兒童顱腦術(shù)后感染的發(fā)病率較高，且后遺癥更為嚴(yán)重，如果術(shù)后患兒早期不能得到明確診斷以及針對性的治療，其預(yù)后將會受到極大的影響，不僅會延長住院時間，對身心造成痛苦，同時會給家庭和社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)。因此，神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的積極預(yù)防及早期診治是影響整體預(yù)后的關(guān)鍵因素。因此，探討兒童期神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生率及危險因素有重要的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年12月至2020年12月我院兒科ICU接受住院治療的神經(jīng)外科術(shù)后的98例患兒，男67例，女31例；年齡2個月～13歲，平均年齡(5.74±3.87)歲。無圍手術(shù)期死亡病例。主要的致病因素為顱內(nèi)腫瘤、顱腦外傷、腦血管疾病、腦積水等。依據(jù)神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，可以確診為術(shù)后合并顱內(nèi)感染的患兒54例為感染組，未感染的患兒44例為非感染組。感染組患兒年齡1～13歲，平均年齡(5.91±3.61)歲；非感染組患兒年齡2個月～13歲，平均年齡(5.34±4.17)歲。感染組與非感染組性別比、年齡分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 神經(jīng)外科術(shù)后患兒年齡分布 例

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受清潔切口手術(shù)治療的神經(jīng)外科兒童患者；②術(shù)前無任何疑似感染患者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除合并其他身體系統(tǒng)感染患者；②詳細(xì)病史資料不完整者。

1.3 觀察指標(biāo) 一般信息包括：姓名、性別、年齡等；手術(shù)信息包括：急診手術(shù)還是擇期手術(shù)、是否為顱腦開放性損傷、手術(shù)方式為傳統(tǒng)開顱手術(shù)還是微創(chuàng)手術(shù)、是否為后顱窩部位手術(shù)、手術(shù)次數(shù)是否>1次、手術(shù)時間是否>4 h、是否存在腦室外引流；感染情況：是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共收集了98例患兒的臨床數(shù)據(jù)資料，發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患兒共54例，發(fā)生率為54.55%。顱內(nèi)腫瘤的病理分型為髓母細(xì)胞瘤、間變性室管膜瘤、星形細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤、胚胎性腫瘤、畸胎瘤、生殖細(xì)胞瘤、混合性生殖細(xì)胞腫瘤、混合性神經(jīng)元-膠質(zhì)腫瘤、神經(jīng)鞘瘤、髓系肉瘤和非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤。見表2、3。

表2 神經(jīng)外科術(shù)后患兒疾病構(gòu)成

表3 顱內(nèi)腫瘤病理分型

2.2 兒童神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的單因素分析結(jié)果 顱腦的開放性損傷、手術(shù)時間>4 h、手術(shù)次數(shù)>1次與術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(P<0.05)，而患兒的姓名、性別、年齡、手術(shù)是急診手術(shù)或擇期手術(shù)、手術(shù)方式是傳統(tǒng)開顱手術(shù)或微創(chuàng)手術(shù)、手術(shù)位置是否為后顱窩部位的手術(shù)、是否有腦室外引流與術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(P>0.05)。見表4。

表4 兒童神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染相關(guān)指標(biāo)的單因素分析 例

2.3 兒童神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的多因素Logistic回歸分析結(jié)果 將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計學(xué)意義的3個變量進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果結(jié)果顯示：手術(shù)時間>4 h是兒童術(shù)后顱內(nèi)感染的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 兒童神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的多因素Logistic分析

3 討論

國外來自神經(jīng)外科成人開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生率僅為1.94%[4]，國內(nèi)數(shù)據(jù)及兒童數(shù)據(jù)不詳，而本次研究結(jié)果兒童接受神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生率為54.55%，這可能與單中心兒科ICU患兒的原發(fā)疾病構(gòu)成有關(guān)，大多為顱內(nèi)腫瘤特別是后顱窩占位及開放性顱腦外傷等，也和發(fā)病時間、地區(qū)分布、醫(yī)院環(huán)境、醫(yī)護(hù)人員業(yè)務(wù)水平等諸多因素有著密切關(guān)系。這提示兒童開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生率可能被嚴(yán)重低估，與兒童各器官系統(tǒng)發(fā)育不成熟、機(jī)體免疫力低下等原因有關(guān)。因此，深入探討兒童開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的相關(guān)危險因素，將有利于早期判斷術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生，從而最終改善兒童神經(jīng)外科手術(shù)的患兒預(yù)后情況。

本研究結(jié)果提示，手術(shù)時間>4 h是發(fā)生神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的獨(dú)立危險因素，與2017年發(fā)表的一篇關(guān)于開顱術(shù)后神經(jīng)外科部位感染的危險因素的系統(tǒng)回顧和薈萃分析的結(jié)果[5]一致。對手術(shù)時間進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)感染組中手術(shù)時間>4 h的手術(shù)占比為68.5%，非感染組則為34.1%，手術(shù)時間的延長增加了顱內(nèi)感染的風(fēng)險。對于這個結(jié)果，應(yīng)采取更積極有效的預(yù)防措施，早期抗生素輸注，評價手術(shù)時間，改良術(shù)式，從而降低術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生。另外，本研究納入的患兒疾病構(gòu)成之中，大多為各種臨床分型的顱內(nèi)腫瘤，以及顱腦外傷、腦血管疾病等疾病，對顱腦手術(shù)的精度要求增大，手術(shù)時間相對較長，這就增加了腦組織暴露的時間，以及與外界環(huán)境接觸時間，增加了細(xì)菌定植菌感染的風(fēng)險。因此，兒童期顱腦手術(shù)對于無菌操作的要求尤其重要。對于不同手術(shù)部位的差異，如后顱窩手術(shù)，由于后顱凹的解剖位置特殊，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，顱骨較薄弱，手術(shù)時間相對較長，在手術(shù)中容易受到破壞導(dǎo)致腦脊液漏的發(fā)生，使病原微生物沿次通路進(jìn)入顱內(nèi)而導(dǎo)致感染[6]。發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)鏡組治療多方面均優(yōu)于開顱手術(shù)組，并且發(fā)現(xiàn)隨著手術(shù)時間的延長，發(fā)生顱內(nèi)感染和出現(xiàn)墜積性肺炎的概率也會升高[7]。這和神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)對腦組織造成的損傷較小，手術(shù)耗時較短，手術(shù)相對清潔有關(guān)。

通過對是否為顱腦的開放性損傷進(jìn)行的單因素分析，發(fā)現(xiàn)其與術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。開放性顱腦損傷使存在于人體的保護(hù)性結(jié)構(gòu)如頭皮軟組織、顱骨、腦膜及血腦屏障受到破壞，增加了病原菌侵入風(fēng)險。將中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周循環(huán)中的炎癥介質(zhì)和效應(yīng)性免疫細(xì)胞分隔開，對維持腦的微環(huán)境和機(jī)體的正常功能有著至關(guān)重要的作用[8]。目前是炎癥所導(dǎo)致的血腦屏障功能異常引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的血腦屏障功能異常，其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚不能明確，但是評價外周炎癥對血腦屏障功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的影響，對臨床診斷及治療具有很大的價值[9]。

關(guān)于手術(shù)次數(shù)與顱內(nèi)感染的關(guān)系，目前已經(jīng)比較明確，多次手術(shù)會增加顱內(nèi)感染的風(fēng)險。本次研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)次數(shù)>1次和術(shù)后顱內(nèi)感染有關(guān)。神經(jīng)外科手術(shù)操作較復(fù)雜，手術(shù)次數(shù)多、手術(shù)后出血量大、反復(fù)的手術(shù)傷口均使得機(jī)體短期內(nèi)遭受較大的創(chuàng)傷，不利于傷口的愈合和神經(jīng)功能的恢復(fù)，容易出現(xiàn)并發(fā)癥。反復(fù)手術(shù)，術(shù)后病情危重，輔助性治療的實(shí)施如氣管插管、機(jī)械通氣、鼻飼胃管、留置尿管導(dǎo)尿等操作均會增加患者感染的幾率[10]，兒童患者此部分的數(shù)據(jù)不詳。

手術(shù)患者常常伴有急性的代謝紊亂和營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良也是神經(jīng)外科手術(shù)術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的主要原因。對于顱內(nèi)感染的患者，推薦盡早給予營養(yǎng)支持治療。采用腸內(nèi)與腸外結(jié)合方式營養(yǎng)支持方式的患者經(jīng)治療后其免疫功能指標(biāo)如免疫球蛋白及淋巴細(xì)胞水平較前有明顯改善，且治療效果優(yōu)于單純腸內(nèi)營養(yǎng)支持和單純腸外營養(yǎng)支持[11]。

本研究顯示是否有腦室外引流不構(gòu)成顱內(nèi)感染的危險因素，與之前部分學(xué)者的研究結(jié)果[12,13]不一致，這可能與樣本量較少有關(guān)，也和兒童這一特殊群體的疾病譜不同有關(guān)。一般認(rèn)為，術(shù)后存在腦脊液外引流是引起顱內(nèi)感染的主要危險因素，專家共識建議在24 ～48 h內(nèi)拔除外引流管，以降低顱內(nèi)感染的風(fēng)險；一旦發(fā)生顱內(nèi)感染，應(yīng)立即拔除引流管并全身使用抗生素[14]；而引流管拔管時間≥3 d是重型顱腦損傷術(shù)后發(fā)生感染的危險因素[15]。對于引流時間較長，超過10天仍無法拔出引流管的患者，應(yīng)實(shí)施內(nèi)引流術(shù)從而減少顱內(nèi)感染的發(fā)生[16]。對于存在腦室外引流患者的圍手術(shù)期管理，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)格手衛(wèi)生，避免出現(xiàn)交叉感染，術(shù)前應(yīng)嚴(yán)格消毒備皮,術(shù)后每天更換敷料和無菌引流袋，加強(qiáng)口腔護(hù)理，注意患者皮膚的清潔衛(wèi)生，監(jiān)測患者體溫以及傷口變化。

腦脊液的細(xì)菌培養(yǎng)是顱內(nèi)感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其培養(yǎng)時間長、檢出的陽性率低，在結(jié)果報告之前臨床醫(yī)生多采用經(jīng)驗(yàn)性治療，待病原學(xué)結(jié)果回報后調(diào)整為目標(biāo)性用藥?？股氐牟缓侠響?yīng)用直接增加了細(xì)菌耐藥性，因此，及時明確病原菌，合理的應(yīng)用抗菌藥物尤為重要。術(shù)開顱后引起顱內(nèi)感染的病原菌以革蘭陽性球菌為主，最常見的是金黃色葡萄球菌，其次為表皮葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌，革蘭陰性菌中引起顱內(nèi)感染的細(xì)菌以鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯菌多見[17]。常見的革蘭陽性菌對紅霉素、青霉素、亞胺培南有比較高的耐藥性，而對氯霉素、萬古霉素和夫西地酸這幾種抗生素較為敏感；銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等常見的革蘭陰性菌對頭孢唑林、頭孢曲松、慶大霉素、左氧氟沙星和磺胺甲噁唑/甲氧芐啶的耐藥較高，但對頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南和美羅培南等藥物較為敏感[18]。對于顱內(nèi)感染病原菌尚不能確定時，經(jīng)驗(yàn)性治療可以采用萬古霉素聯(lián)合頭孢吡肟或頭孢他啶，或者萬古霉素聯(lián)合美羅培南進(jìn)行治療。本研究中結(jié)合醫(yī)院實(shí)際情況及經(jīng)驗(yàn)用藥，患兒一旦發(fā)生顱內(nèi)感染，首先選擇頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉聯(lián)合去甲萬古霉素抗感染治療，監(jiān)測患兒病情變化，及時送檢新鮮腦脊液標(biāo)本進(jìn)行檢測，若疾病進(jìn)展，則更換為美羅培南聯(lián)合去甲萬古霉素抗感染治療，并根據(jù)微生物學(xué)檢查及藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素的應(yīng)用。近年來革蘭陰性桿菌所致術(shù)后顱內(nèi)感染比例逐漸升高，趙楠等[19]在文章中提到神經(jīng)外科術(shù)后腦膜炎中患者中感染鮑曼不動桿菌的占3.6%～11.2%，致死率為 15%～71%。鮑曼不動桿菌已成為革蘭陰性桿菌中最常見的病原菌之一，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，多重耐藥的鮑曼不動桿菌感染更是成為開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的一大難題。對于多重耐藥菌感染，可以根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)選用合適的抗生素，采用兩藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合的方案進(jìn)行治療[19]。目前，多粘菌素的鞘內(nèi)注射治療是對革蘭氏陰性桿菌顱內(nèi)感染的挽救性治療，有研究對多粘菌素治療≥3 d兒童神經(jīng)外科術(shù)后廣泛耐藥菌感染病例進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多粘菌素治療兒童神經(jīng)外科術(shù)后細(xì)菌性腦膜炎安全有效，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[20]。一般認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染相對少見，隨著激素、免疫抑制劑、腫瘤放療、化療的開展及艾滋病發(fā)病率升高，顱內(nèi)的真菌感染已有逐漸升高的趨勢。其起病多隱匿，臨床表現(xiàn)多不典型，診斷相對困難。與人類疾病感染相關(guān)的近300種真菌中，隱球菌和曲霉菌是最常見的，可根據(jù)病情選取兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑、艾沙康唑等藥物進(jìn)行治療。目前抗真菌治療持續(xù)時間尚不能明確，對于免疫抑制患者，抗真菌治療應(yīng)貫穿整個免疫抑制期[21]。

由于血腦屏障的存在，抗生素單純通過靜脈給藥，往往難以達(dá)到最佳抑菌濃度，而將抗生素以鞘內(nèi)注射的方式給入，可以使藥物直接作用于病灶所在的部位，使藥物達(dá)到抑菌所需的劑量濃度直接作用于病原菌。有研究對鞘內(nèi)注射的效果進(jìn)行了研究，對照組靜脈滴注萬古霉素注射液，觀察組則采用美羅培南聯(lián)合萬古霉素進(jìn)行鞘內(nèi)注射治療的方式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射組治療有效率95.24%顯著高于對照組71.43%，2組在出現(xiàn)的不良反應(yīng)方面未見明顯差異[22]。相對于靜脈給藥，鞘內(nèi)注射給藥在一定程度上可以提高治療效果。

綜上所述，通過對兒童神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的危險因素分析，兒童神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生存在多種影響因素，應(yīng)對其予以重視并采取相應(yīng)措施，抗生素的合理應(yīng)用是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。