金屬基3D打印支架的構(gòu)建與功能化研究進(jìn)展*

蔡興博 董艷 王斌 張必歡 張悅 陸聲 徐永清*

1 金屬基3D打印支架概述

骨是一種復(fù)雜的不均勻多孔生物組織，起到支撐器官、肌肉和其他身體組織的關(guān)鍵作用。骨組織的孔隙率和纖維方向是由其具體的生物功能決定的。此外，骨的不同成分（骨小梁或皮質(zhì)）在個(gè)體年齡、性別、解剖位置間的差異性，增大了生物制造的難度[1]。功能化支架可以增強(qiáng)、恢復(fù)或替換丟失/缺陷的受損組織微環(huán)境中的完整細(xì)胞功能。因此，機(jī)械刺激、良好的生物降解率和骨誘導(dǎo)的營(yíng)養(yǎng)支持成為優(yōu)化植入物設(shè)計(jì)的3 個(gè)關(guān)鍵因素[2]。近年來(lái)，3D打印技術(shù)可制造出適合骨整合的復(fù)雜幾何形狀及微結(jié)構(gòu)，是具備優(yōu)良應(yīng)用前景的醫(yī)療器械制造技術(shù)[3]。

傳統(tǒng)制造屬于減材制造，受模具限制，難以達(dá)到精細(xì)化制造，如骨小梁結(jié)構(gòu)。相對(duì)于傳統(tǒng)制造，3D打印技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)：①屬于增材制造，通過(guò)文件導(dǎo)向?qū)嶓w，無(wú)須實(shí)體開模與制造工廠生產(chǎn)線，就能實(shí)現(xiàn)任何設(shè)計(jì)，大大提高了制造效率；②更加精細(xì)化的制造，可打印出血管、骨小梁、肝臟、心臟等器官；③個(gè)性化制造，解決個(gè)體差異問(wèn)題，如手術(shù)導(dǎo)板、口腔烤瓷牙、骨腫瘤術(shù)后或嚴(yán)重創(chuàng)傷后的肢體重建；④將傳統(tǒng)制造業(yè)的生產(chǎn)力密集轉(zhuǎn)變成腦力密集，打印文件具有行業(yè)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)建文件時(shí)更加集思廣益；⑤形象立體，幫助醫(yī)生更全面客觀地了解病情。

與非金屬支架相比，金屬基3D打印支架具有較高的強(qiáng)度、良好的韌性、性能穩(wěn)定、可靠性高、延展性好、較強(qiáng)的抗疲勞彎曲、優(yōu)異的加工性、可制成復(fù)雜結(jié)構(gòu)等其他醫(yī)用材料不可替代的性能。相對(duì)于常規(guī)制造金屬支架，金屬基3D打印支架具有如下優(yōu)點(diǎn)：①個(gè)性化定制，形態(tài)上任意設(shè)計(jì)，能達(dá)到骨缺損的精準(zhǔn)匹配，結(jié)構(gòu)與材料屬性更接近人體骨組織；②具有骨整合效果，加速金屬—骨界面與宿主骨整合的速度[4]。但也有如下缺點(diǎn)：①金屬支架的表面修飾工藝相對(duì)較少，功能化的手段不豐富；②金屬支架加工成本高，加工周期較長(zhǎng)，制造時(shí)容錯(cuò)率較低。

2 金屬基3D打印支架的構(gòu)建和功能化方法

金屬基3D打印支架可以通過(guò)改變自身的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和表面修飾，獲得不同的功能。改變自身的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，主要通過(guò)改變支架材料成分、設(shè)置不同的打印參數(shù)、改變晶胞結(jié)構(gòu)來(lái)實(shí)現(xiàn)；在獲得理想的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)之后，可以對(duì)支架進(jìn)行表面修飾（浸泡技術(shù)、微弧氧化、納米材料修飾等）進(jìn)一步獲得不同功能。

2.1 改變支架的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)

支架材料成分及打印參數(shù)是決定其機(jī)械性能和生物功能的關(guān)鍵。Lei等[5]通過(guò)設(shè)置不同的3D打印參數(shù)，如3D印刷激光功率、掃描間隔和切片厚度層，控制多孔鈦合金（Ti-6Al-4V）支架的微觀拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)支架的定制化可以調(diào)控細(xì)胞行為和生物學(xué)特性。金屬基3D打印支架構(gòu)建方法不僅可以通過(guò)改變打印參數(shù)來(lái)控制支架內(nèi)部結(jié)構(gòu)，還可以通過(guò)金屬與陶瓷粉末的混合來(lái)實(shí)現(xiàn)。Yi 等[6]將直徑約為25 μm的羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）粉末和直徑為15 ～53 μm 的Ti-6Al-4V 粉末混合調(diào)制，制備Ti-6Al-4V/HA 復(fù)合多孔支架，證明通過(guò)不同材料的混合可以實(shí)現(xiàn)精確控制支架的機(jī)械性能和生物功能。該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)電化學(xué)沉積時(shí)間的長(zhǎng)短會(huì)影響3D 打印Ti-6Al-4V 支架表面羥基磷灰石涂層的形態(tài)和黏附MC3T3-E1 細(xì)胞的功能。設(shè)置不同的打印參數(shù)和摻入非金屬粉末是控制金屬支架理化特性的基礎(chǔ)方式。

晶胞是構(gòu)成3D打印金屬支架的最基本的幾何單元，改變晶胞結(jié)構(gòu)的形狀、孔隙率和孔徑可以使支架達(dá)到不同的力學(xué)強(qiáng)度與作用。支架的孔隙率和孔徑對(duì)細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）分泌和新生組織形成起重要作用，均勻的孔隙有利于細(xì)胞滲透、骨形成和血管生成[7]。Yang 等[8]設(shè)計(jì)了仿鉆-60°、仿鉆-90°、仿鉆-120°、正四面體和正六面體5種不同的鈦合金支架形狀，每種結(jié)構(gòu)形狀都含3種孔徑（400 μm、600 μm和800 μm）；發(fā)現(xiàn)當(dāng)孔徑增大時(shí)，每種結(jié)構(gòu)的強(qiáng)度都會(huì)降低。研究發(fā)現(xiàn)，在3D打印中，單元配置和參數(shù)對(duì)三周期最小表面單元的機(jī)械和滲透性能有重大影響[9]。也有學(xué)者通過(guò)仿生學(xué)制造了模擬小梁結(jié)構(gòu)的鈦合金單元細(xì)胞，通過(guò)改變細(xì)胞的支撐尺寸和縮放細(xì)胞整體，獲得了5 種不同孔徑和孔隙率的模擬小梁結(jié)構(gòu)的單元細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)孔隙率越大，剛度越小，承載能力越差[10]。因此，需要在統(tǒng)籌兼顧金屬支架的孔隙形態(tài)和大小的基礎(chǔ)上，尋找最優(yōu)化的支架晶胞結(jié)構(gòu)，使其達(dá)到既能保證力學(xué)強(qiáng)度，又能促進(jìn)成骨的效果。復(fù)雜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的特點(diǎn)可以被用作人體植入物或組織工程的支架。這些多孔結(jié)構(gòu)可以為細(xì)胞的附著和增殖提供大量的空間。3D打印晶胞結(jié)構(gòu)目前主要包括正六面體、球體、模擬骨小梁三維體、鉆石體、陀螺體，具有150 ～500 μm多孔的金屬支架都特別有利于骨長(zhǎng)入[11]。目前尚無(wú)最優(yōu)化的特定孔隙率與晶胞結(jié)構(gòu)，也是多孔金屬支架領(lǐng)域仍在探索的問(wèn)題。

2.2 對(duì)支架進(jìn)行表面修飾

在確定理想的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)之后，可以通過(guò)浸泡技術(shù)、微弧氧化、納米材料修飾等對(duì)支架進(jìn)行表面修飾，以獲得更好的生物相容性與誘導(dǎo)成骨特性。

浸泡技術(shù)是將支架浸入在具有生物活性化合物液體中，使支架表面獲得生物活性化合物涂層。Tsai 等[12]使用簡(jiǎn)單的浸泡技術(shù)將硅酸鎂鈣（Mg-CS）和殼聚糖（CH）化合物附著到Ti-6Al-4V支架上，即Mg-CS/CH涂層的Ti-6Al-4V支架；實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出該涂層可以創(chuàng)造一種有利的、誘導(dǎo)性的微環(huán)境，且在兔子臨界尺寸骨缺損模型上得到驗(yàn)證。浸泡技術(shù)具有成本低、容易制備等優(yōu)點(diǎn)，但是載藥量有限，載藥后藥物緩釋時(shí)長(zhǎng)有限，如前期釋放快、濃度高，后期釋放緩慢、濃度低。

微弧氧化（micro arc oxidation，MAO）也稱為陽(yáng)極火花沉積或等離子體電解氧化，是通過(guò)在支架表面形成生物活性的TiO2層來(lái)提高網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的生物活性的技術(shù)[13]。Zhang 等[14]在MAO 多孔Ti-6Al-4V 支架中加載萬(wàn)古霉素，該支架顯示出較高的負(fù)載能力和持續(xù)的萬(wàn)古霉素釋放動(dòng)力學(xué)，證明了這種MAO多孔Ti-6Al-4V支架可以用于治療復(fù)雜的骨感染。微弧氧化技術(shù)不僅可用于提高鈦的骨整合性，還可以對(duì)鎂、銀、銅、鈣、鋅、硅、磷等材料進(jìn)行表面涂層與修飾。雖然微弧氧化技術(shù)具有穩(wěn)定性好、成本低、無(wú)毒、制備簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，但是微弧氧化瞬間放電特性難以控制，給不同結(jié)構(gòu)和大小的孔隙修飾帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)[15]。

納米材料修飾是指用物理、化學(xué)方法改變支架納米微粒表面的結(jié)構(gòu)和狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)人們對(duì)納米微粒表面的控制。部分研究表明，將金屬支架進(jìn)行納米材料修飾，可以獲得更好的生物相容性與誘導(dǎo)成骨特性。納米級(jí)咪唑啉分子篩骨架-8 （nano porous zeolitic imidazolate framework，nanoZIF-8）是金屬有機(jī)骨架的一個(gè)亞類，Zhong 等[16]通過(guò)擠壓3D 打印技術(shù)將nanoZIF-8 加入到由聚己內(nèi)酯和二水磷酸二鈣組成的復(fù)合支架中；體外研究表明，與未摻入nanoZIF-8的支架相比，該支架與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有更好的生物相容性，顯著上調(diào)成骨相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)礦化。也有團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)多巴胺輔助將納米銀封裝在鈦合金支架表面，能夠使金屬鈦合金支架獲得抗菌能力[17]。納米材料修飾具有更好的穩(wěn)定性，容易獲得單分子層表面修飾，在極大保留原本納米材料結(jié)構(gòu)特征的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)其支架表面的功能化，獲得微納尺度上不同的功能界面。但是，由于納米顆粒的形貌、尺寸較難控制，生物體或生物分子的介入使得產(chǎn)物回收和純化的難度較大，大規(guī)模制造納米顆粒的均一性較難得到保證[18]。

3 金屬基3D打印支架的功能

通過(guò)上述改變拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和表面修飾后，金屬支架可被賦予抗菌、載藥與藥物控釋、誘導(dǎo)成骨、骨缺損重建等生物功能，在骨組織工程領(lǐng)域已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。

3.1 抗菌

3D打印支架裝置添加長(zhǎng)期穩(wěn)定緩釋的生物活性金屬離子，如銀離子、銅離子[19]、鋰離子[20]、鍶離子和鎂離子等可以自然地阻礙微生物的生長(zhǎng)和細(xì)菌生物膜的植入物附著，從而不需要使用專門的抗感染藥物，且金屬離子在支架降解過(guò)程中緩慢釋放，可以發(fā)揮促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖或血管生成等作用。Qing等[21]用激光熔融法制備了高孔不銹鋼元件，并采用原位水熱結(jié)晶法制備了銀摻雜沸石涂層，該支架對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌有抑制作用。Jia等[17]通過(guò)物理交聯(lián)絲纖維蛋白多層膜封裝納米銀，在鈦合金支架上構(gòu)建了原位水熱生長(zhǎng)的微/納米結(jié)構(gòu)鈦酸鹽層，即多層絲蛋白/納米銀生物功能化涂層/鈦合金支架；該銀固定支架不僅減少了細(xì)菌在表面的黏附，還能有效地殺死游離細(xì)菌，并且抗菌性能夠保持6周。不僅銀離子具有抗菌作用，金剛石修飾的支架也具有一定的抗菌性能。Rifai等[22]通過(guò)在選擇性激光熔化鈦上覆蓋納米金剛石涂層，培養(yǎng)3 d后明顯抑制金黃色葡萄球菌的定植。除了負(fù)載金屬離子，將多孔金屬支架負(fù)載抗菌藥物同樣能夠達(dá)到抗菌作用。目前，金屬支架抗菌的效果主要是通過(guò)將另一種抗菌物質(zhì)（銀、抗菌藥物等）在支架表面或內(nèi)部進(jìn)行交聯(lián)，達(dá)到抗菌目的，如何達(dá)到良好的交聯(lián)，同時(shí)又能保證長(zhǎng)效抗菌，是亟待攻克的重點(diǎn)與難點(diǎn)。

3.2 載藥與藥物控釋

金屬基3D打印支架的多孔結(jié)構(gòu)可負(fù)載一定量的藥物，針對(duì)不同的疾病，可裝載相應(yīng)的藥物進(jìn)行治療，如慢性骨髓炎、骨腫瘤、骨質(zhì)疏松等[23]。支架能夠搭載藥物首先需要具有高比表面積和大孔容的特點(diǎn)。而介孔材料的結(jié)構(gòu)特征是有序的大孔體系，孔徑大小在2 ～50 nm 之間，非常適合進(jìn)行載藥；包括沸石、碳分子篩、多孔金屬氧化物、有機(jī)和無(wú)機(jī)多孔雜化和柱狀材料、硅包合物和包合物水合物[24]。此外，藥物－3D打印金屬基支架裝置組合系統(tǒng)（應(yīng)用金屬藥物裝載等方式對(duì)3D打印裝置進(jìn)行表面修飾）可以在不影響支架機(jī)械性能的情況下裝載抗生素，如多西環(huán)素、萬(wàn)古霉素，在骨科多種疾病中發(fā)揮抗感染、誘導(dǎo)成骨的雙重生物作用[25]。對(duì)于慢性骨髓炎，也有研究團(tuán)隊(duì)將萬(wàn)古霉素負(fù)載至MAO 的3D 打印多孔Ti-6Al-4V 支架上，通過(guò)高效液相色譜證實(shí)，該支架具有高負(fù)載能力和持久的萬(wàn)古霉素釋放動(dòng)力學(xué)，且可抑制兔的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌骨感染[14]。在臨床骨肉瘤的治療中，術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和化療耐藥性提出了開發(fā)局部功能化支架的迫切需求：選擇性地殺死殘留腫瘤細(xì)胞，同時(shí)為有效填補(bǔ)腫瘤切除引起的骨缺損提供支架[26]。Dang等[27]通過(guò)將支架浸泡在不同濃度的氮化鈦（titanium nitride，TiN）和阿霉素（doxorubicin，DOX）溶液中，在支架表面連續(xù)包覆TiN微粒子和DOX；經(jīng)過(guò)局部控釋化療，在體內(nèi)外均取得了良好的治療效果。對(duì)于骨質(zhì)疏松癥，骨重建不平衡是導(dǎo)致種植體植入失敗的主要原因，針對(duì)此機(jī)理，Kwon等[28]開發(fā)了2,5-二羥基苯甲酸乙酯（E-2,5-DHB）結(jié)合的鈦植入物，使用聚乳酸-乙醇酸（polylactic glycolic acid，PLGA）涂層進(jìn)行E-2,5-DHB的局部遞送，發(fā)現(xiàn)E-2,5-DHB 的釋放導(dǎo)致了骨吸收的減少和植入物周圍骨形成的增加。載藥微球是藥物與支架的中間載體，如何提高支架的載藥量及控制藥物的精準(zhǔn)釋放是亟待解決的問(wèn)題。

3.3 誘導(dǎo)成骨

眾所周知，若想讓支架促進(jìn)成骨，則需要在支架周圍營(yíng)造特定的微環(huán)境，金屬3D打印支架經(jīng)過(guò)表面涂層、摻入鎂粉、負(fù)載蛋白、細(xì)胞與生物活性物質(zhì)均可達(dá)成該目標(biāo)。礦化膠原蛋白（mineralized collagen，MC）基質(zhì)具有與天然骨組織相似的成分和微觀結(jié)構(gòu)，MC 基質(zhì)還可誘導(dǎo)骨再生和刺激血管新生，可通過(guò)緩慢的替代過(guò)程被降解。Ma等[29]將3D 打印的多孔鈦合金（porous titanium，PT）支架浸泡在含有膠原和羥基磷灰石（HA）前體的礦化液中，在支架上形成仿生MC 基質(zhì)，是一種兼具類骨機(jī)械性能和骨誘導(dǎo)能力的新支架（MC/PT）；該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MC/PT 支架可以促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）向成骨細(xì)胞分化；并在兔橈骨缺損模型中，MC/PT支架顯著改善“骨—植入物”一體化，通過(guò)誘導(dǎo)血管生成和成骨，成功修復(fù)骨缺損，該支架可用于精確修復(fù)不規(guī)則的大型承重骨缺損。也有團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種獨(dú)特的可注射生物活性水凝膠，由海藻酸鹽、明膠和納米晶羥基磷灰石組成，能夠滲透到多孔結(jié)構(gòu)的Ti-6Al-4V支架中，通過(guò)細(xì)胞活性檢測(cè)、細(xì)胞黏附和細(xì)胞骨架蛋白表達(dá)及堿性磷酸酶檢測(cè)，驗(yàn)證了Ti-6Al-4V 支架/水凝膠系統(tǒng)具有細(xì)胞相容性與誘導(dǎo)成骨能力[30]。

鎂（Mg）是天然骨的重要組成部分，具有良好的骨誘導(dǎo)活性和生物活性。有研究表明，鎂在體外和體內(nèi)抑制破骨細(xì)胞早期分化并抑制骨吸收[31]。Lai等[32]對(duì)傳統(tǒng)的多孔鈦合金支架添加鎂粉，發(fā)現(xiàn)該支架具有更好的成骨和血管生成能力，且植入后進(jìn)行0 ～12周的生物安全性評(píng)估發(fā)現(xiàn)該支架未引起血清Mg 離子濃度增加。也有研究團(tuán)隊(duì)利用聚多巴胺的表面黏附能力，將Mg摻雜到3D打印鉭金屬支架的表面；通過(guò)大鼠股骨髁骨缺損模型觀察，該支架可顯著促進(jìn)血管化骨形成和骨結(jié)合[33]。除了鎂離子，功能化支架通過(guò)釋放銀離子、鋰離子、鍶離子和鎂離子等，也能發(fā)揮刺激刺激軟骨、軟骨細(xì)胞增殖或血管生成等作用。

金屬基支架表面負(fù)載蛋白與生物活性物質(zhì)，也是促進(jìn)支架周圍成骨的方法。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 家族，具有良好的骨誘導(dǎo)性，被認(rèn)為有可能促進(jìn)骨的生成[34]。Zhang 等[35]先將重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白加載到Ti-6Al-4V支架的空腔中，成功地改善了Ti-6Al-4V支架的骨整合能力，實(shí)現(xiàn)了羊頸椎缺損模型中種植體術(shù)后更早、更穩(wěn)定的固定。研究表明，在多孔Ti-6Al-4V支架上負(fù)載雪旺細(xì)胞衍生的外泌體，可以促進(jìn)BMSCs的遷移、增殖和分化[36]。相關(guān)蛋白與生物活性物質(zhì)能夠創(chuàng)造有利于成骨的微環(huán)境，但是活性物質(zhì)的篩選具有探索性，其意義大于金屬支架本身。

3.4 骨缺損重建

3D打印技術(shù)因個(gè)性設(shè)計(jì)、快速成型等特點(diǎn)，可以克服患者的骨缺損不規(guī)則情況和局部解剖形態(tài)變異等問(wèn)題，定制個(gè)性化的骨缺損模型，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。金屬支架材料目前主要應(yīng)用在腫瘤切除術(shù)后重建，包括骨盆、骶骨、脊柱、肩關(guān)節(jié)周圍、四肢長(zhǎng)骨骨干及踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)周圍的骨腫瘤切除重建；其中在骶骨、脊柱、骨盆的腫瘤切除術(shù)后的骨缺損重建中應(yīng)用相對(duì)成熟[4]。吳家昌等[37]通過(guò)Mimics軟件三維重建腫瘤及周圍解剖關(guān)系，個(gè)體化設(shè)計(jì)腰椎和頸椎的金屬人工椎體，分別對(duì)2 例患者完成頸椎和腰椎椎體重建，術(shù)后長(zhǎng)期隨訪顯示人工椎體與周圍椎體匹配良好，頸腰椎活動(dòng)度好。也有研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了3D打印的鈦合金人工椎體對(duì)脊柱腫瘤（T11-L1）切除術(shù)后進(jìn)行重建，多孔鈦合金人工椎體的孔和網(wǎng)的直徑分別為800 μm和550 μm，平均孔隙率為50%～80%，患者隨訪2年，恢復(fù)良好，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)，無(wú)并發(fā)癥[38]。其次，在復(fù)雜的關(guān)節(jié)翻修案例中金屬支架也得以應(yīng)用，如打印制造個(gè)體化的髖臼假體、髖臼墊塊、髖臼缺損加強(qiáng)環(huán)及感染后的臨時(shí)間隔器等。許康永等[39]應(yīng)用個(gè)體化3D打印鈦合金臼杯重建重度骨缺損髖臼旋轉(zhuǎn)中心，術(shù)后肢體長(zhǎng)度和髖關(guān)節(jié)功能均有顯著改善，術(shù)后6個(gè)月隨訪X線片示3D臼杯固定可靠，有較好的骨長(zhǎng)入。雷鵬飛等[40]應(yīng)用3D打印多孔金屬髖臼雙動(dòng)頭重建系統(tǒng)治療17例嚴(yán)重髖臼結(jié)構(gòu)性骨缺損患者，術(shù)后1個(gè)月Harris 髖關(guān)節(jié)評(píng)分顯著改善，隨訪顯示髖臼組件在影像學(xué)上均穩(wěn)定、無(wú)移位。

4 金屬支架體內(nèi)降解與生物安全性

金屬支架經(jīng)過(guò)修飾后在體內(nèi)是否會(huì)降解、降解率如何以及生物安全性都是不可忽視的問(wèn)題。傳統(tǒng)不可降解金屬材料主要為鈷鉻合金、鈦合金、鉭金屬等，其優(yōu)點(diǎn)是物理化學(xué)性能穩(wěn)定，但是無(wú)法做到完全生物整合；可降解金屬支架可以在體內(nèi)進(jìn)行生物整合，降解過(guò)程中釋放的金屬離子還具有誘導(dǎo)成骨的作用，但目前還處在實(shí)驗(yàn)研究階段，主要包括鎂基（Mg）可降解金屬、鋅基（Zn）可降解金屬、鐵基（Fe）可降解金屬[41]。鎂合金作為一種新型可降解金屬材料，是目前的研究熱點(diǎn)。值得一提的是，純鎂支架在降解過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生較多的氣體，不易被組織全部吸收，因此產(chǎn)生更少量氣體的多孔鎂合金支架，是目前應(yīng)用最廣泛的可降解金屬支架。多孔鎂合金支架植入兔的股骨缺損處后36周后顯示出緩慢的降解和良好的骨結(jié)合，孔隙中觀察到良好的血管化與適度的細(xì)胞反應(yīng)[42]。類似研究表明，多孔鎂支架植入兔子體內(nèi)后0 ～12周，鎂支架早期降解為鎂離子，隨后逐漸被鈣、磷等無(wú)機(jī)成分所取代，經(jīng)過(guò)生物安全評(píng)估，發(fā)現(xiàn)鎂支架沒(méi)有引起血清鎂離子濃度的增加，兔的免疫反應(yīng)、肝臟和腎臟功能參數(shù)都處于正常水平[43]。研究表明，將植入鋅合金內(nèi)固定板釘于新西蘭兔皮下，6 個(gè)月后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、白蛋白、尿素氮、肌酐、血鋅、血鎂、血鈣、血銅指標(biāo)與術(shù)前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肝臟、腎臟、脾臟的鋅離子含量也未發(fā)現(xiàn)異常[44]。

5 總結(jié)與展望

雖然3D打印金屬支架的基礎(chǔ)研究是近期的研究熱點(diǎn)，創(chuàng)新成果也層出不窮，但是與成果轉(zhuǎn)化與臨床應(yīng)用還有一定的距離。目前3D打印金屬支架的臨床適用范圍：①骨腫瘤切除術(shù)后重建，包括骨盆、骶骨、脊柱、肩關(guān)節(jié)周圍、四肢長(zhǎng)骨骨干及踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)周圍的骨腫瘤切除重建；其中在骶骨、脊柱、骨盆的腫瘤切除術(shù)后的骨缺損重建中應(yīng)用相對(duì)成熟。②個(gè)性化定制關(guān)節(jié)假體初次置換與假體翻修，如打印制造個(gè)體化的髖臼假體、髖臼墊塊、髖臼缺損加強(qiáng)環(huán)及感染后的臨時(shí)間隔器。③各種原因?qū)е碌膭?chuàng)傷及感染性骨缺損重建。

通過(guò)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證與臨床探索，可見(jiàn)將金屬3D打印支架功能化具有如下優(yōu)勢(shì)：①匹配度高，同時(shí)具備抗菌功能，降低感染風(fēng)險(xiǎn)；②治療骨缺損時(shí)能更快誘導(dǎo)成骨，避免取自體骨造成二次損傷；③支架本身具有藥物緩釋功能，可抗骨質(zhì)疏松、預(yù)防骨腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)和治療慢性骨髓炎，提高治療效率；④支架植入體內(nèi)后，前期可提供穩(wěn)定支撐，中后期在體內(nèi)緩慢吸收，大大縮短治療周期，降低治療成本。同時(shí)也存在如下局限性：①金屬?gòu)椥阅Ａ康?，容易發(fā)生應(yīng)力屏蔽，造成假體周圍骨折或骨質(zhì)吸收；②材料多孔結(jié)構(gòu)容易使細(xì)菌定植，造成疾病傳播和感染[45]；③3D打印機(jī)目前的分辨率低，與骨組織納米級(jí)的超微結(jié)構(gòu)差距甚遠(yuǎn)，仍需提高打印設(shè)備的分辨率來(lái)匹配人體骨組織；④人體骨組織由蛋白質(zhì)、鈣等多種物質(zhì)組成，其力學(xué)性能適應(yīng)人體需求，而傳統(tǒng)3D打印多孔支架通常局限于單一材料，支架性能與骨修復(fù)需求不吻合；⑤特定形態(tài)的骨缺損定制3D打印支架的制作周期長(zhǎng)、時(shí)效性低下。目前，金屬3D打印支架的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)如何優(yōu)化，支架表面如何進(jìn)一步改性，其生物安全性問(wèn)題，以及如何提高體內(nèi)降解效率都是亟待解決的問(wèn)題。

綜上所述，目前金屬基3D打印支架功能化已經(jīng)在基礎(chǔ)研究中獲得一定成果（見(jiàn)表1），但尚未廣泛應(yīng)用于臨床；將金屬支架與生物材料或生物活性物質(zhì)相交聯(lián)，發(fā)揮各個(gè)材料與成分的優(yōu)勢(shì)，開發(fā)出具有多種功能的生物活性支架；并且在承重條件下達(dá)到支架多功能化、生物相容性、成骨誘導(dǎo)性和生物力學(xué)完整性之間的平衡，是未來(lái)的研究方向。

表1 金屬基3D打印植入體系的基礎(chǔ)研究