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    堿性亮氨酸拉鏈ATF樣轉(zhuǎn)錄因子在腎透明細(xì)胞癌預(yù)后和免疫浸潤細(xì)胞中的潛在價值

    2022-12-19 07:53:08趙瑩瑩何心輝張麗鄭彩云姜勇
    臨床外科雜志 2022年11期
    關(guān)鍵詞:甲基化分級淋巴結(jié)

    趙瑩瑩 何心輝 張麗 鄭彩云 姜勇

    腎細(xì)胞癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。2020年全球范圍內(nèi)約有43萬例新發(fā)病例和14萬死亡病例[1]。腎透明細(xì)胞癌(kidney renal clear cell carcinoma,KIRC)為腎癌的主要亞型,占所有病例的75%,是泌尿系惡性程度最高的腫瘤之一,也是泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中死亡率最高的腫瘤[2]。KIRC具有復(fù)雜的生物學(xué)特征,對放化療不敏感;手術(shù)是治療KIRC的主要方法[3],但20%~40%的病人在術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,5年生存率約為20%~30%[4]。分子靶向治療和免疫治療能改善KIRC病人的預(yù)后,但潛在的分子機制及治療靶點仍有待進一步研究。堿性亮氨酸拉鏈ATF樣轉(zhuǎn)錄因子(the basic leucine zipper ATF-like transcription factor,BATF)位于人類染色體14q24.3上,轉(zhuǎn)錄本為NM_006399[5],編碼堿性亮氨酸拉鏈蛋白,隸屬于激活轉(zhuǎn)錄因子(Activating transcription factor,AP-1/ATF)超家族。近年來研究表明,BATF在樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄中起著積極的調(diào)控作用[6-7]。此外,BATF 在癌癥中存在異常表達(dá),參與癌癥進展[8-11]。BATF在間變性大細(xì)胞淋巴瘤和肺癌組織中的表達(dá)水平增高[8-9]。敲除BATF會導(dǎo)致癌細(xì)胞生長停滯、凋亡加速,表明BATF可能在調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡中起重要作用。本研究擬利用UALCAN、TISIDB、Kaplan-Meier plotter、OncoLnc及Sangerbox數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫分析BATF在KIRC組織中的表達(dá)水平,探究BATF及甲基化水平與病人預(yù)后和臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)系,并分析BATF表達(dá)與腫瘤免疫浸潤細(xì)胞及標(biāo)志物水平的關(guān)系。

    資料與方法

    1.UALCAN(http://ualcan.path.uab.edu)數(shù)據(jù)庫:是對TCGA基因表達(dá)數(shù)據(jù)進行深層次分析的公開數(shù)據(jù)庫[12]。我們分析了BATF在各種類型癌癥中的表達(dá)水平,包括在KIRC和正常樣本的表達(dá)水平,及與KIRC臨床病理學(xué)特征(腫瘤分級、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等)和預(yù)后之間的關(guān)系。

    A.在UALCAN 數(shù)據(jù)庫中,BATF在KIRC中表達(dá)水平明顯高于正常癌旁組織;B~D.BATF表達(dá)水平隨著臨床分期、組織學(xué)分級增高及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移逐漸增高;E~H.在KIRC中BATF甲基化水平與腫瘤臨床分期、組織學(xué)分級及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)

    2.TISIDB ( http://cis.hku.hk/TISIDB/index.php)數(shù)據(jù)庫:是從 TCGA 數(shù)據(jù)庫收集大量人類癌癥數(shù)據(jù)的在線綜合數(shù)據(jù)庫[13]。通過 TISIDB 數(shù)據(jù)庫探討 BATF表達(dá)與腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞或分子亞型之間的相關(guān)性。

    3.Kaplan-Meier plotter 數(shù)據(jù)庫、OncoLnc數(shù)據(jù)庫及Sangerbox數(shù)據(jù)庫:通過Kaplan-stageMeier plotter(http://kmplot.com/analysis/)、OncoLnc (http://www.oncolnc.org/) 及Sangerbox(http://sangerbox.com/)在線數(shù)據(jù)庫分析 BATF的表達(dá)水平與 KIRC病人預(yù)后之間的相關(guān)性[14-16]。

    結(jié)果

    1.BATF表達(dá)水平與KIRC臨床病理特征相關(guān) :通過UALCAN 數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)BATF表達(dá)水平在KIRC病人中顯著升高,并且和臨床分期(stage1-vs-stage2、stage1-vs-stage3、stage1-vs-stage4、stage2-vs-stage4)、組織學(xué)分級(grade 1-vs-grade 3、grade 1-vs-grade 4、grade 2-vs-grade 3、grade 2-vs-grade 4、grade 3-vs-grade 4)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。此外,KIRC的腫瘤分級(stage1-vs-stage3、stage1-vs-stage4、stage2-vs-stage3、stage2-vs-stage4)、腫瘤分級越高及伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時BATF甲基化水平越低。表明 BATF表達(dá)水平與KIRC病人的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。見圖1,表1。

    表1 BATF表達(dá)水平與KIRC病人的臨床病理特征相關(guān)性分析(UALCAN)

    2.BATF 在KIRC病人中的預(yù)后價值 :通過使用Kaplan-Meier-Plotter、Oncolnc、Sangerbox在線數(shù)據(jù)庫評估BATF表達(dá)水平與OS之間的相關(guān)性。在Kaplan-Meier-Plotter、Oncolnc、Sangerbox數(shù)據(jù)庫中,BATF 高表達(dá)水平與KIRC病人的短OS顯著相關(guān)(圖2),表明BATF高表達(dá)對KIRC病人的生存率有顯著影響。

    注:Act:Activated,活動性;Tcm:Central memory T cell,中心性記憶T細(xì)胞;Tem:Effector memory T cell,效應(yīng)記憶T細(xì)胞;Mast cell:嗜堿性細(xì)胞;Tfh:T follicular helper cell,濾泡輔助T細(xì)胞;Tgd:Gamma delta T cell,γδT細(xì)胞;Th:Type T helper cell,輔助T細(xì)胞;Treg;Regulatory T cell,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;Imm B cell:Immature B cell,幼淋巴細(xì)胞;NK:natural killer,自然殺傷細(xì)胞;MDSC:Myeloid derived suppressor cell,髓源性抑制細(xì)胞;DC:dendritic cell,樹突細(xì)胞;Mac:Macrophage,巨噬細(xì)胞

    3.BATF表達(dá)水平與KIRC免疫浸潤細(xì)胞的關(guān)系見圖3。結(jié)果顯示,BATF高表達(dá)與KIRC免疫細(xì)胞浸潤相關(guān)。BATF表達(dá)水平與KIRC中CD8+T細(xì)胞(Act CD8和Tem CD8)、CD4+T細(xì)胞(Act CD4)、Tfh細(xì)胞、Th1、B細(xì)胞(Act B和Imm B)、MDSC細(xì)胞及NKT細(xì)胞之間呈強相關(guān)(r≥0.6,P<0.05)。

    討論

    近年來,靶向治療在KIRC的臨床治療過程中應(yīng)用廣泛。然而腫瘤的異質(zhì)性及其對治療的適應(yīng)性(如細(xì)胞死亡相關(guān)信號通路的改變等)極大地限制了靶向藥物的應(yīng)用[17-18]。免疫療法可刺激內(nèi)源性T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞,在KIRC的治療中有廣闊的應(yīng)用價值。BATF是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子AP-1家族的重要成員,可介導(dǎo)與AP-1因子的二聚化以及與異源因子的相互協(xié)同作用進而激活靶基因組[6-7],在多類腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中起關(guān)鍵作用[8-11]。我們通過多數(shù)據(jù)庫分析顯示, BATF在KIRC組織中顯著過表達(dá),且與KIRC病人不良預(yù)后相關(guān),隨著腫瘤分期和分級的增加以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中BATF表達(dá)水平逐漸增高。此外,KIRC組織中BATF的甲基化水平與腫瘤分期、分級及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。Hu等[19]通過對KIRC組織甲基化分析顯示,BATF為甲基化驅(qū)動的關(guān)鍵基因,與KIRC病人不良預(yù)后密切相關(guān)。表明BATF在KIRC進展中出現(xiàn)異常激活,可能是KIRC的一個有價值的預(yù)后生物標(biāo)志物。

    由腫瘤細(xì)胞、浸潤性免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及眾多細(xì)胞趨化因子組成的腫瘤微環(huán)境是一個復(fù)雜的動態(tài)生態(tài)系統(tǒng),腫瘤細(xì)胞利用各種免疫細(xì)胞及因子進行增殖和擴散。因此,免疫浸潤細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中起重要作用,亦與免疫治療的效果和臨床結(jié)局密切相關(guān)[20-21]。我們發(fā)現(xiàn),BATF表達(dá)水平與KIRC中CD8+T細(xì)胞(Act CD8和Tem CD8)、CD4+T細(xì)胞(Act CD4)、Tfh細(xì)胞、Th1、B細(xì)胞(Act B和Imm B)、MDSC細(xì)胞及NKT細(xì)胞的浸潤程度顯著相關(guān)。T細(xì)胞耗竭的特點是使效應(yīng)細(xì)胞功能喪失、抑制性受體表達(dá)持續(xù)增高、表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄譜及代謝方式改變,是導(dǎo)致癌癥病人免疫功能障礙的主要因素之一[22]。Treg細(xì)胞在惡性腫瘤中妨礙機體免疫監(jiān)測、介導(dǎo)免疫抑制,成為腫瘤免疫逃逸的重要機制[23]。癌細(xì)胞利用這些機制使腫瘤免疫浸潤細(xì)胞失活,以逃避免疫監(jiān)視并存活。

    本研究表明,BATF高表達(dá)水平與KIRC病人預(yù)后不良相關(guān),且與KIRC免疫細(xì)胞浸潤相關(guān),BATF有望成為KIRC預(yù)后生物標(biāo)志物。本研究基于數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)分析所得的結(jié)果,有待進一步通過基礎(chǔ)研究探索及驗證BATF在KIRC進展中的作用和潛在的機制。

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