熊去氧膽酸對原發(fā)性硬化性膽管炎療效的meta分析

王燕平 王歡 梁海軍 高海麗 王新偉 楊道坤

1新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科，衛(wèi)輝 453100；2解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100039

原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一種由肝外和（或）肝內(nèi)膽管炎癥和壞死引起的慢性膽汁淤積性自身免疫性肝病，以特發(fā)性肝內(nèi)外彌漫性膽管炎癥和纖維化導(dǎo)致多灶性膽管狹窄為主要特征。該病發(fā)病隱匿，早期無典型癥狀，經(jīng)久不愈可導(dǎo)致膽道梗阻和膽管炎癥，甚至引起膽汁性肝硬化和肝功能衰竭［1］。PSC病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，但大量證據(jù)顯示該病與自身免疫密切相關(guān)［2］。熊去氧膽酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）可促進(jìn)膽汁和尿中膽汁酸的排泄，同時(shí)增加膽汁流量，在國內(nèi)外被廣泛用于治療PSC，但其療效仍未得到統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。故本研究擬對UDCA 治療PSC 的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行系統(tǒng)薈萃分析。

資料與方法

1、資料來源

以“熊去氧膽酸”“原發(fā)性硬化性膽管炎”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”為中文關(guān)鍵詞檢索中文數(shù)據(jù)庫，以u(píng)rsodeoxycholic acid、primary sclerosing cholangitis 和 randomized controlled trial 為英文關(guān)鍵詞檢索英文數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方等。檢索文獻(xiàn)截止時(shí)間限定至2019 年5 月30 日。檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。

2、文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

參考Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊，根據(jù)PICOS 原則制定納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為設(shè)立安慰劑對照的RCT 研究；（2）研究對象：PSC 患者；（3）患者用藥要求：所有受試者在試驗(yàn)前未接受其他藥物治療，在試驗(yàn)過程中不聯(lián)合其他藥物治療；（4）干預(yù)措施：以UDCA 進(jìn)行治療；（5）對照措施：未使用 UDCA 而進(jìn)行常規(guī)治療；（6）結(jié)局指標(biāo)：患者肝功能指標(biāo)及免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)；（7）研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的高質(zhì)量文獻(xiàn)；（8）觀察期限：觀察年限最長的研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非中、英文文獻(xiàn)；（2）僅有摘要無全文、重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；（3）綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)。

3、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照 Jadad 等［3］對 RCT 研究質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，基于隨機(jī)分配、盲法設(shè)置等指標(biāo)對文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)分滿分為5分，≤2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，≥3 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。由3 名評(píng)價(jià)者（王燕平、王歡、楊道坤）獨(dú)立根據(jù)上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選文獻(xiàn)并交叉核對。如遇分歧，通過討論、協(xié)商解決或由第3位研究者決定其是否納入。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 13.0軟件進(jìn)行meta分析。首先采用Q檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)對納入研究間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，若P＞0.1且I2＜50%，表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P≤0.1或I2≥50%，表明異質(zhì)性較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）合并分析，以效應(yīng)值及其95%置信區(qū)間（CI）表示。檢驗(yàn)水準(zhǔn)以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究基本特征

通過篩選文獻(xiàn)流程，共獲得符合檢索條件的高質(zhì)量文獻(xiàn)5 篇，全部為高質(zhì)量英文文獻(xiàn)；共納入364 例患者，其中UDCA組188例，安慰劑組176例。見表1。

表1 納入5篇文獻(xiàn)的基本特征

2、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

按照J(rèn)adad 等［3］文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本研究制定了納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，明確描述了主要結(jié)局指標(biāo)的檢測方法及控制混雜因素的措施，能保證病例資料數(shù)據(jù)收集完整性，經(jīng)評(píng)價(jià)均為評(píng)分≥4分的高質(zhì)量英文研究。

3、UDCA對患者肝功能和癥狀的影響

在患者肝功能治療方面，相比于安慰劑，UDCA 能顯著改善PSC 患者血清堿性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）和總膽紅素（TBIL）水平。在免疫學(xué)指標(biāo)方面，相比于安慰劑，UDCA 并不能顯著改善PSC患者血清免疫球蛋白（Ig）M、IgG。

4、UDCA對PSC治療的有效性meta分析

5 項(xiàng)研究在合并meta 分析前行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)合并SMD 值分析后，圖1森林圖及表2結(jié)果提示，UDCA 能顯著改善PSC患者ALP（SMD=-0.43，95%CI-0.65～-0.22，P＜0.001）、AST（SMD=-0.90，95%CI-1.24～-0.56，P＜0.001）、ALT（SMD=-0.01，95%CI-0.28～0.27，P＜0.001）、ALB（SMD=0.00，95%CI-0.20～0.21，P＜0.001）和 TBIL（SMD=-0.31，95%CI-0.52～-0.10，P=0.001）水平。

圖1 UDCA對PSC患者肝功能指標(biāo)的影響分析森林圖

在 Ig 方面，UDCA 除了能顯著改善 IgA（SMD=-0.02，95%CI-0.28～0.25，P=0.013）外 ，對 IgG（SMD=-0.17，95%CI-0.44～0.09，P=0.399）和 IgM（SMD=0.16，95%CI-0.11～0.42，P=0.715）無明顯影響，見圖2及表2。

表2 UDCA對PSC患者肝功能及免疫指標(biāo)療效的meta分析結(jié)果

圖2 UDCA對PSC患者免疫學(xué)指標(biāo)的影響分析森林圖

討 論

PSC 屬狹窄性膽管炎，發(fā)病率低，病情變化較慢。其發(fā)病機(jī)制尚無得到具體闡釋，PSC 進(jìn)展至終末期肝病時(shí)需要肝移植治療［9］。主要并發(fā)癥包括門靜脈高壓、脂溶性維生素缺乏癥、代謝性骨疾病以及可能發(fā)展為膽管癌或結(jié)腸癌［10］。臨床上針對PSC 尚無被批準(zhǔn)的藥物或較為成熟的治療方案，UDCA 被認(rèn)為可以通過刺激肝膽管分泌、抑制膽汁酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而保護(hù)肝細(xì)胞從而減輕膽汁淤積，故被廣泛作為經(jīng)驗(yàn)性治療藥物治療PSC患者。

免疫學(xué)指標(biāo)在PSC 發(fā)病機(jī)制中也占據(jù)一定的角色，如50%的PSC 患者 IgM 水平升高，10%的PSC 患者存在IgG 水平升高［11-13］。

本研究提示，UDCA可以顯著改善PSC患者肝功能相關(guān)指標(biāo)，但在ALB指標(biāo)上，也有幾篇改善不佳的報(bào)道。在改善免疫學(xué)指標(biāo)，特別是IgM 和IgG 水平上效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)也有報(bào)道稱UDCA 對PSC 患者癥狀及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)或肝移植需求方面表現(xiàn)不佳［14-15］。故本研究認(rèn)為在目前臨床上沒有針對PSC 治療藥物前提下，使用UDCA 還是有必要的，雖然在改善患者癥狀和免疫學(xué)指標(biāo)方面不佳，但卻可以顯著改善患者肝功能，避免肝臟炎癥和損傷的進(jìn)一步發(fā)展。同時(shí)在使用UDCA 治療情況下，建議根據(jù)患者個(gè)體病情聯(lián)合其他療法一起治療，盡可能讓PSC 患者病情得到有效控制。

作者貢獻(xiàn)聲明王燕平：負(fù)責(zé)論文撰寫及投稿；王歡、梁海軍、高海麗：負(fù)責(zé)文章數(shù)據(jù)分析及整理；王新偉、楊道坤：負(fù)責(zé)論文撰寫方向及質(zhì)量把控