紅花逍遙片聯(lián)合反加療法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后的影響研究

楊 麗 葛莉萍 葛春梅 王俊平

周口婦產(chǎn)醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南省周口市 466000

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)是由子宮內(nèi)膜細(xì)胞在子宮內(nèi)膜之外位置定植而引發(fā)的一種以痛經(jīng)、盆腔痛、月經(jīng)異常、不孕為主要臨床表現(xiàn)的常見婦科病。通過外科手術(shù)可有效切除病灶，但中重度患者術(shù)后出現(xiàn)病灶殘留風(fēng)險(xiǎn)較高，如不通過藥物促使殘留病灶萎縮，患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。以亮丙瑞林為代表的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)可促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，是目前用于防止EMT患者術(shù)后復(fù)發(fā)的主要手段。但既往研究顯示單一GnRH-a類藥物長期應(yīng)用易引發(fā)各種圍絕經(jīng)期癥狀，而在術(shù)后應(yīng)用GnRH-a類藥物基礎(chǔ)上反向添加激素類藥物可有效降低相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但藥物相關(guān)不良反應(yīng)仍無法避免[2]。中藥具有作用靶點(diǎn)多、安全性高的優(yōu)勢，其在多種婦科疾病治療中發(fā)揮了重要作用。紅花逍遙片具有理氣活血的功效，是婦科常用藥物，但其是否會(huì)對(duì)EMT患者術(shù)后恢復(fù)及降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響尚不明確。鑒于此，本文探討紅花逍遙片聯(lián)合反加療法對(duì)EMT患者術(shù)后卵巢功能、細(xì)胞因子、圍絕經(jīng)期癥狀以及術(shù)后復(fù)發(fā)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 使用隨機(jī)數(shù)表法將2018年6月—2020年8月在我院行外科手術(shù)治療的96例EMT患者分為對(duì)照組(n=48)和觀察組(n=48)。對(duì)照組年齡25～38歲，平均年齡(31.67±3.78)歲；病程8～17個(gè)月，平均病程(12.64±2.39)個(gè)月；月經(jīng)周期25～39d，平均周期(32.06±3.45)d。觀察組年齡24～39歲，平均年齡(31.75±3.71)歲；病程6～18個(gè)月，平均病程(12.71±2.26)個(gè)月；月經(jīng)周期26～39d，平均周期(32.12±3.39)d。兩組基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入選條件 (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均行腹腔鏡手術(shù)，要求保留生育功能，且不存在其他影響生育功能的疾?。虎勖绹龑W(xué)會(huì)的修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法(r-AFS)分期為Ⅲ、Ⅳ期；④入組前3個(gè)月內(nèi)未接受過相關(guān)激素治療；⑤簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能不全；②伴有其他生殖系統(tǒng)疾病；③妊娠期、哺乳期女性；④精神障礙；⑤惡性腫瘤；⑥過敏性體質(zhì)。

1.3 方法 對(duì)照組于術(shù)后月經(jīng)來潮第1天給予注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球(北京博恩特藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093809)3.75mg/次，每4周給藥1次。醋酸甲羥孕酮片(上海全宇生物科技確山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H41025341)6mg/次，1次/d；戊酸雌二醇片(Jenapharm GmbH & Co.KG，國藥準(zhǔn)字J20171038)1mg/次，1次/d。4周為1個(gè)治療周期，連續(xù)用藥3個(gè)治療周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服紅花逍遙片(江西普正制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20080299)1.19g/次，3次/d，連續(xù)用藥3個(gè)治療周期。

1.4 觀察指標(biāo) (1)疼痛程度：使用疼痛數(shù)字評(píng)分法(NRS)評(píng)估兩組治療前后疼痛程度，評(píng)分0～10分，評(píng)分越高表明患者疼痛越嚴(yán)重。(2)取兩組患者治療前后空腹靜脈血，3 000r/min離心10min，取上清，使用酶聯(lián)免疫法檢測卵巢功能相關(guān)指標(biāo)[抗苗勒氏管激素(AMH)、抑制素B(INHB)]以及細(xì)胞因子[糖類抗原 125(CA125)、抗子宮內(nèi)膜抗體(EMAb)、質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)]水平。(3)使用女性更年期綜合征自我診斷評(píng)定表(Kupperman)評(píng)估兩組治療期間圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生情況，評(píng)分越高表明患者癥狀越嚴(yán)重。(4)持續(xù)隨訪1年，統(tǒng)計(jì)兩組妊娠情況和復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié)果

2.1 疼痛程度 治療后，兩組NRS評(píng)分均下降，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后NRS評(píng)分比較分)

2.2 卵巢功能 治療后，兩組AMH、INHB水平均上升，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后卵巢功能相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.3 細(xì)胞因子 治療后，兩組CA125、EMAb、MMP-9水平均下降，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后細(xì)胞因子水平比較

2.4 Kupperman量表評(píng)分 治療期間，觀察組的Kupperman量表評(píng)分(9.22±1.06)分低于對(duì)照組(13.17±1.41)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=15.514，P=0.000)。

2.5 復(fù)發(fā)率和妊娠率 觀察組術(shù)后復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，而妊娠率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組復(fù)發(fā)率和妊娠率比較[n(%)]

3 討論

大規(guī)模流行病調(diào)查顯示目前EMT發(fā)病率高達(dá)10%～15%，其中育齡女性為其高發(fā)群體，且近30%～50%的EMT患者合并有不孕癥，其不僅嚴(yán)重影響女性健康，也不利于家庭關(guān)系穩(wěn)定[4]。雖然近年來臨床關(guān)于EMT的相關(guān)研究在不斷深入，但目前仍不明確該病發(fā)病機(jī)制，且缺乏十分有效的根治手段，臨床治療以外科手術(shù)清除病灶為主，但對(duì)中重度EMT患者而言，單純外科手術(shù)很難徹底清除病灶，患者術(shù)后仍會(huì)存在各種臨床癥狀，且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。而相關(guān)研究指出EMT術(shù)后復(fù)發(fā)主要與雌激素的刺激作用有關(guān)，故術(shù)后配合應(yīng)用雌激素抑制類藥物對(duì)改善患者預(yù)后有積極作用[5]。

亮丙瑞林是臨床常用的一種人工合成的GnRH-a類藥物，其活性較天然促性腺激素釋放激素(GnRH)高近百倍，可通過競爭性作用抑制垂體分泌促性腺激素，從而保持機(jī)體處于低雌激素水平，最終促使術(shù)后微小病灶萎縮，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，且該藥物相較于其他GnRH-a類藥物作用較為溫和，對(duì)卵巢刺激作用較小[6]。但長期應(yīng)用GnRH-a類藥物引發(fā)的低雌激素狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致患者骨量丟失以及其他各種圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致患者生活質(zhì)量大大降低[7]。反加療法近年來受到臨床醫(yī)生關(guān)注，該療法是指在接受GnRH-a類藥物治療基礎(chǔ)上合理添加雌激素、孕激素以維持機(jī)體激素水平處于合理范疇。戊酸雌二醇是用于雌激素相關(guān)疾病治療的常用藥物，其進(jìn)入人體內(nèi)后可快速分解生成E2，提高機(jī)體血清E2含量，緩解長期低雌激素狀態(tài)引發(fā)的各種不良反應(yīng)，且該藥物不會(huì)抑制排卵，也不影響內(nèi)源性激素的生成，安全性較高[8]。而醋酸甲羥孕酮可通過對(duì)垂體及下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔糜绊懶约に睾铣杉胺置?，能有效下調(diào)雌激素水平，進(jìn)而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜組織萎縮、脫落[9]。張慧等[10]的研究結(jié)果顯示，醋酸甲羥孕酮、戊酸雌二醇反加聯(lián)合亮丙瑞林可有效改善EMT患者術(shù)后激素水平，對(duì)預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)有積極作用。

紅花逍遙片由當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、茯苓、紅花、皂角刺、竹葉、柴胡、薄荷、甘草等多味藥物組成，具有疏肝理氣、活血化瘀之功效，而現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示紅花逍遙片具有調(diào)節(jié)女性內(nèi)分泌，緩解患者圍絕經(jīng)期癥狀的作用[11]。本文結(jié)果顯示，紅花逍遙片聯(lián)合反加療法可有控制機(jī)體性激素水平于合理范圍內(nèi)，有效緩解患者疼痛癥狀，減少治療過程中圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生的同時(shí)還可有效避免術(shù)后復(fù)發(fā)。

AMH、INHB是反映女性卵巢功能的重要指標(biāo)，前者主要由竇前卵泡細(xì)胞分泌，其水平不受月經(jīng)周期影響，故能準(zhǔn)確反映卵巢儲(chǔ)備功能，相關(guān)研究指出AMH<2ng/ml是影響女性受孕的高危因素[12]。而INHB可通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制FSH和LH的分泌，其可反映顆粒細(xì)胞的功能，是臨床用于卵泡發(fā)育狀況及卵子數(shù)量檢測的重要標(biāo)記物。AMH、INHB水平較高表明觀察組治療后卵巢功能恢復(fù)較好，這可能也是觀察組妊娠率較高的重要原因之一。細(xì)胞因子CA125則與多種惡性腫瘤的發(fā)生、病情進(jìn)展密切相關(guān)，EMT患者CA125水平亦有明顯上升，檢測其含量可有效評(píng)估EMT患者病情和治療結(jié)果。而EMAb是子宮內(nèi)膜的標(biāo)志性抗體，具有激素依賴性，其水平與EMT患者病情密切相關(guān)。MMP-9與EMT的發(fā)生亦存在密切聯(lián)系，可降解細(xì)胞外基質(zhì)，有利于子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移至子宮外部位。觀察組治療后CA125、EMAb、MMP-9水平較低，提示紅花逍遙片聯(lián)合反加療法可有效下調(diào)EMT患者術(shù)后CA125、EMAb、MMP-9表達(dá)，從而阻斷子宮內(nèi)膜異位生長，改善患者臨床癥狀，避免術(shù)后復(fù)發(fā)。

綜上所述，紅花逍遙片聯(lián)合反加療法可有效緩解EMT患者疼痛感，且能改善患者卵巢功能，下調(diào)CA125、EMAb、MMP-9表達(dá)，對(duì)降低術(shù)后復(fù)發(fā)，提高術(shù)后妊娠率有重要意義。