中藥方劑治療術(shù)后復(fù)發(fā)性腦膜瘤驗(yàn)案及文獻(xiàn)分析

汪章平

（上海市浦東新區(qū)南華醫(yī)院，上海 201399）

腦膜瘤為神經(jīng)系統(tǒng)較為常見的一類良性腫瘤，與腦組織邊界清楚，起源于蛛網(wǎng)膜帽狀細(xì)胞，占顱內(nèi)腫瘤發(fā)病率的13%～26%[1]。目前，根治顱內(nèi)腦膜瘤方法首選手術(shù)切除，但對(duì)于腦干區(qū)域的巨大腦膜瘤，其位置深，實(shí)際手術(shù)操作中常因腫瘤包裹浸潤(rùn)周邊的血管和神經(jīng)，或因腫瘤侵蝕顱骨，導(dǎo)致手術(shù)難度增大腫塊切除有限而不能根治，即使完全切除仍有部分患者復(fù)發(fā)[2]。腦膜瘤復(fù)發(fā)后再行手術(shù)以徹底清除殘余病灶的成功率降低，復(fù)發(fā)者腫瘤惡變可能性更高，遠(yuǎn)期預(yù)后不良。中醫(yī)藥在腫瘤的治療中具有一定優(yōu)勢(shì)，可明顯緩解患者臨床癥狀，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，控制腫瘤進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量。筆者收治術(shù)后復(fù)發(fā)性腦膜瘤1例，經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療后瘤體增長(zhǎng)控制明顯，療效顯著。

1 病例資料

患者，男性，47歲，因“腦膜瘤術(shù)后1年余，復(fù)發(fā)5個(gè)月”于2019年10月12日首診入院?；颊?018年1月因視物成雙，步態(tài)不穩(wěn)，完善頭顱MRI提示巖錐區(qū)占位，大小約1.7 cm×2.8 cm，考慮腫瘤性病變。2018年2月于北京友誼醫(yī)院行顱底腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理提示腦膜瘤。2019年5月患者出現(xiàn)頭痛、嘔吐不適，復(fù)查顱腦磁共振成像（MRI）明確腦膜瘤復(fù)發(fā)，先后于北京天壇醫(yī)院再行經(jīng)鼻腔腦膜瘤切除術(shù)、腦室分流術(shù)。后于外院兩次復(fù)查均提示腦膜瘤緩慢進(jìn)展。2019年10月12日患者出現(xiàn)明顯頭痛，影響睡眠，伴頭暈，右側(cè)耳鳴及聽力明顯下降，雙下肢酸軟無(wú)力及步態(tài)不穩(wěn)，咽干口渴等，為進(jìn)一步診治入住我科?？滔掳Y:頭痛明顯，眠差，頭暈，右側(cè)耳鳴，聽力差，雙下肢酸軟無(wú)力，步態(tài)不穩(wěn)，咽干口渴，舌質(zhì)淡暗，少苔，脈沉細(xì)無(wú)力。既往史:無(wú)慢性系統(tǒng)性疾病史，有顱底腫瘤切除術(shù)史、經(jīng)鼻腔腦膜瘤切除術(shù)史、腦室分流術(shù)史。體格檢查:生命體征平穩(wěn)，神志清楚，精神欠佳，對(duì)答切題，頸軟，無(wú)抵抗，未觸及淺表淋巴結(jié)腫大，心、肺、腹查體未見明顯陽(yáng)性體征，額紋對(duì)稱，雙側(cè)瞳孔直徑2.0 mm，對(duì)光反射靈敏，左側(cè)鼻唇溝稍變淺，口角不偏，伸舌居中，兩側(cè)肢體肌力下降為Ⅳ級(jí)，生理反射正常，病理反射未引出。

2019年10月13日輔助檢查示:血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物均未見明顯異常。2019年10月13日行MRI平掃＋增強(qiáng):右顳部呈術(shù)后改變，右側(cè)顱底部不規(guī)則占位，考慮腫瘤殘留、復(fù)發(fā)，手術(shù)區(qū)偏右側(cè)區(qū)枕骨斜坡及基底部、右側(cè)巖錐骨質(zhì)破壞，相應(yīng)區(qū)見不規(guī)則混雜等T1長(zhǎng)T2信號(hào)軟組織腫塊影，邊界較清，大小約2.5 cm×4.1 cm×4.5 cm；增強(qiáng)掃描病灶見明顯不均勻強(qiáng)化，右顳葉內(nèi)側(cè)及腦橋偏上部右腹側(cè)受壓，腦實(shí)質(zhì)未見明顯水腫（掃描題目右側(cè)二維碼查看圖1）。西醫(yī)診斷:腦膜瘤二次術(shù)后。中醫(yī)診斷:腦瘤病。辨證為肝腎陰虛，痰瘀互結(jié)，阻塞清竅。西醫(yī)治療:入院后給予甘油果糖氯化鈉注射液脫水降顱壓，給予銀杏達(dá)莫注射液改善腦循環(huán)，給予泮托拉唑護(hù)胃及預(yù)防應(yīng)激性消化道潰瘍。中醫(yī)治以補(bǔ)益肝腎、息風(fēng)滌痰祛瘀、通絡(luò)開竅為法?；A(chǔ)方:山慈菇200 g，醋鱉甲50 g，鴉膽子7 g，薏苡仁80 g，焦神曲50 g，醋莪術(shù)40 g，鉤藤40 g，海馬30 g，核桃仁100 g。上方諸藥打粉后過100目篩備用。每次9 g，每日2次，沖服。另配合中藥湯劑:茯苓20 g，麩炒白術(shù)15 g，女貞子15 g，黃芪20 g，枸杞子15 g，當(dāng)歸12 g，川芎10 g，熟地黃10 g，酒萸肉15 g，藁本10 g，全蝎5 g，清半夏10 g，僵蠶15 g，夏枯草12 g，膽南星10 g，地龍10 g，蜈蚣3條，天麻10 g，炙甘草5 g。水煎，每日1劑，分早晚2次服用。上方均服用14 d，停7 d，周期服用。

2020年1月7日二診:患者右側(cè)耳鳴，聽力稍有下降，無(wú)頭暈頭痛，無(wú)面癱，舌質(zhì)偏淡，苔薄白略干，脈沉細(xì)。2020年1月9日復(fù)查MRI平掃＋增強(qiáng):手術(shù)區(qū)偏右側(cè)橋腦角區(qū)見一軟組織占位性病灶，大小約2.5 cm×4.0 cm×4.4 cm，磁共振T1加權(quán)像（T1WI）呈低信號(hào)影，磁共振T2加權(quán)像（T2WI）呈高信號(hào)影，增強(qiáng)后見不均勻強(qiáng)化，臨近枕骨斜坡及基底部、右側(cè)巖錐骨質(zhì)破壞，與2019年10月13日的MRI檢查結(jié)果比較，差異不大（掃描題目右側(cè)二維碼查看圖2）?；颊吣[瘤病灶控制穩(wěn)定，中藥基礎(chǔ)方粉劑沖服不變，中藥湯劑口服以滋補(bǔ)肝腎為主。湯劑處方:茯苓20 g，麩炒白術(shù)15 g，枸杞子15 g，當(dāng)歸15 g，熟地黃10 g，酒萸肉15 g，全蝎5 g，女貞子15 g，清半夏10 g，夏枯草12 g，黃芪20 g，膽南星10 g，地龍10 g，蜈蚣3條，白芍15 g，桑寄生15 g，醋龜甲15 g（先煎），川牛膝12 g，川芎10 g，炙甘草6 g。水煎，每日1劑，分早晚服用。上方服用14 d，停7 d，周期服用。服藥期間避免辛辣刺激飲食。

2020年5月10日復(fù)診:患者上述諸癥皆除。2020年5月11日復(fù)查顱腦MRI平掃＋增強(qiáng):右顳部呈術(shù)后改變，手術(shù)區(qū)偏右側(cè)區(qū)枕骨斜坡及基底部、右側(cè)巖錐骨質(zhì)破壞，相應(yīng)區(qū)見不規(guī)則軟組織腫塊影，呈混雜等T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，邊界較清，大小約2.7 cm×2.8 cm×2.9 cm，增強(qiáng)掃描病灶見明顯均勻強(qiáng)化，腦實(shí)質(zhì)未見水腫，與2020年1月9日的MRI比較，腫塊明顯縮?。⊕呙桀}目右側(cè)二維碼查看圖3）?；颊吣[瘤病灶明顯縮小，中醫(yī)基礎(chǔ)方及湯劑方均續(xù)二診方，維持治療，定期復(fù)診。2020年10月23日電話隨訪:患者訴無(wú)特殊不適，囑其維持中藥口服治療。

2 腦膜瘤研究進(jìn)展

2.1 西醫(yī)研究現(xiàn)狀 腦膜瘤好發(fā)年齡為70～80歲，以女性多見，良性多見，而非典型性及惡性腦膜瘤多見于男性[3-4]。腦膜瘤一般情況下生長(zhǎng)緩慢，早期腫瘤體積較小，多無(wú)臨床表現(xiàn)，難以引起患者足夠重視，而一旦腫瘤體積明顯增大時(shí)，發(fā)病多以頭痛為首見，瘤體病灶在不同位置可有不同的臨床癥狀，一般可出現(xiàn)視力、視野障礙，或嗅覺、聽覺障礙，或肢體肌力下降等表現(xiàn)。惡性腦膜瘤中可出現(xiàn)大面積骨質(zhì)破壞及瘤體邊緣大片水腫帶，良性腦膜瘤也可侵犯硬腦膜及顱骨，良性腦膜瘤雖生長(zhǎng)緩慢，但同樣具有一定的復(fù)發(fā)率及死亡率[5]。良性腦膜瘤全切術(shù)后復(fù)發(fā)率在9%～32%，且隨訪時(shí)間越長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率越高[6]。研究提示低復(fù)發(fā)性腦膜瘤5年生存率為90%，而高復(fù)發(fā)性腦膜瘤則為57%[7]。有研究對(duì)21例經(jīng)保守治療的巖斜腦膜瘤患者觀察4～10年，發(fā)現(xiàn)76%的患者出現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)，而其中63%的患者因腫瘤進(jìn)展出現(xiàn)一系列神經(jīng)功能癥狀，總體而言腫瘤越小，進(jìn)展速度則越快[8]。

腦膜瘤的發(fā)病及術(shù)后復(fù)發(fā)與多種因素密切相關(guān)，除性別、瘤體位置、WHO腫瘤分級(jí)之外，還有細(xì)胞增殖的相關(guān)抗原Ki-67增殖指數(shù)、磷酸化組蛋白H3（PHH3）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、p53的表達(dá)、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動(dòng)子突變、DMD基因失活等。腦膜瘤女性患者多見，可能跟孕激素受體（PR）與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，腦膜瘤惡性程度越高，腦膜瘤組織中表達(dá)PR水平越低[4，9]。研究表明，PR低表達(dá)者的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性大，非典型及間變型腦膜瘤多見于男性，或許與男性更高的腦膜瘤增殖指數(shù)有關(guān)[10]。黃體酮受體在腦膜瘤中有較高表達(dá)，使用孕激素拮抗劑米非司酮可在一定程度上抑制腦膜瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者生存期[11]。在顱內(nèi)不同區(qū)域腦膜瘤中，巖斜區(qū)腦膜瘤的復(fù)發(fā)率也較高[8]，主要與腫瘤生長(zhǎng)位置特殊密切相關(guān)，腫瘤根治性切除較困難。

WHO腫瘤分級(jí)主要將腦膜瘤分為Ⅰ級(jí)（良性）、Ⅱ級(jí)（非典型性）、Ⅲ級(jí)（惡性），常見的良性腦膜瘤分型包括移行型、纖維型和腦膜型，內(nèi)皮型腦膜瘤相較纖維型復(fù)發(fā)率更高[12]。研究顯示，Ki-67≥8%的 WHO腫瘤分級(jí)Ⅱ級(jí)腦膜瘤患者，術(shù)后復(fù)發(fā)率高；Ki-67與病理分級(jí)有關(guān)，可作為判斷腦膜瘤惡性度、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)[13-14]。此外，PH H3也是腦膜瘤的一項(xiàng)重要評(píng)估指標(biāo)。PH H3抗體可在一定程度上區(qū)分有絲分裂及細(xì)胞凋亡，使用PPH3抗體檢測(cè)能更準(zhǔn)確地反映核分裂計(jì)數(shù)[15]。β-連環(huán)蛋白（β-catenin）與瘤周腦水腫有關(guān)。β-catenin蛋白表達(dá)程度與腦膜瘤級(jí)數(shù)呈負(fù)相關(guān)[16]。瘤周水腫是腦膜瘤術(shù)后常見的并發(fā)癥，VEGF是促進(jìn)腫瘤新生血管形成、導(dǎo)致水腫發(fā)生的主要因素，與腦膜瘤組織血管新生、瘤周水腫相關(guān)，VEGF陽(yáng)性表達(dá)越高，微血管密度生成越多，加重瘤周水腫，預(yù)后越差[17]，故VEGF可作為評(píng)估腫瘤對(duì)腦組織侵襲和腫瘤復(fù)發(fā)的指標(biāo)。腦膜瘤病理級(jí)別越高，對(duì)骨質(zhì)的侵襲性越大，VEGF的表達(dá)也越高，對(duì)于復(fù)發(fā)性和侵襲性腫瘤，VEGF途徑抑制劑具有潛在活性[18]。

基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）可以在間變性及惡性腦膜瘤中高表達(dá)，且與腦膜瘤的惡性程度及侵襲性密切相關(guān)[19]。有報(bào)道指出，p53蛋白免疫反應(yīng)性在良性腦膜瘤復(fù)發(fā)患者中的陽(yáng)性率為80%，而非復(fù)發(fā)患者陽(yáng)性率僅為15%，提示p53對(duì)于預(yù)測(cè)良性腦膜瘤的復(fù)發(fā)性具有重要意義[20]。DMD基因的失活及TERT啟動(dòng)子突變可以作為預(yù)測(cè)腦膜瘤預(yù)后不良特征[21]。NF2基因即人類22號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的神經(jīng)纖維瘤病蛋白2基因，是一種腫瘤抑制基因。NF2基因突變是導(dǎo)致神經(jīng)鞘瘤和腦膜瘤發(fā)生的重要因素之一，可引起細(xì)胞生長(zhǎng)失控而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，NF2相關(guān)腦膜瘤存在一定的家族聚集現(xiàn)象[22]。

腦膜瘤的治療手段以手術(shù)切除為首選，大部分患者在腫瘤全切除術(shù)后可治愈，但對(duì)于特殊位置的腦膜瘤，如巖斜區(qū)腦膜瘤，腫瘤體積越大，腦干受擠壓程度重，手術(shù)完全切除困難。一般而言，復(fù)發(fā)性腦膜瘤的腫瘤細(xì)胞相對(duì)更活躍，瘤體生長(zhǎng)速度更快，具有更明顯的惡變傾向[23]。放射治療是腦膜瘤術(shù)后的一種重要治療方式，可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。另外，伽馬刀治療腦膜瘤也被廣泛認(rèn)為安全有效，采用顯微外科手術(shù)聯(lián)合立體定向放射伽馬刀可有效處理巖斜區(qū)腦膜瘤及其殘余部分[24]。替莫唑胺、長(zhǎng)春新堿、伊立替康、阿霉素、米非司酮、生長(zhǎng)抑素類似物、環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、厄洛替尼、吉非替尼、PD-1抑制劑等藥物對(duì)于腦膜瘤的治療效果有限[25]。

2.2 中醫(yī)研究現(xiàn)狀 腦膜瘤可歸于中醫(yī)“腦瘤”范疇。《靈樞·百病始生》言:“凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積成也?！薄鹅`樞·海論》言:“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無(wú)所見，懈怠安臥?！蹦X瘤的主要發(fā)病病機(jī)為風(fēng)、痰、毒、瘀、虛，以肝腎虧損為本，痰濁阻竅，毒瘀互結(jié)為標(biāo)。歷代醫(yī)家對(duì)腦瘤病因病機(jī)的辨證及治療各有見解。李佩文認(rèn)為，腦瘤病機(jī)多為痰濕之邪結(jié)聚于腦，腦部痰、瘀、毒邪相互阻滯凝結(jié)所致，瘀阻日久成毒，瘀毒與正氣相搏而生內(nèi)熱，化熱動(dòng)風(fēng)，暗耗陰液，終致肝腎不足，毒邪上攻于腦而發(fā)為顱內(nèi)腫瘤[26]。王禹堂教授認(rèn)為，虛、痰、毒、瘀是腦瘤的主要病機(jī)，腦絡(luò)虛損為最終病機(jī)狀態(tài)，辨證施治需以攻毒扶正、滌痰化瘀為綱，兼顧標(biāo)本，以使患者陰陽(yáng)、氣血、臟腑平衡[27]。岳姣姣等[28]采用解毒活血湯治療腦膜瘤患者58例，結(jié)果顯示該法可改善患者臨床癥狀及神經(jīng)功能缺損程度。燈盞花素可改善腦膜瘤切除患者術(shù)后認(rèn)知功能及睡眠質(zhì)量，降低患者血清白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平[29]。采用中藥口服聯(lián)合針灸治療腦膜瘤術(shù)后患者，能明顯促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[30]。健腦化瘤湯聯(lián)合化療治療腦部惡性腫瘤臨床療效確切，可明顯改善患者臨床癥狀，提高其生存質(zhì)量，減少其嘔吐及骨髓抑制等不良反應(yīng)[31]。楊森等[32]應(yīng)用眼針療法及綜合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)巖骨斜坡腦膜瘤術(shù)后遺留并發(fā)癥的患者進(jìn)行康復(fù)治療，收效顯著。

3 小結(jié)

本案患者為巖錐區(qū)腦膜瘤，經(jīng)兩次手術(shù)切除病灶后，病情得到短暫控制，但術(shù)后短期內(nèi)復(fù)發(fā)，生活質(zhì)量欠佳。筆者綜合四診，辨為肝腎陰虛、痰瘀互結(jié)證。痰濁阻塞清竅，與瘀血互相搏結(jié)而成癌瘤，瘤塊積于顱腦，阻礙腦絡(luò)，清竅失養(yǎng)而致頭痛明顯；肝腎不足，陰虛津虧，故見耳鳴、聽力下降、下肢酸軟、咽干口渴；患者耳鳴耳聾、下肢無(wú)力、咽干，結(jié)合舌、脈象可辨為肝腎陰虛，腎虛髓空，風(fēng)夾痰上擾清竅，故見眩暈等。治痰不離益氣健脾，腦瘤中的痰為頑痰，部分中草藥可透過血腦屏障進(jìn)入腦細(xì)胞直搗病灶，特別是蟲類藥物如全蝎、僵蠶、地龍等，可搜風(fēng)通絡(luò)，解毒化痰。本案基礎(chǔ)方中，山慈菇、鴉膽子清熱解毒，化痰散結(jié)；莪術(shù)活血化瘀；核桃仁、海馬調(diào)補(bǔ)腎臟，海馬兼有活血化瘀散結(jié)之功；脾為生痰之源，加用薏苡仁、神曲健脾和胃滲濕，此乃運(yùn)脾之法；鱉甲滋補(bǔ)肝腎之陰；患者咽干口渴、少苔，加鉤藤清熱平肝息風(fēng)。整體治療以滌痰息風(fēng)、祛毒化瘀、補(bǔ)益肝腎為原則，在此基礎(chǔ)上再隨證靈活加減。中藥湯劑方中，半夏、夏枯草、膽南星清熱解毒，化痰散結(jié)；地龍、全蝎、蜈蚣、僵蠶祛瘀通絡(luò)，化痰開竅；白術(shù)、茯苓健脾益氣，利濕消腫；天麻、藁本、川芎祛風(fēng)止痛，行氣活血；黃芪、當(dāng)歸補(bǔ)氣養(yǎng)陰，養(yǎng)血行血；女貞子、枸杞子、熟地黃、酒萸肉滋補(bǔ)肝腎，陰陽(yáng)雙補(bǔ)；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，化痰祛瘀通絡(luò)，調(diào)補(bǔ)肝腎，標(biāo)本兼治。后患者復(fù)診諸癥稍減，可知藥已然中的，在初診方基礎(chǔ)上去藁本、僵蠶、天麻，減祛風(fēng)止痛之力；加白芍、醋龜甲斂陰養(yǎng)血，桑寄生、川牛膝滋補(bǔ)肝腎，繼續(xù)鞏固治療。三診維持二診治療后，患者臨床癥狀得以明顯緩解，瘤體縮小，提示中醫(yī)藥治療腦瘤術(shù)后復(fù)發(fā)療效明顯。總體而言，腦膜瘤治療周期長(zhǎng)，術(shù)后短期復(fù)發(fā)者需堅(jiān)持不間斷治療?？傊嗅t(yī)藥在防止腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、控制腫瘤進(jìn)展及改善患者生活質(zhì)量方面療效明顯。