腸道菌群影響因素的研究進(jìn)展?

桓宗錦 陳紅衛(wèi) 趙 波 劉選珍 毛 杰

[成都動(dòng)物園（成都市野生動(dòng)物研究所） 四川成都 610000]

腸道菌群是動(dòng)物體內(nèi)最復(fù)雜、最龐大的微生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群與宿主、菌群群落之間形成了相互制約、相互依存的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系[1]。腸道菌群在宿主營(yíng)養(yǎng)代謝、免疫、環(huán)境適應(yīng)及行為等方面具有不可替代的作用[2]。由于腸道菌群與宿主機(jī)體健康的關(guān)系密切，近年來(lái)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中腸道菌群的研究發(fā)展迅速。腸道菌群在宿主慢性病的早期診斷、干預(yù)和治療方面也存在巨大潛力[3]。腸道菌群反映了消化生理、食物、宿主遺傳等因素的綜合影響[4]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的因素可影響腸道菌群。一些研究已估測(cè)了宿主系統(tǒng)發(fā)育和遺傳、食物及環(huán)境等因素對(duì)哺乳動(dòng)物種間和種內(nèi)腸道菌群多樣性的影響。

1 宿主遺傳因素對(duì)腸道菌群的影響

宿主物種是決定腸道菌群組成最重要的因素。哺乳動(dòng)物宿主的系統(tǒng)發(fā)育影響腸道菌群的組成，在新近分化的哺乳動(dòng)物中表現(xiàn)更為強(qiáng)烈[5]。宿主腸道中的微生物是動(dòng)物消化系統(tǒng)的重要組成部分，它們與宿主之間的相互作用有著悠久的進(jìn)化史。宿主通過(guò)促進(jìn)有益菌群向子代的遷移和利用腸上皮黏液屏障識(shí)別菌群的表面分子將菌群進(jìn)行隔離，并限制菌群的出入調(diào)控菌群[6]。宿主親緣關(guān)系可指示腸道菌群結(jié)構(gòu)的相似性，宿主遺傳距離是腸道微生物組成的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子。在對(duì)共享同一個(gè)棲息地的田鼠屬（Microtus）、姬鼠屬（Apodemus）和鼩鼠青屬（Sorex）的研究顯示，宿主遺傳差異對(duì)腸道微生物的影響占主導(dǎo)地位，宿主物種是決定腸道微生物區(qū)系組成的最重要因素[7]。分析黑白疣猴（Colubusguereza）、紅疣猴（Piliocolobus tephrosceles）和紅長(zhǎng)尾猴（Cercopithecus ascanius）的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)同一物種的腸道菌群具有更高的相似性[8]。在對(duì)馬達(dá)加斯加6種哺乳動(dòng)物的腸道菌群研究中，同時(shí)考慮食物、基因和生態(tài)因素，發(fā)現(xiàn)腸道菌群組成受到親緣關(guān)系的強(qiáng)烈影響[4]。Amato等[9]對(duì)18種非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的腸道菌群進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)雖然食性（食葉和非食葉）可影響微生物群落結(jié)構(gòu)，但宿主的進(jìn)化關(guān)系才是決定性因素。同時(shí)，宏基因組測(cè)序結(jié)果也表明，菌群的功能也受到宿主系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系的影響。

宿主基因影響腸道微生物群落的組成。在人和小鼠模型的研究中都清晰表明，特定種類(lèi)的腸道微生物豐度，一定程度上受宿主基因型的調(diào)控[10]。在野生家鼠研究中也發(fā)現(xiàn)了20個(gè)與腸道菌群相關(guān)的基因[11]。在分析英國(guó)雙胞胎的腸道菌群中發(fā)現(xiàn)可遺傳的細(xì)菌類(lèi)群，這些類(lèi)群與宿主的代謝和嗅覺(jué)相關(guān)基因有關(guān)[12]。宿主基因在一定程度上決定了腸道微生物群落的組成，Christensenel‐laceae科、Methanobrevibacter屬和Faecalibacterium屬等幾種常見(jiàn)腸道微生物是可遺傳的[13]。這些研究證明宿主遺傳背景是決定腸道微生物組成的重要因素。

2 食物因素對(duì)腸道菌群的影響

食物是影響動(dòng)物腸道菌群多樣性最直接的因素[14]。食物是微生物發(fā)酵的底物，驅(qū)動(dòng)微生物群落的組成和代謝[15]，是腸道菌群的直接影響因素，也是動(dòng)物及其腸道菌群協(xié)同進(jìn)化的關(guān)鍵因素[16-17]。因?yàn)槲锓N在適應(yīng)一個(gè)特定的食性過(guò)程中，腸道菌群通過(guò)為宿主提供關(guān)鍵的代謝通路而發(fā)揮重要的作用，宿主也為腸道菌群提供了進(jìn)化的機(jī)會(huì)，即宿主腸道環(huán)境與食性的相互適應(yīng)，促進(jìn)宿主主導(dǎo)的雙方多樣化和協(xié)同進(jìn)化。研究發(fā)現(xiàn)，普氏菌屬（Prevotella）和毛螺菌屬（Lachnospira）與植食性呈正相關(guān)，而鏈球菌屬（Streptococcus）與肉食性呈正相關(guān)，且與植食性呈負(fù)相關(guān)。長(zhǎng)期攝食蛋白質(zhì)和動(dòng)物脂肪的人群腸道菌群以擬桿菌科（Bacteroidaceae）為主。人體腸道中優(yōu)勢(shì)菌群與食物中的蛋白質(zhì)、糖類(lèi)和脂肪的比例有關(guān)[18]。

2.1 碳水化合物與腸道菌群 人每天攝入的碳水化合物中，約有40 g逃脫了宿主酶的消化而到達(dá)結(jié)腸[19]，主要有抗性淀粉、非淀粉多糖和寡糖，以及一些雙糖和單糖。微生物可在盲腸和結(jié)腸內(nèi)發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生短鏈脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸等，這些發(fā)酵產(chǎn)物的產(chǎn)生也往往會(huì)降低結(jié)腸的pH。這些弱酸會(huì)影響微生物的組成，從而直接影響宿主的健康。有研究表明，在長(zhǎng)達(dá)4周的時(shí)間內(nèi)，改變碳水化合物的種類(lèi)或數(shù)量，對(duì)成人志愿者腸道微生物及其代謝產(chǎn)物的組成具有深刻而迅速的影響[20]。比較生活在非洲農(nóng)村和意大利城市兒童腸道菌群，發(fā)現(xiàn)2組兒童的菌群分別聚類(lèi)。非洲兒童腸道擬桿菌門(mén)（Bacteroidetes）中的優(yōu)勢(shì)菌是Prevotella屬和Xylanibactern屬，這些細(xì)菌擅長(zhǎng)發(fā)酵木聚糖和植物纖維[21]。

2.2 蛋白質(zhì)與腸道菌群 小腸中未完全消化的蛋白質(zhì)和肽被大腸內(nèi)的細(xì)菌充分發(fā)酵利用，同時(shí)產(chǎn)生吲哚類(lèi)、胺類(lèi)和硫化氫等代謝物[22]。共生細(xì)菌可通過(guò)食物和內(nèi)源性蛋白質(zhì)為宿主提供氨基酸。肽和氨基酸也可被糖化細(xì)菌和非糖化細(xì)菌作為碳、氮和能量的來(lái)源[21]。從人類(lèi)糞便中，已鑒定出降解蛋白質(zhì)的細(xì)菌，主要包括產(chǎn)氣莢膜桿菌（Clostridium perfringens）、擬桿菌屬（尤其是Bactevoides fragilis）、丙酸桿菌屬（Propionibacterium）、芽孢桿菌屬（Bacillus）、鏈球菌屬（Streptococcus）和葡萄球菌屬（Staphylococcus）[23]。腸道菌群會(huì)顯著地受到攝入蛋白質(zhì)的組成和含量的影響。攝入高蛋白質(zhì)食物會(huì)增加腸道中代謝蛋白質(zhì)的微生物和致病菌的數(shù)量。而且動(dòng)物蛋白和植物蛋白對(duì)腸道菌群的影響也不同。研究發(fā)現(xiàn)，大豆產(chǎn)品促進(jìn)雙歧桿菌（Bifidobacterium）和乳桿菌（Lactobacillus）的增加[24]，但攝入糖化牛血清白蛋白卻顯著降低了腸道中雙歧桿菌的含量[25]。

2.3 脂肪與腸道菌群 腸道菌群以多種途徑參與能量和脂質(zhì)代謝。攝入過(guò)多的富含飽和脂肪酸的脂肪會(huì)增加腸道中變形菌門(mén)（Proteobacteria）、厚壁菌門(mén)（Firmicutes）和梭菌屬（Clostridium）等，從而改變代謝過(guò)程中膽汁酸等信號(hào)分子，增加了宿主腸道的通透性和炎癥的發(fā)生[26]。研究表明，高脂肪低碳水化合物食物的攝入會(huì)顯著降低腸道中雙歧桿菌和短鏈脂肪酸（例如，丁酸）的含量[20]。Guo等[27]研究也發(fā)現(xiàn)高脂肪的攝入會(huì)改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，引起腸道炎癥。高脂肪攝食可誘導(dǎo)腸道內(nèi)產(chǎn)內(nèi)毒素的微生物豐度增加，減少保護(hù)腸黏膜屏障的雙歧桿菌的豐度，從而促進(jìn)了氧化應(yīng)激，使腸道通透性增加。長(zhǎng)期攝入單不飽和脂肪酸能降低腸道菌群數(shù)量，其中，雙歧桿菌含量明顯降低。ω-3多不飽和脂肪酸能增加上皮細(xì)胞的抵抗力、改善上皮細(xì)胞的完整性[28]。Simoes等[29]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間攝入ω-3多不飽和脂肪酸，能提高腸道中乳酸菌的含量。

2.4 食物烹飪方式的影響 高溫會(huì)改變食物的理化性質(zhì)，從而影響腸道菌群。烹飪通過(guò)淀粉糊化提高碳水化合物在小腸的消化率，減少到達(dá)結(jié)腸的數(shù)量，而結(jié)腸是微生物較多的地方，從而影響結(jié)腸發(fā)酵碳水化合物的腸道細(xì)菌數(shù)量。之前已有研究顯示，攝入生的和熟的植物性食物，對(duì)腸道菌群的塑造作用存在顯著差異[30]。食用含淀粉的塊莖類(lèi)食物（例如，土豆）時(shí)，與生食相比，熟食的腸道菌群α多樣性降低，厚壁菌門(mén)的比例減少，而擬桿菌門(mén)的比例增加。研究發(fā)現(xiàn)，烹飪或不烹飪植物性食物對(duì)人類(lèi)腸道微生物區(qū)系有顯著差異[30]。

3 高海拔環(huán)境對(duì)腸道菌群的影響

最近的研究顯示，腸道菌群的多樣性組成對(duì)宿主的環(huán)境適應(yīng)起到了積極的作用[31]。環(huán)境因素中，高海拔地區(qū)是一種極端的環(huán)境，熱能和氧氣可用性的降低對(duì)生物體構(gòu)成極大挑戰(zhàn)。最近，高海拔環(huán)境對(duì)哺乳動(dòng)物腸道菌群的影響受到關(guān)注，研究表明，哺乳動(dòng)物的腸道微生物隨著海拔高度而變化，例如，嚙齒動(dòng)物、反芻動(dòng)物和人類(lèi)[11]。對(duì)生活在高海拔地區(qū)和低海拔地區(qū)的反芻動(dòng)物進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，生活在高海拔地區(qū)的反芻動(dòng)物腸道菌群結(jié)構(gòu)與在低海拔相比存在顯著差異[31]。在高海拔環(huán)境中的哺乳動(dòng)物含有多種可產(chǎn)生短鏈脂肪酸的微生物類(lèi)群。這種生產(chǎn)短鏈脂肪酸的微生物數(shù)量的增加與食物無(wú)關(guān)，可促進(jìn)高海拔群體更有效地?cái)z入能量，從而有利于宿主應(yīng)對(duì)高海拔的低溫環(huán)境。最近已證明，微生物來(lái)源的短鏈脂肪酸可影響宿主血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)[32]，因此，短鏈脂肪酸生產(chǎn)者的增加可能有助于高海拔環(huán)境的血壓調(diào)節(jié)。由此推測(cè)，腸道微生物可幫助哺乳動(dòng)物應(yīng)對(duì)高海拔的極端條件。

4 總結(jié)

腸道菌群受多種因素，包括宿主遺傳、食物、環(huán)境等因素的綜合影響。隨著研究的深入，越來(lái)越多的因素被證明可影響腸道菌群。但還需更進(jìn)一步的研究，以精確地揭示動(dòng)物腸道菌群多樣性變化的驅(qū)動(dòng)機(jī)制。