基于常規(guī)MRI影像組學模型預測軟組織肉瘤復發(fā)

周慧，陳基明，吳莉莉，邵穎，范海云，陳亮亮

軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma,STS)是一組高度異質性的惡性腫瘤，其特點為具有局部侵襲性、呈浸潤性或破壞性生長。目前，手術切除是治療軟組織肉瘤的主要方式，盡管對于高度惡性的Ⅲ期腫瘤根治性或廣泛手術切除能盡量達到R0切除，獲得安全的手術切除邊界，但仍有15%～40%的STS患者出現腫瘤復發(fā)，嚴重影響預后，患者5年生存率僅為55%～70%[1-2]。STS生物學行為存在多樣性，STS患者術后復發(fā)受多種因素影響，不僅與切緣狀態(tài)密切相關，還與患者的年齡、病灶大小、腫瘤位置及其與周圍結構關系等因素有關。MRI是STS診斷與鑒別診斷、術前分期和手術治療方案制訂以及術后隨訪的首選影像檢查方法。常規(guī)MRI檢查最為常用，但采用常規(guī)MRI預測STS復發(fā)的價值有限[3-4]。影像組學通過自動化數據算法將醫(yī)學圖像轉化為深層次特征空間數據，可量化分析病灶內部潛在的病理生理學異質性，是當前的研究熱點[5]。目前已有基于機器學習影像組學分析應用于STS的鑒別診斷、術前分級等方面的研究[6-8]，但應用于預測STS復發(fā)卻鮮有報道。筆者應用不同機器學習方法建立基于常規(guī)MRI的影像組學模型，旨在探討其在預測軟組織肉瘤復發(fā)中的價值。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性搜集本院2012年1月-2021年6月經手術病理證實STS患者的完整臨床及影像資料。納入標準：①經手術病理證實為軟組織肉瘤，病理診斷依據為2020年第五版WHO骨腫瘤及軟組織腫瘤分類標準；②術前2周內進行常規(guī)MRI掃描；③術后隨訪時間至少12個月。排除標準：①腫瘤邊界顯示不清晰或MRI質量不佳，難以準確勾畫ROI及后處理；②術后失訪。最終納入92例STS患者，男49例、女43例，年齡5～87，平均(53±19)歲。STS病理類型包括纖維肉瘤(28例)、脂肪肉瘤(15例)、滑膜肉瘤(15例)、未分化肉瘤(11例)、橫紋肌肉瘤(7例)、軟骨肉瘤(5例)、骨外骨肉瘤(4例)、血管肉瘤(3例)、上皮樣肉瘤(3例)和腺泡樣軟組織肉瘤(1例)。

圖1 壓脂T2WI圖像上腫瘤ROI的勾畫。a) 橫軸面圖像，沿腫瘤邊緣勾勒2D-ROI(紅色區(qū)域)； b～c)在橫軸面ROI勾勒完成后，經ITK-SNP 3.6.0軟件重組形成冠狀面和矢狀面圖像上的2D-ROI(紅色區(qū)域)； d) 所有層面的2D-ROI經軟件融合生成病灶的3D-ROI。

術后每3個月進行一次胸部X線平片或CT檢查及病灶部位的MRI檢查，根據隨訪結果(其中二次手術23例、電話或門診隨訪7例)，將STS術后隨訪期間發(fā)生局部復發(fā)(26例)或遠處轉移者(1例肺轉移)納入復發(fā)組(27例)，未發(fā)生局部復發(fā)或遠處轉移者納入無復發(fā)組(65例)。采用計算機完全隨機方法將患者按7:3的比例分為訓練集65例(復發(fā)組19例，無復發(fā)組46例)和驗證集27例(復發(fā)組8例，無復發(fā)組19例)。本研究經本院臨床試驗倫理委員會審批通過。

2.MRI檢查方法

使用Siemens Avanto 1.5T磁共振掃描儀，將靠近邊緣區(qū)的病灶盡可能置于掃描中心。掃描序列及和參數如下。橫軸面和冠狀面T1WI：TR 460～580 ms，TE 8～11 ms；橫軸面、冠狀面和矢狀面壓脂T2WI：TR 3000～5900 ms，TE 49～100 ms，矩陣205×256～384×288，視野18 cm×18 cm～40 cm×40 cm，層厚4.0～6.0 mm，層間距2.0 mm。52例進行了MR增強掃描。

3.臨床病理和常規(guī)MRI征象的評價

搜集每例患者的臨床病理資料，包括性別、年齡、病理分級和臨床分期等。病理分級參考法國國家癌癥研究中心(FNCLCC)的分級標準，將腫瘤的病理分級分為Ⅰ～Ⅲ級，Ⅰ級為低級別，Ⅱ、Ⅲ級為高級別[9]；臨床分期參考美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)的分期標準，分為Ⅰ～Ⅳ期[10]。由2位分別具有5年和15年工作經驗的放射科醫(yī)師共同評估病灶的常規(guī)MRI特征，意見不一致時經討論達成共識。常規(guī)MRI特征：①腫瘤最長徑；②生長部位；③位置深淺：以淺筋膜為界，處于淺筋膜以外為淺部，處于淺筋膜以內為深部；④形態(tài)，即腫瘤邊緣是否呈明顯的不規(guī)則分葉狀改變；⑤邊界，包括腫瘤是否具有包膜、與鄰近肌肉等組織分界是否清晰；⑥腫瘤周圍水腫，定義為腫瘤周圍異常信號區(qū)，在T1WI上呈斑片狀低信號、在壓脂T2WI上呈高信號；⑦筋膜、血管和神經侵犯，表現為在增強T1WI或壓脂T2WI上可見腫瘤與鄰近筋膜、血管和神經分界不清或呈包繞改變；⑧骨和骨膜受累，骨受累表現為腫瘤包繞受累骨或侵及骨髓腔，骨膜受累表現為腫瘤與累及骨之間無薄層脂肪組織。在橫軸面壓脂T2WI上測量腫瘤最長徑；分別在冠狀面或矢狀面T1WI和壓脂T2WI上在病灶內和鄰近的正常肌肉組織內勾畫ROI，測量病灶和正常肌肉組織的信號強度，所有ROI的形狀、大小相同，放置ROI時應盡量避開腫瘤出血、壞死及囊變區(qū)。每個部位均測量3次，取其平均值。分別計算T1WI和壓脂T2WI上病灶與正常肌肉信號的比值(Rt1和Rfst2)。

4.圖像預處理、紋理特征提取、篩選及影像組學模型的建立

由于不同部位病灶的掃描參數存在差異，故在提取紋理特征之前，對圖像進行預處理以提高紋理分辨力。首先，使用μ±3δ方法標準化圖像的灰階水平，提高圖像對比度[11]；然后，采用灰度均衡化，來減少計算時間，提高紋理結果的信噪比[12]；最后，應用3D插補技術進行重采樣，確保病灶空間特征的一致性[13]。

將所有患者的T1WI和壓脂T2WI圖像從PACS系統(tǒng)以DICOM格式導入ITK-SNP 3.6.0軟件。由上述2位醫(yī)師采用人工手動方法分別在橫軸面T1WI和T2WI圖像上(T1WI上病灶ROI的勾畫參考壓脂T2WI)，沿病灶邊緣逐層勾畫ROI，隨后軟件自動融合生成病灶的3D-ROI(圖1)。然后將3D-ROI導入AK 3.2.0軟件進行紋理特征的提取，軟件經過自動計算得到基于T1WI和壓脂T2WI的影像組學特征各1316個，特征類型包括一階特征、形態(tài)特征、灰度共生矩陣特征、灰度區(qū)域大小矩陣特征、灰度游程矩陣特征、鄰域灰度差矩陣特征、灰度依賴矩陣特征以及拉普拉斯-高斯濾波、小波變換和局部二值模式變換，其中，小波變換又包含HLL、HHL、HLH、LHH、LLH、LHL、LLL和HHH八種子帶，H和L分別代表病灶區(qū)域在x、y和z軸方向上的低頻分量(low-frequency component)和高頻分量(high-frequency component)。采用組內相關系數(ICC)評價2位醫(yī)師提取特征的一致性，ICC>0.80為一致性較好，保留一致性較好的特征進行后續(xù)分析。采用最小冗余最大相關性(minimum redundancy maximum correlation，mRMR)和最小絕對收縮與選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回歸分析對紋理特征進行降維，篩選出最佳特征子集，構建基于T1WI和壓脂T2WI和聯(lián)合序列的3個影像組學模型，采用logistic回歸(logistic regression，LR)、隨機森林(random forest，RF)及支持向量機(support vector machine，SVM)三種機器學習算法分別建立機器學習模型，再根據各個特征的權重計算影像組學評分(Radscore)。

表1 無復發(fā)組和復發(fā)組STS患者在訓練集和驗證集中的臨床資料和常規(guī)MRI特征

5.統(tǒng)計分析

采用SPSS 24.0、R語言4.0.4和MedCalc 19.0.2軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示，并采用獨立樣本t檢驗進行組間比較；計數資料以頻數表示，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行組間比較。采用ICC評價兩位醫(yī)師提取紋理特征的一致性。繪制校正曲線并使用Hosmer-Lemeshow檢驗分析預測模型的擬合優(yōu)度，計算受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)，通過DeLong檢驗比較多個模型間AUC的差異。采用決策曲線分析(decision curve analysis，DCA)比較不同模型的臨床凈收益。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

圖2 LASSO回歸對壓脂T2WI序列提取的影像組學特征進行降維。a)使用LASSO方法降維后繪制二項式偏差和最優(yōu)超參數Log(λ)；b)紋理特征的LASSO收斂系數圖，顯示13個非零系數的紋理特征。圖3壓脂T2WI影像組學模型中各項紋理特征及其權重系數值。 圖4訓練集和與驗證集中復發(fā)組與無復發(fā)組Radscore值柱狀分布圖，顯示復發(fā)組的Radscore值顯著低于無復發(fā)組。a)訓練集；b)驗證集。

1.臨床資料和常規(guī)MRI特征的比較

在訓練集和驗證集中，無復發(fā)組與復發(fā)組之間臨床病理特征和常規(guī)MRI征象的比較見表1。在2個數據集中，病灶位置(深、淺)在兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；骨及骨膜受累在訓練集中的兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，在驗證集中的兩組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；筋膜侵犯和神經血管侵犯兩個征象在驗證集中的兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其它變量在2個數據集中的兩組之間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.影像組學特征的一致性分析

兩位醫(yī)師測量的各項影像組學特征之間的一致性均較好(P均<0.05)，ICC的平均值為0.821，95%CI為0.632～0.916。因此，本研究中選取高年資醫(yī)師提取的組學特征進行后續(xù)分析。

3.紋理特征篩選及影像組學模型的建立

AK軟件自T1WI和壓脂T2WI上各提取了1316個紋理特征，2個序列聯(lián)合則共有2632個紋理特征，對這3個特征集分別采用mRMR方法去除冗余和不相干特征后各保留30個特征，然后采用LASSO回歸進一步降維(圖2)，最終基于T1WI、壓脂T2WI和聯(lián)合序列各得到9、13和12個最具有預測價值的紋理特征(圖3)。采用logistic回歸分析方法分別建立影像組學模型，將模型中各個特征與所對應的加權系數進行線性組合得到每個患者的Radscore值(圖4)。100次留組交叉驗證(100 leave-group-out cross validation，LGOCV)顯示2個單獨序列及聯(lián)合序列的組學模型均具有良好的穩(wěn)定性。

4.臨床和影像組學模型的效能評估

將組間差異有統(tǒng)計學意義的臨床病理指標和常規(guī)MRI征象(包括病灶位置、骨及骨膜受累)納入多因素logistic回歸分析，構建臨床模型，結果顯示病灶位置為獨立危險因素，其優(yōu)勢比(odds ratio,OR)為5.014(P=0.009)。

采用ROC曲線分析臨床模型和3個序列影像組學模型的診斷效能，結果見表2和圖5。在訓練集和驗證集中臨床模型預測STS復發(fā)的AUC分別為0.71和0.74。在3個序列影像組學模型中，壓脂T2WI的影像組學模型在訓練集和驗證集中的診斷效能均較好(AUC均為0.92)；但Delong檢驗結果顯示，3個序列影像組學模型之間AUC的差異均無統(tǒng)計學意義(訓練集中Z值分別為1.669、1.520和0.159，驗證集中Z值分別為1.065、0.193和0.592；P均>0.05)。三個序列的影像組學模型的AUC均大于臨床模型，但僅在訓練集中壓脂T2WI和聯(lián)合序列影像組學模型的AUC與臨床模型之間的差異有統(tǒng)計學意義(Z=3.106，P=0.002；Z=2.545，P=0.011)；在驗證集中各序列影像組學模型與臨床模型間AUC的差異均無統(tǒng)計學意義(Z值分別為0.700、1.535和0.935，P均>0.05)。

5.機器學習模型的建立及效能評估

因在訓練集和驗證集中壓脂T2WI影像組學模型的診斷效能均較好，故將臨床病理指標和常規(guī)MRI特征與壓脂T2WI序列的Radscore相結合，分別采用多因素LR、RF及SVM三種機器學習方法建立機器學習模型。采用ROC曲線分析各模型診斷效能，結果見表2和圖5。在LR、RF和SVM三個機器學習模型中， LR模型在訓練集和驗證集中的預測效能均相對最高(AUC分別為0.93和0.93)。在訓練集中，LR模型的AUC與RF模型之間的差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.362，P=0.718)，與SVM模型的差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.444，P=0.015)；在驗證集中，LR模型與RF、SVM模型的AUC的差異均無統(tǒng)計學意義(Z值分別為0.921和1.263，P均>0.05)。

表2 臨床模型、影像組學模型及不同機器學習模型ROC曲線分析結果

圖5 不同預測模型的ROC曲線，在訓練集和驗證集中均以LR模型的AUC最高，臨床模型的AUC最低。a)訓練集；b)驗證集。 圖6臨床模型、壓脂T2WI影像組學模型及LR、RF和SVM模型預測STS復發(fā)的決策曲線。All表示所有STS復發(fā)患者，None表示所有STS無復發(fā)患者。

LR模型的AUC與各序列影像組學模型之間的差異均無統(tǒng)計學意義(在訓練集中Z值分別為1.808、0.816和0.401，在驗證集中Z值分別為1.062、0.212、0.716，P均>0.05)。Hosmer-Lemeshow檢驗分析表明LR模型在訓練集和驗證集中擬合度均較好，差異均無統(tǒng)計學意義(訓練集：χ2=6.593，P=0.781；驗證集：χ2=4.564，P=0.803)。

DCA顯示壓脂T2WI影像組學模型、RF及LR模型均獲得較好的凈收益(圖6)。

討 論

軟組織肉瘤具有復發(fā)率高的特點，明確軟組織肉瘤術后復發(fā)的影響因素，指導臨床提早干預，對改善預后具有重要意義。本研究中納入多種影響STS復發(fā)的因素，構建了臨床模型、影像組學模型及不同機器學習模型，探索能有效預測軟組織肉瘤復發(fā)的因素。本研究結果顯示壓脂T2WI、聯(lián)合序列影像組學模型以及LR、RF模型均具有較高的預測效能(AUC分別為0.92、0.91、0.93和0.91)，且臨床受益均較好。

STS復發(fā)與性別、年齡、部位、位置及邊界、腫瘤組織類型、病理分級及臨床分期等多種因素有關。本研究納入多種反映腫瘤異質性的臨床病理、常規(guī)MRI特征進行研究，結果顯示僅腫瘤位置等少數指標有預測價值，由此構建的臨床模型預測STS復發(fā)的效能較低。影像組學可以發(fā)現腫瘤肉眼無法識別的微小差異。我們提取T1WI和壓脂T2WI上病灶的紋理特征并進行拉普拉斯-高斯濾波、小波變換和局部二值模式變換，篩選出最佳特征子集并構建影像組學模型，結果顯示壓脂T2WI和聯(lián)合序列的影像組學模型的預測效能明顯優(yōu)于臨床模型；但是，將臨床病理、常規(guī)MRI特征與AUC較高的壓脂T2WI序列的Radscore相結合構建不同機器學習模型，預測效能均沒有明顯提高，說明臨床病理、常規(guī)MRI特征貢獻較小。

由于壓脂T2WI影像組學模型在訓練集和驗證集中的診斷效能均較好，本研究中僅討論壓脂T2WI序列。自該序列篩選出的13個最佳紋理特征中，12個為拉普拉斯-高斯濾波、小波變換和局部二值模式變換特征，其中5個是經小波濾波分解獲得，且權重較大。原始圖像上的紋理特征經過濾波變換后可抑制圖像噪聲，能獲得更真實的影像特征[14-15]。近年來，小波變換被廣泛應用于多個領域，并在醫(yī)學圖像處理和信號分析中取得了很好的成效[15-16]，小波變換利用對圖像的多分辨分解和時間頻率的細節(jié)分析，通過在高頻處時間細分和低頻處頻率細分，解決時間和頻率之間的沖突，從而實現對信號細節(jié)的任意聚焦，經小波變換后的紋理特征也更能反映腫瘤的異質性。

由于不同的機器學習算法各自具有不同的優(yōu)點和不足，不同算法獲得的模型表現各異，難以確定何種分類模型更適合預測STS復發(fā)。本研究探索性采用了多種機器學習算法構建預測模型，其中LR是最常用的分類方法，模型可解釋性非常好；SVM對于小樣本、高維度、非線性數據有優(yōu)勢，泛化性能比較好[18]；而基于決策樹方法的RF是具有監(jiān)督集成功能的學習算法，能夠處理不平衡數據集，在沒有增加計算量的情況下能改進預測的準確性，抗過擬合能力強[19-20]。本研究結果顯示LR和RF模型均有較好的預測價值，明顯優(yōu)于SVM模型，LR模型無論在訓練集還是驗證集中均具有很高的預測效能，具有較好的魯棒性。

本研究的局限性：①為回顧性單中心研究，且STS的發(fā)病率低，故樣本量相對較少，模型的泛化性和穩(wěn)定性差，復發(fā)組與無復發(fā)組兩組數據不均衡，需要繼續(xù)擴大樣本量、進行多中心研究，以改進模型的診斷效能；②筋膜、神經血管侵犯、骨和骨膜受累及位置深淺等特征為影像診斷結果，未經病理證實，存在一定的主觀性；③本研究僅基于T1WI和壓脂T2WI兩個序列提取影像組學特征，缺少增強掃描序列，在反映腫瘤內部的特征信息方面可能存在缺失[21]。

綜上所述，基于常規(guī)MRI的壓脂T2WI序列和聯(lián)合序列的影像組學模型具有較高的預測效能，能獲得較好的臨床受益，可以無創(chuàng)、簡便、有效地預測STS復發(fā)；不同機器學習算法構建的預測模型與常規(guī)影像組學模型相比，預測效能并無明顯提高。