血小板型磷酸果糖激酶介導的代謝重編程機制及其在疾病中的作用研究進展

王道輝，劉鳳英，駱 媛，王 天，王永安

（1.煙臺大學藥學院分子藥理和藥物評價教育部重點實驗室，山東 煙臺 264005；2.軍事科學院軍事醫(yī)學研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，北京 100850）

在人類各種疾病中，尤其是癌癥、神經(jīng)退行性疾病和糖尿病等代謝類疾病，人體細胞在發(fā)生病變后常引起整體的代謝模式變化，這種異常改變有礙于人體正常細胞的代謝狀態(tài)，使病變細胞更具有生長和存活優(yōu)勢，引起病情的發(fā)展和惡化。同樣，代謝類疾病的致病因素和致病機制復雜多變，一直以來都是醫(yī)學研究的難點和熱點。近年研究表明，細胞因微環(huán)境變化或癌變引起的代謝重編程不僅在代謝性疾病研究中具有舉足輕重的地位，在其他涉及代謝重編程的疾病中也逐漸成為研究的主要切入點，如呼吸系統(tǒng)疾病。磷酸果糖激酶1（phosphofructokinase-1，PFK-1）能催化果糖-6-磷酸轉化為果糖-1，6-二磷酸，并受果糖-2，6-二磷酸的調控。PFK-1是糖酵解過程的主要限速酶，也是糖酵解過程中的主要調節(jié)點。當細胞發(fā)生代謝重編程時可通過調節(jié)PFK-1，改變糖酵解代謝狀態(tài)，如腫瘤細胞通過調節(jié)PFK-1的活性或表達使代謝模式向有氧糖酵解轉變，以支持腫瘤細胞的快速增殖［1-3］。根據(jù)構型不同，PFK-1分為3種亞型：肝型PFK在人體中分布廣泛，不具有組織特異性；肌肉型PFK主要分布于骨骼肌細胞的內質網(wǎng)中；血小板型PFK（platelet isoform of PFK，PFKP）是其主要活性亞型，介導糖酵解途徑的催化反應，是細胞能量代謝的重要調控者。PFKP廣泛存在于各種組織細胞中，在細胞代謝、能量產(chǎn)生、細胞生長和增殖等方面發(fā)揮重要作用。近年來，PFKP由于在代謝中不可替代的地位，已成為藥理學的熱門靶點和研究內容。許多研究團隊將PFKP作為研究重點，通過改變其活性或表達，或通過對抗病變引發(fā)的代謝重編程而引起細胞整體代謝模式的改變，達到調控多種疾病的目的。鑒于PFKP與代謝重編程間的緊密聯(lián)系，本文綜述了PFKP介導的代謝重編程機制及其在多種疾病中的重要調控作用，為基礎醫(yī)學研究和臨床治療提供參考和指導。

1 細胞主要能量代謝途徑

通常來說，細胞有2條利用葡萄糖產(chǎn)生ATP的代謝途徑：糖酵解途徑和三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA）途徑。糖酵解途徑通過催化酶（如PFKP）的作用，將1分子葡萄糖轉化為2分子丙酮酸，凈產(chǎn)生2分子ATP［4］。丙酮酸作為糖酵解途徑的中間產(chǎn)物，既可轉化為乙酰輔酶A參與線粒體的TCA，也能轉化為乳酸，而乳酸與多種疾病的嚴重程度和死亡率密切相關［5］。因此，丙酮酸作為紐帶性底物調控2種主要的細胞能量代謝途徑。具體來講，在生理條件下，丙酮酸可被丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）催化生成乙酰輔酶A，并產(chǎn)生2種還原性輔酶參與線粒體的氧化磷酸化，最終產(chǎn)生36分子ATP［6］。然而，當pH值、營養(yǎng)物質或氧濃度等發(fā)生改變引起細胞微環(huán)境變化時，細胞為適應環(huán)境變化必須改變代謝模式，從而滿足自身對底物和能量的需求，這種改變自身代謝模式的變化稱為代謝重編程［7］。一般來說，細胞發(fā)生代謝重編程主要是通過調控代謝途徑中關鍵酶的表達或活性，或影響細胞利用代謝底物進行生物合成和產(chǎn)能的代謝途徑，通過改變代謝模式滿足細胞生長和增殖的需求，通常指癌細胞發(fā)生糖酵解增強的Warburg效應，其中，代謝底物包括葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等，代謝途徑包括磷酸戊糖途徑、糖酵解途徑和TCA途徑等［8］。研究表明，營養(yǎng)有效性和氧濃度是代謝重編程驅動因素［7］。營養(yǎng)有效性是指細胞所處微環(huán)境中進行代謝所需的底物不足時，迫使細胞利用其他能量代謝途徑滿足代謝需求；氧濃度變化主要影響氧化磷酸化和關鍵代謝酶的表達，如低氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和PFKP等［5］。但鑒于代謝重編程主要通過調節(jié)代謝酶的活性或表達而改變細胞代謝模式，從而調控細胞對微環(huán)境中代謝底物的需求。因此，本文重點討論關鍵代謝酶PFKP參與代謝重編程的機制及其與疾病的關系和藥物靶向治療研究進展。

2 PFKP參與代謝重編程的機制

PFKP是糖酵解的三大限速酶之一，許多研究表明，通過調控PFKP表達或活性影響細胞代謝重編程，從而實現(xiàn)對多種疾病的調控作用。

2.1 PFKP的結構與功能

細胞初始合成的PFKP單體無活性且不穩(wěn)定，需通過二聚反應和低聚反應形成具有活性的穩(wěn)定四聚體結構，才能發(fā)揮催化作用［9］。研究表明，PFKP以濃度和配體依賴方式組裝成四聚體，從而維持一定水平糖酵解以滿足TCA所需底物。因此，通過影響PFKP四聚體的形成或結構，調控其活性而改變代謝模式，不失為一種有效的干預措施。如變構激活劑 PFK-2/果糖-2，6-二磷酸酶 3（PFK-2/fructose-2，6-bisphosphatase 3，PFKFB3）有利于四聚體的形成［10-12］。然而，當細胞所處微環(huán)境發(fā)生變化時，如穩(wěn)態(tài)失衡或PFKP高表達，細胞會發(fā)生代謝重編程，形成以糖酵解為主的代謝模式。另有研究發(fā)現(xiàn)，體細胞發(fā)生突變后，新表達的PFKP在結構上發(fā)生了明顯變化，導致催化活性改變而影響糖酵解。因此，通過改變PFKP活性或表達來調控糖酵解失調可能是一種有效的治療策略［10］。

2.2 HlF通路調控PFKP介導的代謝重編程

在代謝重編程過程中，多種環(huán)境因素可通過調控HIF通路誘導細胞代謝重編程，其中氧濃度降低是主要誘導因素［13］。HIF是炎癥關鍵調控因子，可改善組織炎癥所致的缺氧微環(huán)境［14］。HIF分為HIF-1和HIF-2亞型，HIF-1又分為HIF-1α和HIF-1β亞型。HIF-1α主要存在于細胞質，當細胞處于缺氧狀態(tài)時，HIF-1α進入細胞核并與核內HIF-1β結合形成復合體，隨后與啟動子位點上含有HRE的基因片段結合，激活下游基因轉錄，如PFKP、葡萄糖轉運體1、紅細胞生成素和血管內皮生長因子等。通過HIF-1α上調PFKP等基因的表達，引起細胞發(fā)生代謝重編程，調節(jié)細胞從氧化磷酸化轉變?yōu)橐蕴墙徒鉃橹鞯拇x模式［2］。

代謝重編程通過調節(jié)能量代謝促進細胞快速生長和增殖，被認為是腫瘤細胞的獨特標志，而低氧微環(huán)境是導致代謝重編程的重要因素。腫瘤細胞低氧微環(huán)境的形成可分為2個階段［2］：①在細胞癌變初期，細胞微環(huán)境氧含量充足，脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase，PHD）羥基化HIF-1α，再通過泛素化修飾和蛋白酶體降解，完成HIF-1α降解，維持細胞內HIF-1α動態(tài)平衡。但腫瘤細胞內琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH）可發(fā)生突變而失去催化活性，無法將琥珀酸轉化為富馬酸，使腫瘤細胞內積累大量琥珀酸。除上述累積方式外，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可誘導檸檬酸失衡并產(chǎn)生累積，這會誘導衣康酸積累，衣康酸是SDH弱競爭性拮抗劑，同樣也會導致大量琥珀酸積累。通過以上方式，細胞內超出正常水平的琥珀酸誘導PHD失活，引起胞內HIF-1α誘導多種基因表達，誘發(fā)代謝重編程，生成“假低氧”狀態(tài)。這樣的變化使腫瘤細胞優(yōu)先利用糖酵解作為代謝途徑，消耗大量葡萄糖而快速產(chǎn)能，以滿足細胞對底物的需求，達到腫瘤細胞快速生長和增殖的目的。②細胞癌變后的短時間內，腫瘤細胞會處于快速增殖狀態(tài)，極易出現(xiàn)血管化程度不全情況，導致微環(huán)境代謝所需底物匱乏，如葡萄糖和氧，形成真正的低氧狀態(tài)，并進一步誘導HIF調控PFKP在腫瘤細胞的代謝重編程。基于此，許多研究結果表明，通過靶向調控HIF-1或PHD，可抑制腫瘤細胞生長、增殖和轉移［15］。

在這2個階段中，以細胞癌變初期研究最為深入，并將這種“假低氧”環(huán)境的代謝模式稱為Warburg效應，即在氧充足條件下，惡性腫瘤細胞的糖酵解代謝依然有異?；钴S的有氧糖酵解方式［16］。一般情況下，腫瘤細胞利用代謝重編程改變代謝模式，向產(chǎn)生ATP速度快于氧化磷酸化的糖酵解轉變，從而滿足自身對快速增殖和生長的需求［17］。通常表現(xiàn)為葡萄糖攝取量提高，乳酸產(chǎn)量提高，單次ATP產(chǎn)量少，但速度快，可滿足能量需求。因此，基于Warburg效應的分子或基因水平調控為腫瘤的靶向治療提供了新策略。Warburg效應依賴的糖酵解途徑存在3個關鍵的限速酶：己糖激酶、PFK-1和丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK），均是糖酵解途徑不可逆反應的催化酶，控制代謝水平［5］。腫瘤細胞發(fā)生代謝重編程依賴的Warburg效應主要通過調節(jié)糖酵解限速酶的表達或活性，改善微環(huán)境資源供應不足的情況，滿足腫瘤細胞生長、增殖和侵襲能力的需求［14］。因此，調控糖酵解限速酶是癌癥或代謝類疾病的主要治療策略。

總之，發(fā)生低氧或細胞癌變后，細胞內HIF-1通過激活細胞核內啟動子位點含有HRE的基因片段，上調以PFKP為代表的糖酵解基因表達，提高細胞的糖酵解能力，引起細胞代謝重編程，使代謝模式從氧化磷酸化轉化為以糖酵解為主的Warburg效應，滿足細胞生長增殖對代謝底物和能量的需求。

2.3 PFKP介導的代謝重編程的其他分子機制

在糖酵解途徑中，PFKP作為限速酶具有調節(jié)代謝的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，激活蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）可促進PFKP表達。三結構域蛋白21（tripartite motif-containing protein 21，TRIM21）含E3連接酶，可引起PFKP泛素化，最終完全降解，保持穩(wěn)態(tài)。但PFKP的S386位點在特殊條件下可被Akt磷酸化，而磷酸化PFKP無法被TRIM21泛素化，使PFKP含量升高［18］。另外，該過程還通過調節(jié)M2型丙酮酸激酶的上游底物磷酸烯醇式丙酮酸的產(chǎn)生及其變構活化劑果糖-6-磷酸產(chǎn)量共調節(jié)M2型丙酮酸激酶活性。此外，磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-Akt-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路也是經(jīng)典的PFKP激活機制，這一信號通路還可通過三碘甲狀腺原氨酸與甲狀腺激素受體β結合而激活，調節(jié)代謝模式［19］。因此，PFKP表達高低可反映細胞代謝模式及狀態(tài)。

糖酵解途徑和戊糖磷酸途徑（pentose phosphate pathway，PPP）中的關鍵限速酶活性，如PFKP，可被硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxininteracting protein，TXNIP）改變而改善細胞內能量供應［20］。上述研究表明，硫氧還蛋白系統(tǒng)的功能可被TXNIP抑制，介導如氧化應激、抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡等。首先，PPP通過增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和還原型/氧化型谷胱甘肽的比值調節(jié)氧化還原功能，共同對抗活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）。其次，抑制TXNIP可導致葡萄糖轉運體1的mRNA和蛋白水平明顯升高，表明葡萄糖攝取提高。最后，PFKP、PK和乳酸脫氫酶活性提高，從而增加丙酮酸和乳酸生成、提升細胞內ATP水平和增強線粒體活性。以上3方面共同作用改變細胞代謝模式。

除改變蛋白水平引起代謝模式的變化，基因層面也有相似變化。PFKP基因的啟動子區(qū)域不僅可被HIF-1復合體結合，也可被轉錄因子Krüppel樣因子4（Krüppel-like factor 4，KLF4）或含鋅指結構的轉錄調節(jié)因子GATA4結合并促進相關基因轉錄表達，引起細胞代謝重編程［21-22］。鑒于此，通過靶向結合PFKP基因啟動子位點發(fā)生促進或抑制作用也是一種改變代謝模式的策略。

不僅如此，當PFKP的表達或活性被抑制時也會誘導代謝模式變化。Kim等［23］研究表明，PFKP活性可被上皮-間充質轉化的關鍵轉錄抑制因子Snail抑制，從而調節(jié)糖酵解通量，使更多葡萄糖進入到PPP，并調節(jié)NADPH穩(wěn)態(tài)，特別是在資源有限的分解代謝環(huán)境中更為明顯。Snail也可抑制果糖-1，6-二磷酸脂酶（PFK-1催化反應的逆反應催化酶），使糖酵解效率增高。另外，在卵丘細胞中，過量神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）會與神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶1（NGF的高親和力受體）結合，從而顯著降低PFKP和乳酸脫氫酶A的轉錄和表達［24］。

3 PFKP介導的代謝重編程與疾病

多種疾病中，如癌癥和呼吸系統(tǒng)疾病，PFKP介導的代謝重編程均具有重要的調控作用。在癌癥中，細胞通過PFKP介導的代謝重編程不僅維持和加快腫瘤細胞的生長、增殖和侵襲，且靶向抑制PFKP的表達或活性。此外，相比于其他人體系統(tǒng)，在呼吸系統(tǒng)疾病中，細胞能量代謝的影響更加顯著。因此，調節(jié)代謝對于疾病的致病和治療都十分重要。在其他疾病的研究中，也出現(xiàn)微環(huán)境變化引起PFKP介導代謝重編程的發(fā)生。

3.1 腫瘤

有氧糖酵解對腫瘤細胞具有重要意義，不僅能為細胞快速供能，還能產(chǎn)生各種底物，為腫瘤生長、增殖和侵襲提供能量和物質保障。

在多種腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)PFKP高表達，包括乳腺癌、肝癌和胰腺導管腺癌等。Cardim等［25］研究發(fā)現(xiàn)，PFKP可調節(jié)P44/42絲裂原活化蛋白激酶（P44/42 mitogen-activated protein kinase，P44/42 MAPK）通路的信號轉導，誘發(fā)代謝重編程。敲除PFKP會下調P44/42 MAPK表達，同時腫瘤細胞對抗腫瘤藥物敏感性顯著增強；而PFKP表達增高時，腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的耐受性顯著增強。此外，異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH-1）發(fā)生突變可導致PFKP表達增加，引起糖酵解增強，促進腫瘤發(fā)生［26］。以上研究結果表明，在篩選抗腫瘤藥物時，可以PFKP介導的代謝重編程為出發(fā)點，指導藥物的研發(fā)。

共濟失調-毛細血管擴張突變激酶（ataxia-telangiectasia mutated kinase，ATM）是抗DNA損傷的調節(jié)因子，然而在低氧條件下，細胞會生成與DNA損傷無關的氧化ATM，并激活HIF-1α結合HRE，上調PFKP表達增強糖酵解，促進乳腺癌細胞生長和轉移［27］。因此，通過靶向抑制氧化ATM調控PFKP可抑制乳腺癌發(fā)展。另外，當口腔鱗癌處于“饑餓”條件時，PFKP表達明顯增加，這會促進糖酵解、細胞自噬和上皮-間充質轉化，引起口腔鱗癌快速發(fā)展［28］。因此，腫瘤細胞在微環(huán)境發(fā)生變化時，多通過改變PFKP的表達引起代謝重編程，適應環(huán)境繼續(xù)生長增殖。

此外，PFKP在抑制腫瘤方面也發(fā)揮重要作用。如肝癌細胞的WAP 4-二硫化物核心域蛋白21的假基因（WAP four-disulfide core domain 21 pseudogene，WFDC21P，一種長鏈非編碼RNA）可與PFKP靶向結合，阻礙四聚體的形成而抑制其活性，從而抑制肝癌細胞的增殖、生長和侵襲［29］。WFDC21P也可與M2型丙酮酸激酶（M2 type pyruvate kinase，PKM2）結合，阻止PKM2核轉位，抑制HIF-1α對相關基因表達的調控作用。WFDC21P在結構上存在明顯的區(qū)域劃分，WFDC21P的外顯子3（421-621nt）負責與PFKP相互作用，而外顯子2（272-420nt）負責與PKM2相互作用。上述研究表明，WFDC21P通過調控PFKP的活性介導代謝重編程而影響腫瘤細胞代謝模式。

ZBTB7A蛋白，又稱POKEMON，屬于人POZ/BTB和Kruppel（POK）轉錄抑制因子家族，在透明細胞性腎細胞癌中可直接與PFKP基因啟動子區(qū)域結合并產(chǎn)生抑制性作用，從而抑制腫瘤生長［30］。另外，在乳腺癌細胞中，PFKP表達減少與WNT5A（一種分泌型糖蛋白）信號通路相關［31］，具體來說，WNT5A顯著抑制胞外信號調節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2）信號轉導，而ERK1/2可激活β連環(huán)蛋白并誘導PFKP表達。因此，乳腺癌細胞的WNT5A高表達可抑制PFKP，從而抑制腫瘤進展。從以上研究不難發(fā)現(xiàn)，內源性物質能影響PFKP的表達而引起代謝重編程和代謝模式的變化，因此，外源性的補充或干預是一種對抗腫瘤的治療策略。

3.2 呼吸系統(tǒng)疾病

低氧、基因突變等致病因素會引起急性肺損傷（acute lung injury，ALI）、肺動脈高壓、肺纖維化等呼吸系統(tǒng)疾病。研究發(fā)現(xiàn)，代謝重編程與很多呼吸系統(tǒng)疾病的病理生理過程亦密切相關。

LPS可激活肺成纖維細胞PI3K-Akt-mTOR信號通路，引起PFKP誘導的代謝重編程，激活并促進肺成纖維細胞增殖，同時合成大量膠原，最終引起肺纖維化［32］。Gong等［33］研究結果顯示，PFKP也參與膿毒癥所致ALI的病理過程。大多數(shù)膿毒癥和膿毒性休克患者的血清中乳酸濃度會異常升高，表明糖酵解是該類患者的主要代謝方式。在Wang等［34］的報道中也出現(xiàn)相似的研究結果，異常增強的糖酵解產(chǎn)生過量的乳酸激活NF-κB信號通路，這會產(chǎn)生并釋放促炎因子、黏附因子和趨化因子等，引起白細胞聚集、浸潤并增強內皮細胞通透性，導致細胞功能紊亂、炎癥和肺水腫等，最終形成ALI。進一步研究表明，PFKP高表達會引起內皮細胞糖酵解增強，激活NF-κB通路，促進炎癥因子表達［35］。炎癥因子在早期可誘導肺內皮細胞炎癥，并引發(fā)肺血管收縮，在后期可造成內皮細胞增殖，引起叢狀病變，形成肺動脈高壓。在這種病理條件下，細胞以糖酵解作為主要代謝方式，進一步引起病情惡化，形成惡性循環(huán)。通過以上機制研究發(fā)現(xiàn)，PFKP介導代謝重編程改變代謝模式在呼吸系統(tǒng)疾病的病理生理過程尤為重要。因此，影響代謝模式發(fā)生改變是治療呼吸系統(tǒng)疾病的可行性策略。

3.3 其他疾病

除腫瘤和呼吸系統(tǒng)疾病外，PFKP介導的代謝重編程也參與其他疾病的病理生理過程，其中類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）最具代表性。RA患者關節(jié)腔內含有大量滑膜液，病變后細胞所處微環(huán)境出現(xiàn)特殊變化，促使細胞發(fā)生PFKP介導的代謝重編程［12］。RA患者病理變化主要表現(xiàn)為微環(huán)境中葡萄糖濃度降低和乳酸濃度升高，形成低氧微環(huán)境。在這種病理條件下，細胞產(chǎn)生HIF信號級聯(lián)反應，誘導包括PFKP在內的基因表達。因此，細胞能借助PFKP介導的代謝重編程適應低氧微環(huán)境而繼續(xù)生長增殖。然而代謝重編程并非都是病理性的，神經(jīng)元的分化過程中也會出現(xiàn)代謝重編程，并由3種不同代謝途徑共同進行調控：早期分化階段是PFKP介導的糖酵解增強；后期分化階段，細胞借助線粒體生物合成途徑和谷氨酸-谷氨酰胺途徑共同作用完成神經(jīng)元分化進程［36］。

4 基于PFKP分子的藥物靶向治療策略

鑒于PFKP在多種疾病中具有重要調控作用，因此，基于PFKP介導代謝重編程的靶向治療策略成為研究熱點。老藥新用是新藥開發(fā)有效、快捷的策略之一，Spitz等［37］研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林不僅具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎等傳統(tǒng)的藥理活性，還可以劑量依賴性方式改變PFKP四聚體結構而達到抑制細胞糖酵解的目的。此外，克霉唑（clotrimazole）除具有抑制真菌細胞膜的合成以及影響代謝過程的作用外，還可通過與阿司匹林相似的作用機制對PFKP產(chǎn)生同樣的效果［38］。在傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究中，黃酮醇類化合物槲皮素對多種疾病具有良好療效，不僅可顯著減少脂肪因子表達，還能抑制低氧條件下ROS生成，從而保護線粒體和穩(wěn)定HIF-1α。然而，最近研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素亦可間接抑制PFKP，縱使在低氧條件下也能對線粒體起到保護作用［39］。除外源性物質的治療策略，近幾年發(fā)現(xiàn)，某些內源性物質對PFKP也能達到類似作用。一般情況下，R-2-羥基戊二酸（R-2-hydroxyglutarate，R-2HG）由異檸檬酸脫氫酶催化產(chǎn)生，外源性增加R-2HG可抑制白血病患者細胞中出現(xiàn)的PFKP高表達情況，達到抑制有氧糖酵解的目的［40］。此外，HMG-CoA還原降解酶1（HMG-CoA reductase degradation protein 1，HRD1）在生理條件下可與PFKP結合，發(fā)生泛素化并促進PFKP降解，從而保持PFKP穩(wěn)態(tài)。在乳腺癌細胞中給予一定劑量的HRD1，可降低PFKP蛋白含量和活性，抑制乳腺癌生長和轉移，為乳腺癌提供新的治療策略［41］。除作為糖酵解途徑中的限速酶外，PFKP還能磷酸化2，5-脫水甘露醇生成2，5-脫水-D-葡萄糖醇-1，6-二磷酸。通過在細胞培養(yǎng)液中額外添加2，5-脫水-D-葡萄糖醇-1，6-二磷酸可達到競爭性抑制PFKP表達和活性的目的，從而抑制PFKP在糖酵解中的作用［42］。綜上，通過靶向PFKP改變細胞病理狀態(tài)下的代謝模式是一種高效治療策略。隨著對PFKP介導代謝重編程在疾病中機制的深入研究，未來將會有更多基于PFKP分子的藥物靶向治療策略出現(xiàn)。

5 結語

近幾年的研究中，不僅癌癥，在許多其他難以攻克的疾?。ㄈ绾粑到y(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病和糖尿病等）中也發(fā)現(xiàn)了以代謝重編程為主的特殊致病機制及PFKP對糖酵解的調控性作用。在對抗疾病過程中，代謝重編程引起代謝模式的改變一直是研究者們關注的焦點，其中，關鍵糖酵解酶PFKP是不可忽視的重要因素。近年來，隨著對PFKP介導代謝重編程的機制探索越來越深入，PFKP的靶向性藥物逐漸增多。無論是老藥新用的研發(fā)思路，還是競爭性抑制的研究路線，都在不斷地為對抗代謝重編程提供新的治療策略，為靶向藥物的研發(fā)提供新的例證。在研究新型對抗代謝重編程藥物的同時，除將經(jīng)典的PFKP作為主要研究機制和靶點外，也要考慮糖酵解之外的其他能量代謝途徑并深入研究，為新藥研發(fā)提供更可靠的信息數(shù)據(jù)并拓展更寬廣的研究領域。