222 例抗結(jié)核藥致藥物性肝損傷患者臨床特征及預(yù)后分析*

劉 娟 ，黃 銳 ，張 晶 ，楊艷玲 ，王銀輝

（1. 湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院，湖北 恩施 445000； 2. 湖北省利川市人民醫(yī)院，湖北 恩施 445400）

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染性疾病。我國(guó)仍是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一［1］。由于長(zhǎng)療程和聯(lián)合用藥，抗結(jié)核過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)各種不同類型的藥品不良反應(yīng)（ADR），其是影響依從性的危險(xiǎn)因素［2］。夏愔愔等［3］的報(bào)道顯示，抗結(jié)核藥引起的ADR 發(fā)生率為12.62%，其中以肝損害的發(fā)生率最高。本研究中探討了抗結(jié)核藥致藥物性肝損傷（DILI）患者的臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度，分析了預(yù)后的影響因素，以期了解抗結(jié)核藥致DILI 的臨床特點(diǎn)，為抗結(jié)核藥致DILI的防治提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院2014年1 月至2021 年5 月收治的抗結(jié)核藥致DILI 患者231例。納入標(biāo)準(zhǔn)［4］：使用抗結(jié)核藥后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）不低于3倍正常值上限（ULN）120 U/L和（或）總膽紅素（TBiL）不低于2 倍ULN 34.2 μmol/L；天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和TBiL 同時(shí)升高，且至少1項(xiàng)不低于2倍ULN。

1.2 方法

使用RUCAM 評(píng)分系統(tǒng)對(duì)納入的抗結(jié)核藥致DILI患者進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，排除評(píng)分低于3 分者9 例，最終納入222 例。按患者性別、年齡、合并癥和既往史、原患疾病、用藥情況、臨床表現(xiàn)、用藥時(shí)間、肝損傷嚴(yán)重程度分級(jí)和轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并分析抗結(jié)核藥致DILI 預(yù)后的影響因素。

嚴(yán)重程度分級(jí)［4］：1級(jí)（輕度DILI）；2級(jí)（中度DILI）；3級(jí)（重度DILI）；4級(jí)（急性肝衰竭）；5級(jí)（致死）。

抗結(jié)核藥致DILI 的關(guān)聯(lián)性（RUCAM 評(píng)分）：極可能，>8分；很可能，6～8分；可能，3～5分。

臨床分型［5］：肝細(xì)胞損傷型，R ≥ 5分；膽汁淤積型，R ≤ 2 分；混合型，2 分 < R < 5 分。其中，R（分）=（ALT實(shí)測(cè)值/ALTULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALPULN）。

治療預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn)：好轉(zhuǎn)，臨床癥狀較入院時(shí)改善或消失，肝功能異常指標(biāo)較治療前下降；未愈，截至出院前，經(jīng)停藥護(hù)肝治療后，癥狀、體征和肝功能指標(biāo)無(wú)明顯改善或加重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，多組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

性別與年齡：222 例患者中，男 128 例，女 94 例；年齡 8～74 歲，平均（50.51 ± 16.43）歲。 ≤ 20 歲 7 例（3.15%），> 20～40 歲 50 例（22.52%），> 40～60 歲102例（45.95%），>60歲63例（28.38%）。

合并癥：慢性乙型病毒性肝炎（HBV）15 例，急性戊型病毒性肝炎1 例，酒精性肝損害6 例，藥物性肝硬化1例，中藥引起肝損傷1例，脂肪肝10例，淤血性肝硬化合并戊型病毒性肝炎1例；艾滋病2例；惡性腫瘤2例；癲癇3 例；肺真菌感染5 例；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3 例；銀屑病2例；克羅恩病1例；皮肌炎1例；甲亢5例；糖尿病20例；白蛋白水平低于35 g/L 135例。

既往史：黃疸型肝炎史1 例，肝炎史1 例，抗結(jié)核藥肝損傷史10 例，抗結(jié)核藥肝損傷史合并酒精性肝炎1 例，抗結(jié)核藥肝損史合并戊型病毒性肝炎1例。吸煙史80 例，其中戒煙 6 個(gè)月以上 13 例；酗酒史 56 例，其中戒酒6個(gè)月以上12例。復(fù)治患者33例。

原患疾?。悍谓Y(jié)核135 例（60.81%），結(jié)核性腦膜炎9例（4.05%），結(jié)核性胸膜炎15例（6.76%），腸結(jié)核3例（1.35%），淋巴結(jié)結(jié)核7 例（3.15%），結(jié)核性腹膜炎3 例（1.35%），泌尿系統(tǒng)結(jié)核 3 例（1.35%），骨結(jié)核 1 例（0.45%），結(jié)核性心包炎2例（0.90%），肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核44例（19.82%）。其中，耐藥結(jié)核3例。

2.2 RUCAM 評(píng)分和臨床分型

RUCAM評(píng)分 >8分極可能104例（46.85%），6～8分很可能96 例（43.24%），3～5 分可能22 例（9.91%）。肝細(xì)胞損傷型149 例（67.12%），混合型38 例（17.12%），膽汁淤積型35 例（15.77%）。不同臨床分型患者生化指標(biāo)水平見(jiàn)表1。

表1 不同臨床分型患者生化指標(biāo)水平比較Tab.1 Comparison of biochemical index levels in patients with different clinical types

2.3 用藥情況

抗結(jié)核方案：HRZE（H 為異煙肼，R 為利福平，Z 為吡嗪酰胺，E 為乙胺丁醇）致DILI 155 例（69.82%），其中組合抗結(jié)核17 例（7.66%）；HR 6 例（2.70%）；其他抗結(jié)核方案（根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果及既往用藥史制訂）53 例（23.87%）；抗結(jié)核方案不明 8 例（3.60%）。

聯(lián)合用藥情況：六聯(lián)3例，五聯(lián)4例，四聯(lián)169例，三聯(lián)20例，二聯(lián)16例，單藥3例。致DILI的抗結(jié)核藥中，以含異煙肼，利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一線用藥為主。詳見(jiàn)表2。

表2 222例藥物性肝損傷患者抗結(jié)核藥使用情況Tab.2 Use of antituberculosis drugs in 222 patients with DILI

2.4 伴發(fā)癥狀

222 例患者中，48 例（21.62%）無(wú)臨床癥狀，僅表現(xiàn)為生化指標(biāo)水平異常；174 例（78.38%）伴隨臨床癥狀，最常見(jiàn)乏力、食欲減退、惡心、厭油等。詳見(jiàn)表3。9 例（4.05%）為藥物超敏反應(yīng)綜合征表現(xiàn)。

表3 藥物性肝損傷伴其他系統(tǒng)/器官損傷及其臨床表現(xiàn)（n=643）Tab.3 DILI-associated other system/organ injuries and their clinical manifestations（n=643）

2.5 用藥時(shí)間

DILI 出現(xiàn)最短時(shí)間為1 d，最長(zhǎng)為1 年，中位數(shù)為30 d。15 d 內(nèi)出現(xiàn) DILI 的患者最多，185 例（83.33%）DILI發(fā)生于60 d內(nèi)。詳見(jiàn)表4。

表4 222例患者藥物性肝損傷出現(xiàn)時(shí)間分布Tab.4 Distribution of onset time of DILI in 222 patients

2.6 嚴(yán)重程度分級(jí)及轉(zhuǎn)歸

1 級(jí)和2 級(jí)共174 例，占78.38%。經(jīng)停藥和（或）護(hù)肝治療后好轉(zhuǎn)201 例（90.54%）?？菇Y(jié)核藥致輕 - 中-重度DILI 201 例，經(jīng)停藥或換藥和護(hù)肝治療后未愈8 例（3.98%）；急性肝衰竭20 例，經(jīng)停藥和護(hù)肝治療未愈12例（60.00%）；致死1例。詳見(jiàn)表5。

表5 222例不同分級(jí)藥物性肝損傷患者的預(yù)后情況Tab.5 Prognosis of 222 patients with different grades of DILI

2.7 抗結(jié)核藥致DILI 預(yù)后影響因素分析

抗結(jié)核藥致急性肝衰竭患者未愈發(fā)生率為57.14%，顯著高于輕 - 中 - 重度DILI 的 38.10%（χ2=69.355，P<0.001）；肝病史、吸煙史和酗酒史為抗結(jié)核藥致DILI患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（P<0.05）；好轉(zhuǎn)組與未愈組白蛋白水平有顯著差異（P< 0.05）；ALP，TBA，TBiL越高，預(yù)后越差。詳見(jiàn)表6。

表6 222例藥物性肝損傷患者預(yù)后影響因素分析Tab.6 Influence factors of prognosis in 222 patients with DILI

3 討論

3.1 抗結(jié)核藥對(duì)肝的損害

抗結(jié)核治療往往需要長(zhǎng)療程和多藥聯(lián)用，故DILI在抗結(jié)核治療過(guò)程中非常普遍。老年人，酗酒，肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病，營(yíng)養(yǎng)不良，結(jié)核病復(fù)治，心功能不全和糖尿病患者中抗結(jié)核藥致DILI 發(fā)生率較高［6］?？菇Y(jié)核藥物中，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸、利福布汀、利福噴丁等致DI?LI 的發(fā)生率較高［4］?？菇Y(jié)核藥致急性肝衰竭患者未愈發(fā)生率為57.14%，顯著高于輕 - 中 - 重度DILI 的38.10%（χ2= 69.355，P< 0.001）。SUN 等［7］報(bào)道，抗拮核藥致嚴(yán)重肝損傷患者痰涂片或培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率顯著低于輕- 中度肺損傷患者，抗結(jié)核藥致DILI 不僅影響抗結(jié)核治療方案和進(jìn)程，還影響患者的生命安全。

3.2 性別、年齡的影響

本研究中抗結(jié)核藥致DILI男性是女性患者的1.36倍（128/94），與李凌未等［8］的報(bào)道結(jié)果一致，可能與結(jié)核患病率男性（64.39%）高于女性（44.51%）［9］有關(guān)。其中，>40～60歲患者占比最高（45.95%），其次為>60歲（28.38%），可能與45～65 歲人群結(jié)核發(fā)病數(shù)最多有關(guān)［9］。

3.3 發(fā)生時(shí)間和臨床表現(xiàn)

185 例（83.33%）抗結(jié)核藥致肝損害發(fā)生于60 d內(nèi)，與文獻(xiàn)［9］報(bào)道一致。可能與治療開(kāi)始前2個(gè)月為治療強(qiáng)化期聯(lián)合使用抗結(jié)核藥品種較多有關(guān)?？菇Y(jié)核藥致DILI 臨床表現(xiàn)各異且無(wú)特異性，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，也可出現(xiàn)肝衰竭。48 例（21.62%）無(wú)臨床癥狀僅表現(xiàn)為生化指標(biāo)水平異常。WU等［10］的研究表明，開(kāi)始用藥2個(gè)月內(nèi)定期監(jiān)測(cè)肝功能和出現(xiàn)不可耐受癥狀及時(shí)檢測(cè)肝功能可有效發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀肝損傷，降低住院率，提高抗結(jié)核治療依從性。提示為及時(shí)發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥致無(wú)伴隨癥狀肝損傷，抗結(jié)核治療期間特別是用藥后60 d 內(nèi)需定期監(jiān)測(cè)肝功能。174 例（78.38%）伴隨臨床癥狀，最常見(jiàn)乏力、食欲減退、惡心、厭油等。周林等［11］發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥致DILI 伴隨的消化系統(tǒng)癥狀與ALT 和TBiL 異常有顯著相關(guān)性。因此，抗結(jié)核治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)抗結(jié)核藥所致肝損害伴隨臨床表現(xiàn)，特別是消化系統(tǒng)癥狀，應(yīng)及時(shí)檢查肝功能。抗結(jié)核藥致DILI 以肝細(xì)胞損傷型多見(jiàn)，混合型和膽汁淤積型次之，與文獻(xiàn)［12］報(bào)道一致。

3.4 抗結(jié)核藥致DILI 預(yù)后相關(guān)因素分析

本研究中發(fā)現(xiàn)，肝病史、吸煙和酗酒史為抗結(jié)核藥致DILI預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（P<0.05），好轉(zhuǎn)組和未愈組白蛋白水平有顯著差異（P< 0.05）。本研究中慢性HBV 攜帶、戊型病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝炎、藥物性肝損史、脂肪肝等肝病史為發(fā)生抗結(jié)核藥致DILI 預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。陳建等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，慢性HBV攜帶，戊型病毒性肝炎和肝硬化是抗結(jié)核藥致肝衰竭的相關(guān)危險(xiǎn)因素。肝臟是多數(shù)藥物解毒及代謝的主要器官。患者既往存在其他病毒性肝病史、脂肪肝和HBV攜帶，其肝臟自身存在損傷，導(dǎo)致肝臟血流灌注不足，肝藥酶活性下降，會(huì)造成藥物清除率降低，肝臟藥物濃度增加，對(duì)肝臟造成毒性，導(dǎo)致抗結(jié)核藥所致肝損傷預(yù)后不良。酒精可誘發(fā)肝硬化，導(dǎo)致患者肝功能異常，不利于藥物的吸收及毒素的清除等［14］。酗酒不僅可致酒精性肝損害，也可影響抗結(jié)核藥的代謝引起的肝損傷及其預(yù)后不良。吸煙可致慢性肝臟炎癥，造成肝功能異常［15］。DEVARBHAVI 等［16］發(fā)現(xiàn)，血清低白蛋白為抗結(jié)核藥致肝損傷死亡和肝衰竭的危險(xiǎn)因素。血清白蛋白水平降低，藥物與白蛋白結(jié)合數(shù)量降低，導(dǎo)致游離藥物增加，藥物毒性增加。此外，肝臟可合成白蛋白，一旦出現(xiàn)低蛋白血癥表明肝臟合成功能受損，可能預(yù)后較差?？菇Y(jié)核藥致DILI 患者的ALP，TBA，TBiL 水平越高，預(yù)后越差。與劉麗娜等［17］報(bào)道的血清TBiL，TBA，ALP 等為可獨(dú)立預(yù)測(cè)DILI 預(yù)后的指標(biāo)結(jié)果一致。因此，用藥前仔細(xì)詢問(wèn)患者有無(wú)肝病史、酗酒史和吸煙史，定期監(jiān)測(cè)肝功能，以減少抗結(jié)核藥致DILI不良預(yù)后的發(fā)生。

3.5 建議

用藥前詢問(wèn)患者相關(guān)既往史，控制相關(guān)合并癥。肺結(jié)核合并HBV - DNA 陽(yáng)性患者臨床發(fā)生DILI 的概率較高［18］，聯(lián)合抗病毒藥可降低抗結(jié)核藥對(duì)肝功能的影響［19-20］。在治療過(guò)程中，對(duì)無(wú)癥狀者定期監(jiān)測(cè)，有癥狀者及時(shí)檢測(cè)肝功能，特別是用藥后60 d 內(nèi)。有高危因素者應(yīng)每周或每2 周檢查1 次，無(wú)高危因素者每月監(jiān)測(cè)1 次［4］。警惕有肝病史、吸煙史、酗酒史、低白蛋白水平和接受抗結(jié)核治療后ALP，TBA，TBiL 水平升高患者預(yù)后不良。