低劑量阿司匹林在全髖關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期有效性與安全性研究：短期隨訪

莫英榮，李富林

（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院/廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院,廣西 南寧 530021）

0 引言

人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)( Total hip arthroplasty,THA) 應(yīng)用于股骨頭壞死、骨性關(guān)節(jié)炎等髖關(guān)節(jié)晚期疾病，可有效緩解疼痛，改善功能，是一種行之有效的辦法，已在臨床廣泛應(yīng)用[1]。由于創(chuàng)傷較大，術(shù)后下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis,DVT）發(fā)生率較高，令人堪憂[2]。一些文獻(xiàn)指出，如不加以預(yù)防，THA術(shù)后DVT發(fā)生率高達(dá)40%～84%，PE發(fā)病率也高達(dá)4%，而致死性PE達(dá)2%[3,4]。關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防VTE的措施主要包括藥物、機(jī)械及物理預(yù)防等[5]。一般認(rèn)為，藥物是最有效也是最主要的預(yù)防手段[6]。指南推薦，關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期血栓預(yù)防藥物主要有低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)、新型Xa因子抑制劑等抗凝藥物[7]，這也是目前臨床上最常用的抗凝藥物。根據(jù)以往的一些研究，這些抗凝藥物都具有療效肯定，出血風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)點(diǎn)。但這些藥物也存在價(jià)格昂貴、使用不便等弊端[8]。近年來(lái)，有文獻(xiàn)報(bào)道，LMWH出現(xiàn)出血等并發(fā)癥逐漸引起骨科醫(yī)生的重視，而利伐沙班也有越來(lái)越多報(bào)道術(shù)后出血等問(wèn)題[9,10]。因此，這重新引起了我們對(duì)傳統(tǒng)抗凝藥物阿司匹林的關(guān)注。阿司匹林不僅具有抑制血小板聚集等療效，而且可以抗動(dòng)脈血栓形成，已廣泛用于心腦血管疾病的預(yù)防治療[3]。既往阿司匹林用于靜脈血栓預(yù)防的研究證據(jù)較少，且多推薦高劑量，加上其胃腸道反應(yīng)等并發(fā)癥，減緩了阿司匹林應(yīng)用于關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期預(yù)防血栓的腳步。最新一些研究表明，阿司匹林對(duì)于靜脈血栓同樣具有預(yù)防作用，且與其他抗凝藥物相比較，具有價(jià)格低廉、使用方便等優(yōu)點(diǎn)[11]。但目前阿司匹林應(yīng)用于關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期DVT預(yù)防的有效性與安全性仍存在爭(zhēng)議，其是否可常規(guī)用于關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT預(yù)防再次引起廣大學(xué)者的思考。利伐沙班目前為指南推薦應(yīng)用于關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期DVT的預(yù)防。因此，本文將阿司匹林與利伐沙班相比較，旨在研究低劑量阿司匹林在THA術(shù)后預(yù)防DVT有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2016年1月至2019年12月在我院收治需行THA患者共209例。用隨機(jī)數(shù)字法分為A、B兩組。A組為對(duì)照組（利伐沙班組），共109例患者，術(shù)后12h口服利伐沙班，每次10mg，一天一次。其中男性50例，女性59例，平均年齡（66.18±7.29）歲；B組為試驗(yàn)組（阿司匹林組），共100例患者，術(shù)后12 h開(kāi)始口服阿司匹林，每次100mg，一天一次。其中男性49例，女性51例，平均年齡（66.55±7.28）歲。病因：A組股骨頭壞死69例，骨關(guān)節(jié)炎25例，先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良10例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎5例。B組股骨頭壞死65例，骨關(guān)節(jié)炎24例，先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良8例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3例。比較五組患者在年齡、性別、身高、體重、體重指數(shù)、病因、術(shù)前PT、APTT、PLT、D-二聚體等一般基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前下肢彩超檢查排除靜脈血栓；②初次行THA；③無(wú)下肢血管疾病病史；④簽訂書(shū)面知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物過(guò)敏；②嚴(yán)重心腦血管疾?。虎塾谐鲅獌A向、凝血功能障礙或肝腎功能不全；④有血栓病史患者；⑤術(shù)前血紅蛋白低于90 g/L；⑥術(shù)前1周服用過(guò)非甾體類抗炎藥；⑦失訪。

1.3 研究方法

1.3.1 所有納入標(biāo)準(zhǔn)患者手術(shù)均由同一組醫(yī)生完成，采用非骨水泥型人工髖關(guān)節(jié)假體。所有患者術(shù)前及3h后應(yīng)用15mg/kg氨甲環(huán)酸靜脈滴注。A組患者術(shù)后12 h開(kāi)始口服利伐沙班，每次10mg，一天一次(德國(guó)拜耳，規(guī)格：10 mg）；B組患者術(shù)后12h口服阿司匹林，每次100mg，一天一次（德國(guó)拜耳，規(guī)格：100 mg）。所有患者抗凝至術(shù)后35d。

1.3.2 觀察指標(biāo)

(1)凝血指標(biāo)于術(shù)前、術(shù)后1d、3 d、1M清晨采集患者靜脈血，測(cè)量?jī)山M凝血指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間（prothrombin ,PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time ,APTT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）。

(2) D-二聚體測(cè)量術(shù)前及術(shù)后1、3d、1M兩組患者D-二聚體水平。

(3)術(shù)后引流量記錄兩組患者術(shù)后引流管總引流量。

1.3.3 并發(fā)癥隨訪期間觀察并記錄患者是否出現(xiàn)下肢腫脹、血腫、傷口或化道出血及DVT等并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 21.0軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血指標(biāo)變化

術(shù)前兩組患者各項(xiàng)凝血指標(biāo)及D-二聚體相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1、 3 d和1M，兩組患者PT、APTT及PLT與術(shù)前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 D-二聚體數(shù)值變化

與術(shù)前相比，術(shù)后 1、3d，兩組 D-二聚體數(shù)值明顯上升，但術(shù)后3d兩組 D-二聚體數(shù)值開(kāi)始出現(xiàn)下降趨勢(shì)。此外，術(shù)后 1、3d，阿司匹林組患者D-二聚體稍高于同時(shí)期利伐沙班組患者，但兩組患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1月兩組患者D-二聚體基本回落至正常，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者術(shù)后凝血指標(biāo)及D-二聚體比較（±s）

表2 兩組患者術(shù)后凝血指標(biāo)及D-二聚體比較（±s）

2.3 術(shù)后引流量

A、B兩組患者術(shù)后引流量分別為（418.72±97.66）mL、（415.80±92.87）mL，差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.83）。

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況

隨訪期間，A組患者共有5例患者出現(xiàn)并發(fā)癥，總發(fā)生率為4.59%，B組共有5例患者出現(xiàn)并發(fā)癥，總發(fā)生率為5.00%，兩組患者總并發(fā)癥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.89）。其中，A組患者出現(xiàn)2例傷口滲血，予停用利伐沙班，傷口滲血停止，創(chuàng)面愈合良好；B組患者出現(xiàn)1例黑便，予停用阿司匹林，黑便消失。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重出血或傷口血腫事件。隨訪3月內(nèi)，A組患者出現(xiàn)1例腘靜脈血栓，2例肌間靜脈血栓，血栓發(fā)生率為2.75%。B組發(fā)生出現(xiàn)1例腘靜脈血栓，3肌間靜脈血栓，血栓發(fā)生率4.00%，兩組 DVT 發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.62）。所有患者均未發(fā)生PE。

表3 兩組患者并發(fā)癥比較

3 討論

靜脈血栓栓塞癥(Venous Thrombus Embolism，VTE)預(yù)防療效分析：近年來(lái)，包括2012年版美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)第9版（American College of Clinical Pharmacology，ACCP-9）指南[12]及2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[7]在內(nèi)的研究都推薦使用LMWH及新型口服Xa因子抑制劑作為預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT首選藥物。而2000 年The Lancet雜志指出，低劑量阿司匹林同樣可以有效降低VTE高風(fēng)險(xiǎn)患者PE及DVT的發(fā)生率[13]。目前在我國(guó)，能否將阿司匹林作為關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防DVT的常規(guī)藥物仍存在較大爭(zhēng)議[14]。

阿司匹林最早問(wèn)世于19世紀(jì)末，當(dāng)時(shí)作為非處方止痛藥，主要應(yīng)用于發(fā)熱、鎮(zhèn)痛等治療。20世紀(jì)中期，由RudolfSinger報(bào)道了阿司匹林對(duì)凝血過(guò)程的影響。20世紀(jì)70年代，John首次闡述了阿司匹林對(duì)于前列腺素有抑制作用， 往后研究逐步揭示了阿司匹林的作用機(jī)制：通過(guò)阻斷乙?；h(huán)氧合酶 (acetylated cyclooxygenase， COX) 絲氨酸位點(diǎn)與底物結(jié)合，使COX永久失活，從而抑制COX產(chǎn)生前列腺素[15]。因此，從藥理機(jī)制看，阿司匹林對(duì)預(yù)防靜脈凝血的保護(hù)作用不足[16]。早期也有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于阿司匹林能有效預(yù)防THA術(shù)后DVT，并一度在這個(gè)新領(lǐng)域開(kāi)始應(yīng)用。但隨著LMWH及利伐沙班等抗凝藥的推廣，多數(shù)研究認(rèn)為他們比阿司匹林在預(yù)防THA術(shù)后 DVT更有優(yōu)勢(shì)。利伐沙班是一種對(duì)新型Xa抑制劑，具有高度選擇性，治療窗寬，生物利用度高，可以同時(shí)有效切斷內(nèi)源性和外源性凝血途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成，藥動(dòng)學(xué)穩(wěn)定，并有效的克制了低分子肝素使用不便的缺點(diǎn)，目前在臨床上廣泛使用[17]。但隨著一些文獻(xiàn)陸續(xù)報(bào)道利伐沙班存在出血性等并發(fā)癥[9,10]，再一次引起了我們對(duì)傳統(tǒng)藥物的重視，有些學(xué)者建議應(yīng)該對(duì)阿司匹林在關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防DVT療效進(jìn)行重新評(píng)估。

過(guò)去，阿司匹林一直被認(rèn)為會(huì)增加關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期潛在出血等并發(fā)癥，主要考慮其抗血小板可能增加關(guān)節(jié)置換術(shù)后的引流量及輸血率，進(jìn)而影響患者康復(fù)。因此，一些學(xué)者通常不建議使用阿司匹林[18]。但一些研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否聯(lián)合應(yīng)用機(jī)械和物理治療預(yù)防血栓，阿司匹林用于預(yù)防下肢關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT和PE發(fā)生率均不足2%，且重要臟器出血(腦、胃腸道)發(fā)生率不足0.5%[4]，這也證實(shí)了阿司匹林可以安全、有效地預(yù)防人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后的DVT等并發(fā)癥。另有一些研究更是指出，與其他抗凝藥物相比，阿司匹林作為骨科下肢大手術(shù)后VTE預(yù)防藥物，不僅有效，而且安全性也較高，其能顯著降低THA術(shù)后三個(gè)月血栓發(fā)生率[19,20]。Anderson等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者術(shù)后先口服利伐沙班5d，再將其隨機(jī)分為兩組：一組繼續(xù)應(yīng)用利伐沙班，另一組改為阿司匹林。結(jié)果顯示，兩組患者在DVT和出血等并發(fā)癥方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也進(jìn)一步證實(shí)了阿司匹林的安全性。Jiang等[22]報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示阿司匹林不僅能有效預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT發(fā)生，而且失血量顯著低于低分子肝素序貫利伐沙班組患者（P＜0.001）。此外，該研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)阿司匹林組患者術(shù)后出現(xiàn)皮下瘀斑發(fā)生率較對(duì)照組低。其另一項(xiàng)研究則對(duì)比了利伐沙班序貫阿司匹林與單獨(dú)應(yīng)用利伐沙班預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT，結(jié)果顯示兩者在DVT發(fā)生率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wang等[23]通過(guò)納入110 643 例患者M(jìn)eta分析表明， 阿司匹林可有效預(yù)防各種原因所致VTE并且不增加出血相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率， 與利伐沙班等療效相似。Patel等[24]對(duì)多篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期持續(xù)使用阿司匹林并不會(huì)增加失血量，而且對(duì)于合并冠心病、腦梗死等心腦血管疾病患者，還可以進(jìn)一步降低患者圍手術(shù)期心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，我們通過(guò)比較與利伐沙班組患者血栓發(fā)生及D-二聚體情況來(lái)評(píng)估阿司匹林用于關(guān)節(jié)置換的有效性。隨訪期間，利伐沙班組患者出現(xiàn)1例腘靜脈血栓，2例肌間靜脈血栓，發(fā)生率為2.75%；阿司匹林組發(fā)生出現(xiàn)1例腘靜脈血栓，3肌間靜脈血栓，發(fā)生率4.00%。在血栓發(fā)生率上，兩組患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。從這點(diǎn)來(lái)看，我們認(rèn)為阿司匹林和利伐沙班具有等同功效的抗凝效果。作為纖維蛋白特異性的降解產(chǎn)物，D-二聚體上升反映了體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)被激活，側(cè)面反映了體內(nèi)血栓形成后的溶栓活性，對(duì)于診斷與治療DVT具有極其重要的價(jià)值。與術(shù)前相比，阿司匹林術(shù)后第1和第3天，D-二聚體呈下降趨勢(shì)，與同時(shí)期利伐沙班相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。出院后1月，兩組患者的D-二聚體水平均恢復(fù)至術(shù)前。從這點(diǎn)上看，阿司匹林和利伐沙班均能有效預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成，促進(jìn)血液循環(huán)逐步回到術(shù)前正常狀態(tài)。當(dāng)然，還需要更多的研究支持我們的結(jié)論。對(duì)于阿司匹林安全性，我們關(guān)注的是對(duì)凝血功能影響以及術(shù)后是否出現(xiàn)下肢腫脹、血腫、傷口滲血或化道出血等并發(fā)癥。術(shù)后第1、3 d，兩組患者PLT、APTT 和PT相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出院后1月，兩組患者的凝血功能逐步恢復(fù)至正常，這也證實(shí)了阿司匹林的安全性。圍手術(shù)期間，利伐沙班組2例患者傷口滲血，發(fā)生率為1.82%，停用利伐沙班后傷口滲血停止；阿司匹林組患者出現(xiàn)1例黑便，發(fā)生率為1.00%，停用阿司匹林后黑便消失，差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血或傷口血腫事件。從我們的研究結(jié)果看，阿司匹林和利伐沙班一樣，術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥發(fā)生率低，獲益大，是THA術(shù)后安全的抗凝藥物。

綜上所述，低劑量阿司匹林可以有效預(yù)防THA后DVT形成，安全可靠，與利伐沙班相比，還具有價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，值得臨床推廣使用。