復(fù)方苦參注射液減少頭頸腫瘤患者放射性損傷的臨床研究

任似夢(mèng) 劉 杰 吳曉月 金嘉悅 王 凡 江 浩 陳意紅 韓寶瑾 張文政 蘇學(xué)堯 馬 軍 林洪生

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京，100053； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029； 3 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，合肥，230031； 4 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，蚌埠，233000； 5 皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，蕪湖，241000； 6 重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶，400016； 7 安徽省立醫(yī)院，合肥，230001)

頭頸腫瘤(Head and Neck Cancer，HNC)是常見的惡性腫瘤之一，占所有癌癥的5%。2018年全球HNC新發(fā)病例約65萬例，死亡病例約33萬例[1-2]。我國(guó)HNC在男性中的發(fā)病率為第6位，死亡率為第7位[3]。約75%的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者將接受放射治療(Radiotherapy,RT)，RT是其治療的重要組成部分之一[4]。RT或放化療(Chemoradiotherapy,CRT)是所有分期鼻咽癌患者和中晚期人乳頭瘤病毒相關(guān)口咽癌患者的首選治療方式[5]。對(duì)頭頸區(qū)域進(jìn)行RT可能會(huì)導(dǎo)致周圍組織發(fā)生損傷，引起放射性皮膚損傷、放射性口腔黏膜炎等不良事件[6]。放射性皮膚損傷是頭頸腫瘤患者RT最常見的急性不良反應(yīng)之一，以皮膚紅斑、干濕脫皮和瘙癢為特征，嚴(yán)重的放射性皮膚損傷有時(shí)伴有出血、潰瘍和皮膚感染，限制了RT的劑量，給患者帶來癥狀負(fù)擔(dān)，影響患者的生命質(zhì)量[7]。盡管開展了包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的多個(gè)藥物臨床試驗(yàn)，目前仍沒有經(jīng)批準(zhǔn)的藥物用于預(yù)防或治療放射性皮膚損傷，臨床迫切需要開發(fā)具有良好療效和耐受性的干預(yù)措施[7-11]。在輻射暴露的急性期，皮膚細(xì)胞因子和纖維炎癥通路因輻射而上調(diào)，出現(xiàn)紅斑并可能脫皮或潰瘍，輻射可能會(huì)持續(xù)多年，形成纖維化，從而導(dǎo)致慢性皮膚損傷[12]。而既往研究顯示，復(fù)方苦參注射液(Compound Kushen Injection，CKI)的主要成份苦參堿和氧化苦參堿具有多種藥理活性，能夠抗炎、抗纖維化[13]。本研究運(yùn)用CKI對(duì)接受RT或CRT的HNC患者進(jìn)行治療，觀察其放射性損傷的發(fā)生率、嚴(yán)重程度及對(duì)生命質(zhì)量的影響，旨在探討CKI對(duì)HNC患者放射性損傷的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用隨機(jī)、平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)的方法，于2014年10月至2016年10月在安徽省立醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院等12個(gè)研究中心進(jìn)行。試驗(yàn)開始之前以SAS軟件模擬產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表，將研究方案篩選和納入符合要求的受試者，分為觀察組和對(duì)照組，每組100例。2組患者治療前一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1～2。本研究通過中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(倫理審批號(hào)：2014EC085-01)。

表1 2組患者一般資料比較(例)

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫的《中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中HNC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)在任何研究相關(guān)程序開始前，對(duì)本研究已充分了解并自愿簽署書面知情同意書的患者；2)年齡≥18歲，性別不限的患者；3)經(jīng)病理學(xué)明確診斷的頭頸癌患者(包括鼻咽癌、喉癌、口腔癌等)；4)東部腫瘤協(xié)調(diào)組腫瘤一般狀況評(píng)分≤2分的患者；5)預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)2周內(nèi)曾接受過復(fù)方苦參注射液治療的患者；2)妊娠或哺乳期女性或有妊娠可能的女性首次用藥前妊娠檢測(cè)陽性的患者；3)有嚴(yán)重、未控制的器質(zhì)性病變或感染，如失代償?shù)男?、肺、腎功能衰竭等導(dǎo)致不能耐受放療的患者；4)正在參加或最近30 d內(nèi)參加過另一項(xiàng)臨床研究的患者；5)對(duì)本試驗(yàn)藥物過敏者；6)既往有嚴(yán)重的心理或精神異常、藥物成癮或乙醇依賴者；7)估計(jì)參加本臨床研究的依從性不好的患者。

表2 2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基線比較

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)入組后未按照試驗(yàn)方案進(jìn)行規(guī)范化用藥的患者；2)因任何原因自行退出的患者；3)研究者認(rèn)為不適宜繼續(xù)本研究治療的患者。

1.6 治療方法 2組患者均給予單純放療或放化療治療，放射治療采用6～8 MV(兆伏)X線三維適形或調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)。肉眼或影像學(xué)可見原發(fā)病灶定義為GTV；亞臨床病灶高危區(qū)及高危淋巴引流區(qū)定義為臨床靶體積(Clinical Target Volume,CTV)1；陽性淋巴結(jié)定義為總靶體積(Gross Target Volume Lymph Nodes,GTVnd)；低危淋巴引流區(qū)定義為CTV2。95%總原發(fā)腫瘤體積(Primary Gross Tumor Volume，pGTV)66～70 Gy/6～7周；95% pCTV1 60～66 Gy/6～7周；95% GTVnd 66～70 Gy/6～7周；95% PCTV2 50～56 Gy/5～6周。放化療方案根據(jù)NCCN(美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò))頭頸腫瘤臨床實(shí)踐指南執(zhí)行[14]。觀察組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上再給予復(fù)方苦參注射液(山西振東制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z14021231)，20 mL/次，用250 mL氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，1次/d，整個(gè)給藥過程累計(jì)不少于放療療程2/3或總劑量400 mL。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 主要終點(diǎn)指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為放射性皮膚損傷、放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。根據(jù)放射腫瘤協(xié)作組和歐洲癌癥研究治療中心的放射治療毒性標(biāo)準(zhǔn)(Radiation Therapy Oncology Group and the European Organization for Research and Treatment of Cancer，RTOG/EORTC)[15]分級(jí)。從放療開始后評(píng)估直至放療結(jié)束后7個(gè)月。

1.7.2 次要終點(diǎn)指標(biāo) 次要終點(diǎn)指標(biāo)是生命質(zhì)量。采用歐洲癌癥治療研究組織生命質(zhì)量核心量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Questionnaire，EORTC QLQ-C30)[16]評(píng)估2組患者的生命質(zhì)量，該量表包括5個(gè)功能維度(軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能)、3個(gè)癥狀維度(疲勞、惡心嘔吐、疼痛)、6個(gè)單一癥狀條目(呼吸困難、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、經(jīng)濟(jì)困難)、1個(gè)總體健康狀況。評(píng)分為4點(diǎn)李克特量表，對(duì)于功能領(lǐng)域和總體健康狀況,得分越高說明功能狀況和生命質(zhì)量越好；對(duì)于癥狀領(lǐng)域，得分越高表明癥狀越多，生命質(zhì)量越差。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 在治療結(jié)束時(shí)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，version 1.1，RECIST v1.1)[17]評(píng)估腫瘤治療效果，通過測(cè)量腫瘤的面積(最長(zhǎng)徑×垂直徑)來計(jì)算腫瘤的負(fù)荷，與基線值進(jìn)行比較,判定療效。療效評(píng)價(jià)分為完全緩解(Complete Response，CR)、部分緩解(Partial Response，PR)、疾病穩(wěn)定(Stable Disease，SD)和疾病進(jìn)展(Progressive Disease，PD)4個(gè)等級(jí)，有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。根據(jù)不良事件(不良反應(yīng))通用術(shù)語標(biāo)4.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0，CTCAE4.0)評(píng)估不良事件發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療完成情況 治療結(jié)束時(shí)，觀察組實(shí)際放療劑量為[68.1(60,70)]Gy，對(duì)照組實(shí)際放療劑量為[68.0(60,70)]Gy，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組行單純放療治療12例(12.0%)，對(duì)照組11例(11.0%)，觀察組放化療治療88例(88.0%)，對(duì)照組89例(89.0%)2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組患者治療后放射性損傷發(fā)生率情況比較 試驗(yàn)期間，2組患者≥2級(jí)總體放射性損傷發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在治療結(jié)束時(shí)，觀察組發(fā)生≥2級(jí)放射性皮膚損傷觀察組7例(7.0%)，對(duì)照組16例(16.0%)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組試驗(yàn)期間≥2級(jí)放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。通過多因素分析控制年齡、性別、病種、分期，是否合并化療，放療劑量因素后顯示，與觀察組比較，對(duì)照組≥2級(jí)放射性皮膚損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.51，95%CI為1.19～10.35，P=0.023)；2組≥2級(jí)放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.53，95%CI為0.78～2.99，P=0.217)。

表3 2組患者≥2級(jí)放射性損傷發(fā)生率的比較[例(%)]

2.3 2組患者治療后生命質(zhì)量評(píng)分比較 治療后，對(duì)照組的生命質(zhì)量功能評(píng)分和癥狀評(píng)分均不同程度的惡化(P<0.05)，觀察組生命質(zhì)量功能評(píng)分和癥狀癥狀評(píng)分雖有惡化，但軀體功能及社會(huì)功能惡化程度比對(duì)照組輕，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外觀察組患者在疲勞(P=0.018)、疼痛(P=0.010)、便秘(P=0.006)、經(jīng)濟(jì)困難(P=0.006)及總體癥狀領(lǐng)域(P=0.006)方面惡化程度比對(duì)照組輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4～5。

表4 2組患者治療后生命質(zhì)量功能評(píng)分比較分)

2.4 2組患者實(shí)體瘤療效比較 具有可測(cè)量病灶的Ⅱ-ⅣA期行放化療治療的鼻咽癌患者，觀察組共42例，對(duì)照組共48例，其中達(dá)到CR觀察組8例(19.0%)，對(duì)照組6例(12.5%)，達(dá)到PR觀察組29例(69.0%)，對(duì)照組38例(79.2%)，觀察組有效率為88.0%，對(duì)照組有效率為91.7%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)病率比較 2組患者試驗(yàn)期間發(fā)生的常見不良事件為疼痛、口干、食欲下降、疲勞等，2組總體不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組≥3級(jí)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。未報(bào)告與CKI相關(guān)的不良反應(yīng)。見表6。

表6 2組患者治療期間常見不良事件發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

這項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)估了CKI減少HNC患者放射性損傷的療效和安全性。接受CKI治療的受試者在放療結(jié)束時(shí)≥2級(jí)放射性皮膚損傷的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。與對(duì)照組比較，觀察組軀體功能及社會(huì)功能，疲勞、疼痛、便秘、經(jīng)濟(jì)困難及總體癥狀領(lǐng)域的惡化程度顯著低于對(duì)照組。且應(yīng)用CKI耐受性及安全性良好。

表5 2組患者治療后生命質(zhì)量癥狀評(píng)分比較分)

放射性皮膚損傷是放療常見的并發(fā)癥，目前防治放射性皮膚損傷的藥物有皮質(zhì)類固醇、透明質(zhì)酸、三乙醇胺、硫糖鋁乳膏、蘆薈、金盞花乳膏以及兒茶素等，臨床應(yīng)用通?；趥€(gè)人經(jīng)驗(yàn)[18]。由于缺乏高質(zhì)量的大樣本研究和統(tǒng)一的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，指南和專家共識(shí)尚無統(tǒng)一的、高證據(jù)等級(jí)推薦的防治方案[19-20]。既往研究顯示，局部皮質(zhì)類固醇能顯著降低HNC患者CRT期間≥3級(jí)放射性皮炎的發(fā)生率，然而與安慰劑比較，≥2級(jí)放射性皮炎的發(fā)生率2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。Kao等[21]對(duì)HNC患者預(yù)防放射性皮炎臨床試驗(yàn)的網(wǎng)狀Meta分析顯示，金盞花、三乙醇胺和類固醇等在減少HNC患者放射性皮炎方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需進(jìn)一步研究驗(yàn)證其有效性。放射性皮膚損傷的發(fā)病機(jī)制與放射線釋放自由基破壞細(xì)胞DNA等引發(fā)局部炎癥反應(yīng)、細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致皮膚組織損傷相關(guān)。此外放療能不可逆轉(zhuǎn)地破壞核DNA和線粒體DNA的雙鏈，并抑制細(xì)胞的分裂和復(fù)制能力，這種損傷以及其他組織結(jié)構(gòu)性破壞、活性氧的生成、功能性干細(xì)胞的減少、表皮和真皮炎癥反應(yīng)以及皮膚細(xì)胞壞死，導(dǎo)致皮膚損傷[12,22]。與其他因素引起的皮膚損傷比較，放射性皮膚損傷具有潛伏性、時(shí)效性、進(jìn)展性和持久性等特點(diǎn)[12]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放射線是“火熱毒邪”，其致病機(jī)制為熱邪傷陰導(dǎo)致氣血凝滯、經(jīng)絡(luò)阻塞，一般以清熱解毒、活血化瘀、涼血止痛為防治原則[23]。復(fù)方苦參注射液是從苦參和白土苓兩味中藥根部提取的中藥制劑，具有清熱利濕、涼血解毒、散結(jié)止痛的作用[24]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，復(fù)方苦參注射液具有清除輻射誘導(dǎo)生成的氧自由基的作用，能夠抑制輻射后人皮膚成纖維細(xì)胞凋亡并促進(jìn)其增殖[25]。本研究顯示，在放療結(jié)束時(shí)觀察組≥2級(jí)放射性皮膚損傷的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，控制混雜因素后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023)，為放射性皮膚損傷提供了治療選擇。

盡管觀察組在放療結(jié)束時(shí)≥2級(jí)放射性口腔黏膜炎發(fā)生率低于對(duì)照組(25.0%比35.0%)，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。放射性口腔黏膜炎可能受到原發(fā)腫瘤部位、放射野大小、放療劑量以及放療同時(shí)進(jìn)行的化療方案等多種因素的影響[26]。既往研究顯示，與每3周接受1次順鉑為主化療方案的患者比較，每周接受化療的患者報(bào)告≥3級(jí)口腔黏膜炎的比例更高[27]。此外年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、既往吸煙飲酒史、腫瘤分期、唾液流量和口腔菌群變化等混雜因素均可影響口腔黏膜炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，因此需要更大的樣本量，這可能是放射性口腔黏膜炎的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因[26]。放射性口腔黏膜炎由最初的黏膜紅斑，逐漸進(jìn)展為糜爛和潰瘍，破壞口腔黏膜的完整性和正常功能，與劇烈疼痛，體力下降相關(guān)，影響患者的生命質(zhì)量[28]。我們的試驗(yàn)顯示聯(lián)合應(yīng)用CKI治療前后軀體功能及社會(huì)功能惡化程度比對(duì)照組輕，疲勞、疼痛、便秘、經(jīng)濟(jì)困難及總體癥狀惡化程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，能改善患者的生命質(zhì)量，符合中醫(yī)藥整體觀念的優(yōu)勢(shì)特色[29]。

本研究表明CKI可以降低HNC患者≥2級(jí)放射性皮膚損傷的發(fā)生率，改善患者的生命質(zhì)量，且未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)，為CKI與RT或CRT同時(shí)應(yīng)用提供了有效性及安全性證據(jù)。未來研究設(shè)計(jì)可以限定病種，更好地評(píng)估CKI對(duì)實(shí)體瘤RT或CRT療效的影響，納入生存獲益指標(biāo)，評(píng)價(jià)CKI聯(lián)合RT治療HNC的遠(yuǎn)期療效，進(jìn)一步明確優(yōu)勢(shì)人群特征和干預(yù)療程，指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)施治。